ICHQ7臨床研究用原料藥的GMP專家問(wèn)答（中文版）

ICHQ7臨床研究用原料藥的GMP專家問(wèn)答（中文版）1．問(wèn)：很高興看到ICH指南中對(duì)臨床研究使用的原料藥有一系列的要求。我們注意到第19.1節(jié)提到工藝和測(cè)試方法應(yīng)該是可變的靈活的。能不能對(duì)“靈活性”的解釋給點(diǎn)建議？答：在工藝開(kāi)發(fā)階段，因?yàn)槟阍诒O(jiān)控變化，調(diào)整參數(shù)和對(duì)工藝進(jìn)行改進(jìn)，靈活性是必需的。這種工藝的改進(jìn)過(guò)程是最終制造工藝來(lái)源的重要組成部分。相似的，分析方法開(kāi)發(fā)階段的靈活性也是必需的。然而，你必須在這個(gè)過(guò)程中記錄所有你的變更，每一個(gè)批次都需要完整的歷史。2．問(wèn)：藥政管理當(dāng)局會(huì)在什么時(shí)候開(kāi)始使用本指南檢查臨床試驗(yàn)的制造商？答：管理當(dāng)局有權(quán)按照先前的211條款對(duì)進(jìn)行臨床研究的制造商進(jìn)行檢查。Q7A指南提供了比1991年三月的人用和獸用臨床研究用新藥產(chǎn)品的制造指南更加詳細(xì)的針對(duì)原料藥的指導(dǎo)。本文件也指導(dǎo)了藥品制造商如何按照211條款進(jìn)行臨床研究用新藥的生產(chǎn)。第19部分提供了額外的澄清，但是它不涉及授權(quán)新的檢查臨床研究的指南的職責(zé)。3．問(wèn)：對(duì)于生產(chǎn)臨床試驗(yàn)用物料的非專用設(shè)備，有沒(méi)有必要完全驗(yàn)證用來(lái)證明先前的原料藥被清除的分析方法，有沒(méi)有要求使用的標(biāo)準(zhǔn)品結(jié)構(gòu)被全解析？答：給予臨床用原料藥制造工藝的特性，清洗驗(yàn)證本身沒(méi)有被要求，但是清洗確認(rèn)是需要的。這樣的確認(rèn)可以根據(jù)單一的批號(hào)而不是像驗(yàn)證那樣涉及多個(gè)批號(hào)來(lái)證明一致性。一般來(lái)說(shuō)對(duì)確認(rèn)來(lái)說(shuō)，目測(cè)就可以了。在早期臨床研究使用的原料藥的標(biāo)準(zhǔn)品（特別是雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品）根據(jù)你工藝開(kāi)發(fā)的情況可能不需要完整的結(jié)構(gòu)確認(rèn)。全解析一般在開(kāi)發(fā)的后期，那個(gè)時(shí)候，工藝已經(jīng)被比較全面的理解了。4.問(wèn)：對(duì)于臨床用物料需要由QA部門進(jìn)行第二次的批記錄和實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)的審核嗎？答:第19部分沒(méi)有特別的解釋質(zhì)量審核的問(wèn)題。只是特別的提到質(zhì)量部門必須批準(zhǔn)或是拒收用于臨床研究的每批原料藥。這里需要你使用一般的常識(shí)了。如果你的工藝實(shí)際上是很復(fù)雜的，用到了一些難懂的化學(xué)合成方法，你的一般的質(zhì)量人員可能不合適審核這些記錄了。你可以讓研究部門的人員來(lái)審核這些記錄。指南沒(méi)有特指由誰(shuí)來(lái)審核用于臨床的原料藥的記錄。你可以根據(jù)你自己的組織就夠來(lái)靈活的決定。5.問(wèn)：請(qǐng)闡述第19.9章節(jié)的用詞，“確保開(kāi)發(fā)和制造階段的所有信息都被歸檔且可獲得?！遍_(kāi)發(fā)和制造有什么區(qū)別？我理解的制造是我進(jìn)行批生產(chǎn)的時(shí)候。那么什么是開(kāi)發(fā)呢？做臨床階段批次的時(shí)候？這里的開(kāi)發(fā)指的是什么？它所說(shuō)的開(kāi)發(fā)階段必須歸檔到哪里？（參考幻燈片第19-18）答：第19.9章節(jié)說(shuō)到了臨床試驗(yàn)用原料藥開(kāi)發(fā)和制造的歸檔。從歸檔的目的來(lái)看，我們明顯區(qū)分開(kāi)發(fā)和制造是不重要的。重要的是你必須保留完整的記錄和這些記錄都可以獲得。6.問(wèn)：我想我們?cè)谶@里有點(diǎn)混亂。我可能做了一些開(kāi)發(fā)的批次，只是用于工藝開(kāi)發(fā)，而不會(huì)把這些物料放到臨床試驗(yàn)中去。然后在我開(kāi)發(fā)完工藝以后，我會(huì)制造一些批次用于臨床試驗(yàn)。所以我們關(guān)心的是，ICHQ7A指南是不是要求對(duì)開(kāi)發(fā)工作有些質(zhì)量管理規(guī)范的要求？很明顯，我想答案是否定的。答：你在開(kāi)發(fā)階段可以對(duì)工藝進(jìn)行改變，但是必須對(duì)你開(kāi)發(fā)階段獲得的信息進(jìn)行記錄且這些記錄必須可以獲得。用于關(guān)鍵工藝參數(shù)定義的實(shí)驗(yàn)室研究結(jié)果也需要完整的記錄（第19.2章節(jié)）。7.問(wèn)：早期的臨床用批次由于批量要求的限制可能是用實(shí)驗(yàn)室設(shè)備而不是用工廠的設(shè)施生產(chǎn)的。對(duì)于實(shí)驗(yàn)室設(shè)備和中試車間的環(huán)境控制有什么要求？答：第19.3章節(jié)說(shuō)“使用設(shè)施的方法必須確保物料盡可能的少受污染或交叉污染。”沒(méi)有一個(gè)絕對(duì)的要求來(lái)限制房間潔凈級(jí)別或其他的環(huán)境控制。無(wú)論原料藥是在實(shí)驗(yàn)室，中試車間或是商業(yè)化的生產(chǎn)設(shè)施中生產(chǎn)，都必須有合適的措施來(lái)降低可能的污染風(fēng)險(xiǎn)。8.問(wèn)：Q7A指南要求的超標(biāo)處理是不是也需要“超出期望45”的調(diào)查？如果是，那么“超出期望”的定義是什么？答：首先，Q7A指南沒(méi)有這樣的要求。這是指南，不是藥政法規(guī)。本指南中沒(méi)有涉及“超出期望”。9.問(wèn)：在驗(yàn)證前生產(chǎn)出來(lái)的開(kāi)發(fā)階段的批號(hào)可以用于藥物的驗(yàn)證或市場(chǎng)化銷售嗎？答：假設(shè)現(xiàn)在工藝驗(yàn)證了，如果開(kāi)發(fā)階段批次和驗(yàn)證批號(hào)沒(méi)有顯著的區(qū)別，那么這是最佳的狀態(tài)。如果你改變了工藝，或是你還沒(méi)有驗(yàn)證原料藥的工藝，雖然本指南沒(méi)有禁止這樣做，但是你花了那么多錢去驗(yàn)證一件事情然后卻不能證明其一致性，又有什么意義呢？10.問(wèn)：關(guān)于臨床試驗(yàn)用的原料藥，我不認(rèn)為有必要使用原來(lái)的使用過(guò)的測(cè)試方法對(duì)原料進(jìn)行放行測(cè)試。如果你使用一個(gè)沒(méi)有任何分析測(cè)試的物料，后來(lái)發(fā)現(xiàn)這個(gè)物料被污染了，你的反應(yīng)收率可能在你的期望范圍內(nèi)，但是污染可能還存在，而且也是用檢測(cè)中間體和原料藥的分析方法檢測(cè)不出來(lái)的。答：我們?cè)谘葜v中提到的是使用的原來(lái)的測(cè)試方法可能最適合的情況。你當(dāng)然也可以進(jìn)行傳統(tǒng)的分析方法測(cè)試，但是經(jīng)常來(lái)說(shuō)對(duì)于一個(gè)新的工藝，一個(gè)原來(lái)使用過(guò)的測(cè)試方法可能最有意義。例如，你使用了一個(gè)新的原料，供應(yīng)商送給你分析報(bào)告單。你不知道合適的限制標(biāo)準(zhǔn)是什么，你也不知道那些測(cè)試是不是就可以了。但是你使用了這個(gè)物料，這就構(gòu)成了你的開(kāi)發(fā)工作的一部分，是一部分研發(fā)信息了。當(dāng)然，Q7A指南不會(huì)禁止任何人進(jìn)行任何他們認(rèn)為合適的分析工作的（第19.4部分）。11.問(wèn)：你可以解釋一下為什么在第19章中很少有特指的說(shuō)明而是很一般的說(shuō)明嗎？答：第19.1章節(jié)說(shuō)了，“臨床試驗(yàn)用的原料藥制造控制必須和研發(fā)的階段性相一致?！边@樣的申明是充分考慮到合成工藝的開(kāi)發(fā)沒(méi)有最后的停止，制劑產(chǎn)品也還在開(kāi)發(fā)階段。由于這樣的大背景，又為了可以足夠的考慮到生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的問(wèn)題，專家工作組提供了可以在一個(gè)粗略的原料藥開(kāi)發(fā)階段應(yīng)用的大綱和原則。我們?cè)谶@里的目的是試圖統(tǒng)一我們的期望要求。如果你好好看看第19章開(kāi)頭的段落，我們基本上就是這樣說(shuō)的。我們不想把它變成一個(gè)所有內(nèi)容都包括的章節(jié)，我們只是試圖解釋靈活性在哪里或者是那些特定的章節(jié)在這個(gè)階段不適用。我們不是在起草一份“怎么做”的文件。你必須使用你的常識(shí)來(lái)判斷。12.問(wèn)：假設(shè)一個(gè)有13步的工藝，其中第8步開(kāi)始被申報(bào)成為原料藥的起始物料。在第8步到第12步之間，使用了一些物料和關(guān)鍵中間體。如果這些化工中間體是從已知沒(méi)有GMP設(shè)施的供應(yīng)商或是制造商那里獲得的，考慮到Q7A指南的質(zhì)量管理規(guī)范的范圍定義，這樣的行為會(huì)被認(rèn)為是不符合要求或是和Q7A指南的精神相違背？答：對(duì)。Q7A指南適用于原料藥起始物料之后的每一步的生產(chǎn)。13.問(wèn)：如果你在開(kāi)發(fā)階段，經(jīng)歷了上面那個(gè)問(wèn)題的情況，請(qǐng)您談?wù)凲7A質(zhì)量管理規(guī)范指南怎么適用這種情況？答：實(shí)際上一樣。如果在開(kāi)發(fā)階段使用了合同制造商，那么這就是簽合同的人的責(zé)任，他必須選擇那些已經(jīng)符合了cGMPs的要求或是在兩種狀態(tài)之間且答應(yīng)達(dá)到質(zhì)量管理規(guī)范要求的合同制造商。14.問(wèn)：是不是所有臨床階段使用的原料藥必須進(jìn)行穩(wěn)定性研究？答：一般來(lái)說(shuō)你在開(kāi)發(fā)階段是會(huì)有各種變化的。在開(kāi)發(fā)的早期，你做為實(shí)驗(yàn)用的原料藥，你可能也用來(lái)建立穩(wěn)定性檔案。但是在你進(jìn)入臨床II期和臨床III期的時(shí)候，你可能生產(chǎn)了一些批號(hào)了，如果你的工藝不會(huì)再變化，那么你選擇有代表性的批號(hào)進(jìn)行穩(wěn)定性研究就足夠了。15.問(wèn)：臨床階段使用的原料藥對(duì)設(shè)備確認(rèn)有什么水平的要求？答：你可以使用確認(rèn)的概念，但是需要的文件數(shù)量可能比你在商業(yè)化規(guī)模階段需要的要少。但是這樣的概念應(yīng)該實(shí)施。因?yàn)槟惚仨毚_認(rèn)設(shè)備被合適的安裝且按照制造的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)操作運(yùn)行正確。16.問(wèn)：質(zhì)量管理規(guī)范對(duì)原料藥開(kāi)發(fā)工廠或是在工廠里生產(chǎn)了很多的原料藥（被用來(lái)申報(bào)ANDA了）的供應(yīng)商有什么期望要求？在這種情況下，是不是還是使用臨床階段的原料藥的概念？答：質(zhì)量管理規(guī)范對(duì)這種用來(lái)申報(bào)ANDA的已經(jīng)存在的批號(hào)的要求是和商業(yè)化生產(chǎn)的原料藥要求一致的。例如，在你申報(bào)NDA的時(shí)候，你可能已經(jīng)比在開(kāi)發(fā)的早期清楚你的關(guān)鍵工藝參數(shù)在哪里了。另外，考慮到增加的量，進(jìn)行ANDA生產(chǎn)的時(shí)間，你已經(jīng)開(kāi)始III期臨床了，所以你必須比開(kāi)發(fā)的早期有更多的數(shù)據(jù)了。17.問(wèn)：前面提到對(duì)于臨床試驗(yàn)用物料的制造工藝不需要QA的批準(zhǔn)。怎么合理的解釋這種對(duì)商業(yè)化產(chǎn)品和臨床用物料的不同要求？還有，在什么階段可以將開(kāi)發(fā)的工藝轉(zhuǎn)變成為主生產(chǎn)規(guī)程了？一旦有了這樣的主生產(chǎn)規(guī)程，需要獨(dú)立的QA來(lái)批準(zhǔn)嗎？答：這里要澄清一個(gè)問(wèn)題，提問(wèn)者是不是說(shuō)QA批準(zhǔn)完整的記錄還是QA批準(zhǔn)生產(chǎn)規(guī)程，應(yīng)為這實(shí)際上是兩個(gè)不同的事情。QA總是批準(zhǔn)物料的放行和進(jìn)行完整記錄的審核。18.問(wèn)：上面的問(wèn)題是和生產(chǎn)規(guī)程相關(guān)。答：第19.9章節(jié)說(shuō)，“應(yīng)當(dāng)有一個(gè)系統(tǒng)確保在臨床試驗(yàn)用原料藥的開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)過(guò)程中得到的信息均成文備查，并可獲得?！币话銇?lái)說(shuō)，最早的臨床用批號(hào)是在實(shí)驗(yàn)室里面生產(chǎn)出來(lái)的，是記錄在實(shí)驗(yàn)室的筆記本上的，這是和使用生產(chǎn)規(guī)范的記錄你在空格里面填寫(xiě)的記錄是不同的。經(jīng)常的情況是，你的化學(xué)博士們?cè)趯?shí)驗(yàn)室進(jìn)行工藝，他們進(jìn)行記錄--記錄了很多細(xì)節(jié)—他們做了什么，他們觀察到了什么。我們?cè)谶@里需要做的還是認(rèn)清開(kāi)發(fā)的實(shí)際情況，第19.2章節(jié)說(shuō)，“應(yīng)當(dāng)建立獨(dú)立于生產(chǎn)部門的質(zhì)量部門，來(lái)確定每批用于臨床試驗(yàn)的原料藥合格或不合格?！焙芮宄?，你必須有一個(gè)獨(dú)立的質(zhì)量部門來(lái)批準(zhǔn)或是拒收用于臨床階段的每批原料藥。但是，本指南其他部分說(shuō)來(lái)了有些一般由質(zhì)量部門進(jìn)行的測(cè)試職能，可以在臨床階段中被其他部門執(zhí)行。換句話說(shuō)，公司的研發(fā)部門經(jīng)常進(jìn)行測(cè)試和放行，或是審核和放行，使用他們自己購(gòu)買的原料用于合成，他們自己測(cè)試和放行這些原料。而且，這樣做是可以被承認(rèn)的。這不是違反了要求，如果有這樣的情況發(fā)生也不是違反要求。19.問(wèn)：對(duì)于臨床用原料藥，供應(yīng)商分析報(bào)告單上的測(cè)試結(jié)果需要在自己內(nèi)部測(cè)試確認(rèn)嗎？（第19.4章節(jié)）答：對(duì)于原料的測(cè)試，第19.4章節(jié)說(shuō)“用于臨床試驗(yàn)用原料藥生產(chǎn)的原料應(yīng)通過(guò)測(cè)試來(lái)評(píng)估，或者憑供應(yīng)商的分析報(bào)告單接收，并進(jìn)行鑒別測(cè)試。如果原材料有毒性，一份供應(yīng)商的分析報(bào)告單應(yīng)當(dāng)足夠了?！痹陂_(kāi)發(fā)的早期階段可能僅僅需要很少的鑒別測(cè)試。當(dāng)工藝在開(kāi)發(fā)階段被更好的定義以后，就必須確認(rèn)關(guān)鍵原料且對(duì)其進(jìn)行測(cè)試了。20.問(wèn)：在市場(chǎng)化的工藝中，可不可以使用和規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)不一致的中間體，如果實(shí)驗(yàn)室測(cè)試證明這些中間體生產(chǎn)的原料藥可以符合規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)？有時(shí)候，在生產(chǎn)中，你對(duì)一些中間體設(shè)立了規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)，但是一些中間體批號(hào)不一定會(huì)滿足這樣的標(biāo)準(zhǔn)。但是，你做了一些其他的測(cè)試，發(fā)現(xiàn)從這些中間體得到的原料藥質(zhì)量看上去不錯(cuò)。也通過(guò)了所有原料藥的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)要求。你認(rèn)為這符合質(zhì)量管理規(guī)程的要求嗎？答：在質(zhì)量管理規(guī)范中，這種情況可以按照偏差來(lái)處理，事情就可以解決。但是如果你違反了你申報(bào)注冊(cè)的內(nèi)容，就還有申報(bào)的問(wèn)題了。但是從質(zhì)量管理規(guī)范來(lái)看，這里沒(méi)有任何錯(cuò)誤。21.問(wèn)：在第19.6章節(jié)申請(qǐng)者是不是需要三批不同的原料藥來(lái)做為他們的確認(rèn)批號(hào)？答：不需要。一般情況下你不需要三批因?yàn)榇蠖鄶?shù)情況下你不會(huì)去生產(chǎn)三批物料。22.問(wèn)：Q7A指南是ICH指南中唯一一個(gè)ICH開(kāi)發(fā)出來(lái)的用于注冊(cè)的文件。專家工作組在其中包括第19章節(jié)是出于什么目的？答：第19.1章節(jié)一開(kāi)始就明確說(shuō)了，本章節(jié)的目的是傳達(dá)一個(gè)意思：不是本指南前面章節(jié)中所有的控制都適合于開(kāi)發(fā)階段用于研究的新原料藥的制造。23.問(wèn)：第19章沒(méi)有像第6.5章節(jié)要求的那樣說(shuō)明需要主生產(chǎn)規(guī)程。是不是因?yàn)閷?duì)這些只進(jìn)行一次的工藝進(jìn)行規(guī)范沒(méi)有意義，這樣的操作是不是記錄在實(shí)驗(yàn)室記錄本上就可以了？答：這就是第19章不提這個(gè)問(wèn)題的原因。要知道是你在開(kāi)發(fā)你的工藝，你可以采用任何手段，包括書(shū)面的或是手寫(xiě)在實(shí)驗(yàn)室記錄本，來(lái)記錄你的數(shù)據(jù)或是你的生產(chǎn)制造指令。你可以很靈活的處理。24.問(wèn)：在工藝早期，對(duì)工藝還沒(méi)有足夠的了解的時(shí)候，怎么來(lái)判斷什么參數(shù)，什么中間體等等是關(guān)鍵的？答：因?yàn)楣驹谠缙谂R床階段還是在開(kāi)發(fā)原料藥的工藝，所以不會(huì)要求你去定義關(guān)鍵參數(shù)和關(guān)鍵中間體。25.問(wèn)：是不是需要對(duì)所有非毒性的原料，包括溶劑，試劑和工藝助劑進(jìn)行鑒別測(cè)試？.答：就像第19.4章節(jié)期望的那樣，必須對(duì)所有的非毒性原料進(jìn)行鑒別測(cè)試。替代的方法，例如常用的測(cè)試方法測(cè)試，也是可以被接受的。26.問(wèn)：在開(kāi)發(fā)階段和早期臨床批號(hào)準(zhǔn)備的時(shí)候，很清楚基本上沒(méi)有任何經(jīng)驗(yàn)可以用于對(duì)中間體起始物料和工藝參數(shù)設(shè)定規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)。這將會(huì)在第一個(gè)批號(hào)中引入大量不合理的偏差調(diào)查。在這個(gè)階段，從藥政角度出發(fā)收集信息用于以后的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)建立，而不是硬性的規(guī)定要物料通過(guò)一個(gè)固定的標(biāo)準(zhǔn)，這樣做是不是可以被接受？答：這其實(shí)是在第一批物料生產(chǎn)中典型的情況。你收集數(shù)據(jù)來(lái)建立規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)，用于以后的測(cè)試。（參考第19.1和19.2章節(jié)）27.問(wèn)：我提這個(gè)問(wèn)題是因?yàn)樵谖覀児居泻芏嚓P(guān)于到底什么時(shí)候轉(zhuǎn)移方法，什么時(shí)候，特別是對(duì)于穩(wěn)定性研究，且沒(méi)有按照穩(wěn)定性程序進(jìn)行的臨床用物料的穩(wěn)定性研究可以轉(zhuǎn)移到穩(wěn)定性數(shù)據(jù)庫(kù)中去。一些人認(rèn)為只有方法驗(yàn)證了且合適的轉(zhuǎn)移到QC部門以后，QC部門才實(shí)施這方法，才是分析人員的事情。答：這是你自己公司的要求，本指南不涉及這個(gè)問(wèn)題。28.問(wèn)：在什么臨床研究階段需要驗(yàn)證原料藥的分析方法？第二個(gè)問(wèn)題是你對(duì)臨床階段的制劑產(chǎn)品的方法驗(yàn)證建議相同的指南嗎？答：Q7A指南沒(méi)有特別的指明什么時(shí)候要進(jìn)行方法驗(yàn)證，例如在幾期臨床研究階段進(jìn)行驗(yàn)證等等。但是第19.8章節(jié)要求使用的方法必須科學(xué)有理。你關(guān)于制劑產(chǎn)品的問(wèn)題已經(jīng)超出了Q7A指南的范圍。29.問(wèn)：因?yàn)閏GMP適用于原料藥和制劑產(chǎn)品包括了藥品和臨床階段，就必須符合和遵守CFR211條款對(duì)實(shí)驗(yàn)室控制的要求。CFR211條款要求實(shí)驗(yàn)方法必須驗(yàn)證，是不是Q7A的第19.8章節(jié)和CFR211條款沖突？答：不，不沖突。因?yàn)镼7A指南僅僅適用于原料藥，CFR211.165適用于制劑產(chǎn)品。30.問(wèn)：臨床用原料藥需要有效期和復(fù)測(cè)期嗎？如果沒(méi)有這樣的信息或是穩(wěn)定性研究正同步進(jìn)行，怎么定這樣的數(shù)據(jù)？答：臨床試驗(yàn)用原料藥沒(méi)有要求有有效期和復(fù)測(cè)期。你可以參考第19.8章節(jié)。有效期和復(fù)測(cè)期，就像第11.6章節(jié)定義的那樣，適用于已有的原料藥在臨床測(cè)試中使用。所以如果市場(chǎng)上已經(jīng)有個(gè)這個(gè)原料藥，有人又拿它來(lái)做新的制劑，那么很顯然你的原料藥在這樣情況下是屬于“已有的原料藥”是需要有效期或是復(fù)測(cè)期的。對(duì)于那些完全全新的原料藥，第11.6部分是不適用于這些早期臨床試驗(yàn)階段的原料藥的。31.問(wèn)：第19章中對(duì)于那些1期臨床合同制造商，偏差調(diào)查需要嗎？在這個(gè)階段，所有的分析方法都還沒(méi)有驗(yàn)證過(guò)，所以你怎么可能有規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)呢？答：第19.2章節(jié)沒(méi)有要求進(jìn)行調(diào)查（例如偏差調(diào)查），但是工藝和質(zhì)量問(wèn)題必須得到評(píng)估。事實(shí)上，在你定義足夠的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)行偏差調(diào)查之前，你可能會(huì)繼續(xù)你的開(kāi)發(fā)工藝來(lái)獲得更重要的數(shù)據(jù)。32.問(wèn)：對(duì)于臨床試驗(yàn)批號(hào)需要使用那些公司審計(jì)過(guò)的合格的供應(yīng)商嗎？是不是所有的供應(yīng)商（包括溶劑等）還是僅僅是關(guān)鍵物料？答：不，不需要。第19.6章節(jié)的對(duì)于臨床試驗(yàn)的“合適的設(shè)備確認(rèn)”是什么意思？指南的目的不是指在臨床試驗(yàn)階段的生產(chǎn)對(duì)設(shè)備的確認(rèn)有另外一套的要求，而是說(shuō)在“合適的地方”進(jìn)行設(shè)備的確認(rèn)。33.問(wèn)：在NDA批準(zhǔn)后，臨床試驗(yàn)用物料的工藝驗(yàn)證，F(xiàn)DA有什么期望要求？例如，對(duì)于使用中試批號(hào)的原料藥有什么要求？答：一旦申請(qǐng)者被批準(zhǔn)了，即便原料藥還在中試或是小規(guī)模的生產(chǎn)設(shè)施中生產(chǎn)，都需要進(jìn)行工藝驗(yàn)證了。（參考第19.6章節(jié)）34.問(wèn)：對(duì)于早期的臨床用物料，如果在一個(gè)批號(hào)中發(fā)生了返工，但是返工的步驟沒(méi)有被驗(yàn)證過(guò)，如果在調(diào)查后沒(méi)有影響產(chǎn)品，這樣的批次可以放行嗎？答：可以。這個(gè)批號(hào)可以放行，只要它和你的文件相一致。不需要驗(yàn)證臨床用原料藥制造工藝。所以，既然我們對(duì)原來(lái)的工藝沒(méi)有要求，當(dāng)然也不會(huì)要求返工需要驗(yàn)證（參見(jiàn)第19.6章節(jié)）。35.問(wèn)：對(duì)于臨床用原料藥的分析方法是不是需要驗(yàn)證？答：第19.8章節(jié)說(shuō)用于臨床研究的原料藥的分析方法不需要驗(yàn)證，但是必須科學(xué)。36.問(wèn)：對(duì)于臨床用原料藥，原料制造商和供應(yīng)商需要確認(rèn)嗎？答：一般很難讓供應(yīng)商去確認(rèn)原料制造商。專家工作組的目的是，不要求在藥品開(kāi)發(fā)工藝的早期需要這么詳細(xì)的信息。第19.4章節(jié)關(guān)于原料的控制沒(méi)有特別的提到要確認(rèn)原料制造商。37.問(wèn)：請(qǐng)討論對(duì)于商業(yè)化原料藥和臨床用原料藥被質(zhì)量部門批準(zhǔn)上的區(qū)別。答：幻燈片19-6和19-7提供了這樣的比較。38.問(wèn)：請(qǐng)討論對(duì)臨床試驗(yàn)要求在什么階段有規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)？答：第19.1章節(jié)說(shuō)了，臨床用原料藥的生產(chǎn)控制必須和開(kāi)發(fā)的階段相一致。工藝和測(cè)試方法都必須根據(jù)對(duì)工藝本身的了解而變化。在開(kāi)發(fā)階段，主要是根據(jù)科學(xué)的決定和合理的判斷。39.問(wèn)：請(qǐng)討論對(duì)臨床試驗(yàn)用原料藥要求在什么階段需要設(shè)備確認(rèn)？答：你需要在開(kāi)發(fā)設(shè)施中有什么程度的文件記錄，我們要求不是很全面。但是你至少需要正確的安裝和運(yùn)行這些設(shè)施。第19.3章節(jié)要求設(shè)備被校驗(yàn)，清洗，適合于其用途。是不是需要一份完整的文檔來(lái)包括這些內(nèi)容？我想你不需要做很多工作，但是你要檢查一下。40.問(wèn)：請(qǐng)討論一下對(duì)于臨床用原料藥的偏差記錄有什么期望要求？答：第19.2章節(jié)說(shuō)到臨床用原料藥的工藝和質(zhì)量問(wèn)題必須評(píng)估。另外，在第19.5章節(jié)中說(shuō)到臨床用原料藥的生產(chǎn)必須歸檔。公司可以自己制定規(guī)程來(lái)規(guī)定如何做這樣的歸檔。41.問(wèn)：由于沒(méi)有免除了諸如驗(yàn)證一樣的討論，你怎么確保使用的物料最終可以安全的在人體上使用？答：第19.1章節(jié)說(shuō)一旦藥品開(kāi)發(fā)階段進(jìn)入到原料藥用于臨床階段的藥品了，制造商必須確保原料藥在合適的設(shè)施中，使用合適的生產(chǎn)和控制規(guī)程來(lái)生產(chǎn)的，這樣就確保了原料藥的質(zhì)量。Q7A專家工作組不認(rèn)為任何免除考慮的因素會(huì)使產(chǎn)品不安全。42.問(wèn)：是不是第19章要求，在臨床用原料藥生產(chǎn)中，沒(méi)有必要對(duì)設(shè)備進(jìn)行正式的設(shè)計(jì)確認(rèn)，安裝確認(rèn)，運(yùn)行確認(rèn)和性能確認(rèn)？答：第19.3章節(jié)說(shuō)到在臨床開(kāi)發(fā)的所有階段，包括使用小規(guī)模的設(shè)施或是試驗(yàn)設(shè)備來(lái)生產(chǎn)用于臨床試驗(yàn)用的原料藥批次，都必須有操作規(guī)程來(lái)確保使用的設(shè)備被校驗(yàn)，清潔，以及合適其用途。你公司的規(guī)程將決定需要做什么事情。43.問(wèn)：當(dāng)在中試車間生產(chǎn)商業(yè)化批號(hào)的時(shí)候，你期望使用另外的不同于開(kāi)發(fā)階段設(shè)備的專用設(shè)嗎？答：Q7A指南沒(méi)有要求使用專用設(shè)備，除非是第4.4章節(jié)中提到的那些物料（例如，無(wú)菌產(chǎn)品等）。因?yàn)槟阍谥性囓囬g生產(chǎn)，你可能會(huì)使用這個(gè)設(shè)備來(lái)做開(kāi)發(fā)。你必須確保它是清潔的，且沒(méi)有交叉污染的問(wèn)題，如果你有這樣的情況，你必須為任何可能的載料建立一個(gè)可以接受的水平。44.問(wèn)：請(qǐng)?jiān)敿?xì)闡述設(shè)備清洗需要的程度？是檢查還是需要清洗驗(yàn)證？答：Q7A專家工作組相信你會(huì)采用合適的方法進(jìn)行測(cè)試，來(lái)確認(rèn)你先前的物料被清除到一個(gè)基于毒性和藥理活性都可以接受的水平，這是你需要采取的科學(xué)判斷。第19.3章節(jié)希望你有規(guī)程來(lái)確保設(shè)備是清潔的。45.問(wèn)：對(duì)于ANDA工藝開(kāi)發(fā)階段第19章是不是也適用？答：如果原料藥和原來(lái)發(fā)明商的原料藥不同的情況下第19章才可能使用。46.問(wèn)：在I期臨床制造中。在一個(gè)多步的合成路線中，在質(zhì)量部門放行了設(shè)備之后開(kāi)始項(xiàng)目之前，下步設(shè)備清洗驗(yàn)證有什么要求？是不是要求質(zhì)量部門放行設(shè)備或是由研發(fā)部門進(jìn)行項(xiàng)目放行設(shè)備？答：在這個(gè)例子中，清洗確認(rèn)可能只需要目測(cè)就可以了，不需要分析測(cè)試。沒(méi)有必要由質(zhì)量部門來(lái)放行清洗后的設(shè)備。47.問(wèn)：第19.2張幻燈片說(shuō)研發(fā)部門進(jìn)行測(cè)試。如果是這樣，實(shí)驗(yàn)室會(huì)不會(huì)被檢測(cè)，會(huì)不會(huì)要求符合GMP?是不是QC還要負(fù)責(zé)對(duì)分析報(bào)告單的測(cè)試結(jié)