重組人粒細(xì)胞刺激因子注射液詳細(xì)說(shuō)明書(shū)及重點(diǎn)

重組人粒細(xì)胞刺激因子注射液RecombinantHumanGranulocyteColonyStimulatingFactorInjection【適應(yīng)癥】1.增進(jìn)骨髓移植后中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)增加。2.癌癥化療引發(fā)的中性粒細(xì)胞減少癥。涉及惡性淋巴瘤、小細(xì)胞肺癌、胚胎細(xì)胞瘤(睪丸腫瘤、卵巢腫瘤等)、神經(jīng)母細(xì)胞瘤等。3.骨髓增生異常綜合征伴發(fā)的中性粒細(xì)胞減少癥。4.再生障礙性貧血伴發(fā)的中性粒細(xì)胞減少癥。5.先天性、特發(fā)性中性粒細(xì)胞減少癥?！疽?guī)格】0.3ml：75μg0.6ml：150μg1.2ml：300μg【使用方法用量】1.增進(jìn)骨髓移植后中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)增加成人和小朋友的推薦劑量為300μg/m2，普通自骨髓移植后次日至第5日予以靜脈滴注，每日一次。當(dāng)中性粒細(xì)胞數(shù)上升超出5×109/L時(shí)，停藥，觀察病情。在緊急狀況下，無(wú)法確認(rèn)本藥的停藥指標(biāo)中性粒細(xì)胞數(shù)時(shí)，可用白細(xì)胞數(shù)的半數(shù)來(lái)估算中性粒細(xì)胞數(shù)。2.癌癥化療后引發(fā)的中性粒細(xì)胞減少癥。經(jīng)用藥后，如果中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)通過(guò)最低值時(shí)期后增加到5×109/L(WBC：10×109/L)以上，應(yīng)停藥，觀察病情。A.惡性淋巴瘤、肺癌、卵巢癌、睪丸癌和神經(jīng)母細(xì)胞瘤化療后(次后來(lái))開(kāi)始給藥。成人及小朋友推薦劑量為50μg/m2，皮下注射，每日一次?；熀笾行粤＜?xì)胞降到1×109/L(WBC：2×109/L)下列的成人患者應(yīng)予以本品?；熀笾行粤＜?xì)胞計(jì)數(shù)減少到5×108/L(WBC：1×109/L)下列的小朋友患者，應(yīng)皮下注射50μg/m2的本品，每日一次。如皮下注射困難，應(yīng)改為100μg/m2靜脈滴注(成人及小朋友)，每日一次。B.急性白血病普通在化療給藥結(jié)束后(次日后來(lái))，骨髓中的幼稚細(xì)胞減少到足夠低的水平且外周血中無(wú)幼稚細(xì)胞時(shí)，開(kāi)始給藥，成人及小朋友的推薦劑量為200μg/m2，每日一次，靜脈給藥(涉及靜脈點(diǎn)滴)。緊急狀況下，無(wú)法確認(rèn)本藥的給藥及停藥時(shí)間的指標(biāo)中性粒細(xì)胞數(shù)時(shí)，可用白細(xì)胞數(shù)的半數(shù)來(lái)估算中性粒細(xì)胞數(shù)。3.骨髓增生異常綜合征伴發(fā)的中性粒細(xì)胞減少癥中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)低于1×109/L的患者，予以本品100μg/m2，靜脈滴注，每日一次。如中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)超出5×109/L，應(yīng)減少劑量或終止給藥，并觀察病情。4.再生障礙性貧血伴發(fā)的中性粒細(xì)胞減少癥中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)低于1×109/L的成人及小朋友患者，本品劑量為400μg/m2，每日一次，靜脈滴注。如果中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)超出5×109/L，應(yīng)減少劑量或終止治療，并觀察病情。5.先天性、特發(fā)性中性粒細(xì)胞減少癥中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)低于1×109/L的成人及小朋友患者，予以本品50μg/m2，每日一次，皮下注射。如果中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)超出5×109/L，應(yīng)減少劑量或終止治療，并觀察病情?！静涣挤从场?.嚴(yán)重的不良反映1)休克(發(fā)生率不明)：有發(fā)生休克的可能，需親密觀察，發(fā)現(xiàn)異常時(shí)應(yīng)停藥并進(jìn)行適宜處置。2)間質(zhì)性肺炎(發(fā)生率不明)：有發(fā)生間質(zhì)性肺炎或促使其加重的可能，應(yīng)親密觀察，如發(fā)現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽、呼吸困難和胸部X線檢查異常時(shí)，應(yīng)停藥并予以腎上腺皮質(zhì)激素等適宜處置。3)急性呼吸窘迫綜合征(發(fā)生率不明)：有發(fā)生急性呼吸窘迫綜合征的可能，應(yīng)親密觀察，如發(fā)現(xiàn)急劇加重的呼吸困難、低氧血癥、兩肺彌漫性浸潤(rùn)陰影等胸部X線異常時(shí)，應(yīng)停藥，并進(jìn)行呼吸道控制等適宜處置。4)幼稚細(xì)胞增加(發(fā)生率不明)：對(duì)急性髓性白血病及骨髓增生異常綜合征的患者，有可能增進(jìn)幼稚細(xì)胞增多時(shí)，應(yīng)停藥。2.其它不良反映【禁忌】1.對(duì)粒細(xì)胞刺激因子過(guò)敏者以及對(duì)大腸桿菌體現(xiàn)的其它制劑過(guò)敏者禁用。2.嚴(yán)重肝、腎、心、肺功效障礙者禁用。3.骨髓中幼稚細(xì)胞未明顯減少的髓性白血病及外周血中存在骨髓幼稚細(xì)胞的髓性白血病患者?！咀⒁馐马?xiàng)】1.慎用(下列患者慎用)(1)既往有藥品過(guò)敏史的患者。(2)過(guò)敏體質(zhì)者。2.重要注意事項(xiàng)(1)本藥限于中性粒細(xì)胞減少癥患者。(2)本藥應(yīng)用過(guò)程中，應(yīng)定時(shí)進(jìn)行血液檢查避免中性粒細(xì)胞(白細(xì)胞)過(guò)分增加，如發(fā)現(xiàn)過(guò)分增加，應(yīng)予以減量或停藥等適宜處置。(3)即使本品臨床實(shí)驗(yàn)未發(fā)生過(guò)敏反映病例，但國(guó)外同類制劑曾發(fā)生少數(shù)過(guò)敏反映(發(fā)生率＜1/4000)，可體現(xiàn)為皮疹、蕁麻疹、顏面浮腫、呼吸困難、心動(dòng)過(guò)速及低血壓，多在使用本品30分鐘內(nèi)發(fā)生，應(yīng)立刻停用，經(jīng)抗組織胺、皮質(zhì)激素、支氣管解痙劑和(或)腎上腺素等解決后癥狀能快速消失。這些病例不應(yīng)再次使用致敏藥品。另外為預(yù)測(cè)過(guò)敏反映等，使用時(shí)應(yīng)充足問(wèn)診、并建議預(yù)先用本藥品做皮試。(4)本品給藥后可能會(huì)引發(fā)骨痛、腰痛等，此時(shí)可予以非麻醉性鎮(zhèn)痛劑等適宜處置。(5)對(duì)癌癥化療引發(fā)的中性粒細(xì)胞減少癥患者，在予以癌癥化療藥品的前24小時(shí)內(nèi)以及給藥后的24小時(shí)內(nèi)應(yīng)避免使用本藥。(6)對(duì)于急性髓性白血病患者(化療和骨髓移植時(shí))應(yīng)用本藥前，建議對(duì)采集細(xì)胞進(jìn)行體外實(shí)驗(yàn)，以確認(rèn)本藥與否增進(jìn)白血病細(xì)胞增多。同時(shí)，應(yīng)定時(shí)進(jìn)行血液檢查，發(fā)現(xiàn)幼稚細(xì)胞增多時(shí)應(yīng)停藥。(7)骨髓增生異常綜合征中，由于己知伴有幼稚細(xì)胞增多的類型有轉(zhuǎn)化為髓性白血病的危險(xiǎn)性，因此應(yīng)用本藥時(shí)，建議對(duì)采集細(xì)胞進(jìn)行體外實(shí)驗(yàn)，以證明幼稚細(xì)胞集落無(wú)增多現(xiàn)象。(8)長(zhǎng)久使用本品的安全有效性尚未建立，曾有報(bào)導(dǎo)可見(jiàn)脾臟增大。(9)本品僅供在醫(yī)生指導(dǎo)下使用。3.應(yīng)用時(shí)的注意事項(xiàng)(1)打開(kāi)安瓿時(shí)：本品為單點(diǎn)式(易折)安瓿，建議用酒精棉球等消毒斷點(diǎn)后取用。(2)配制時(shí)：靜脈點(diǎn)滴時(shí)，與5％葡萄糖溶液或生理鹽水混合后注射。勿與其它藥品混用。(3)給藥時(shí)：靜脈內(nèi)給藥時(shí)，速度應(yīng)盡量緩慢。4.其它注意事項(xiàng)(1)有報(bào)告指出，再生障礙性貧血及先天性中性粒細(xì)胞減少癥患者，應(yīng)用粒細(xì)胞刺激因子后，有轉(zhuǎn)變?yōu)楣撬柙錾惓＞C合征或急性白血病的病例。(2)有報(bào)告指出給再生障礙性貧血、骨髓增生異常綜合征及先天性中性粒細(xì)胞減少癥的患者應(yīng)用粒細(xì)胞刺激因子后，有的病例發(fā)生了染色體異常。(3)有報(bào)告指出粒細(xì)胞刺激因子在體外或體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，對(duì)多個(gè)人膀胱癌及骨肉瘤細(xì)胞株含有增進(jìn)增殖的傾向?！驹袐D及哺乳期婦女用藥】孕期安全性尚未建立。當(dāng)證明孕婦用藥潛在利益不不大于對(duì)胎兒的潛在危險(xiǎn)，應(yīng)予以使用。哺乳期婦女用藥前應(yīng)停止哺乳。【小朋友用藥】小朋友患者慎用，并予以適宜監(jiān)測(cè)；由于該藥對(duì)新生兒和嬰幼兒的安全性尚未擬定，建議不用該藥。每日用藥的4月～17歲患者未發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)久毒性效應(yīng)，其生長(zhǎng)、發(fā)育、性征和內(nèi)分泌均未變化?！纠夏昊颊哂盟帯坷夏昊颊叩纳頇C(jī)能比較低下，需觀察患者的狀態(tài)，注意用量及間隔，謹(jǐn)慎給藥。其安全性和有效性尚未建立。【藥品過(guò)量】當(dāng)使用本品超出安全劑量時(shí)，會(huì)出現(xiàn)尿隱血，尿蛋白陽(yáng)性，血清堿性磷酸酶活性明顯提高，但在五周恢復(fù)期后各項(xiàng)指標(biāo)均可恢復(fù)正常。當(dāng)注射本品劑量嚴(yán)重超出安全劑量時(shí)，會(huì)出現(xiàn)食欲減退，體重偏低，活動(dòng)削弱等現(xiàn)象，出現(xiàn)尿隱血，尿蛋白陽(yáng)性；肝臟出現(xiàn)明顯病變。這些變化能夠在恢復(fù)期后消除或減輕?！舅幚矶纠怼?.藥理本品為運(yùn)用基因重組技術(shù)生產(chǎn)的人粒細(xì)胞刺激因子(rhG-CSF)。與天然產(chǎn)品相比，生物活性在體內(nèi)、外基本一致。G-CSF是調(diào)節(jié)骨髓中粒系造血的重要細(xì)胞因子之一，可選擇性地作用于粒系造血祖細(xì)胞，增進(jìn)其增殖、分化，并可增加粒系終末分化細(xì)胞即外周血中性粒細(xì)胞的數(shù)目與功效。2.毒理(1)急性毒性惠爾血的半數(shù)致死量(LD50)在小鼠、大鼠(口服、靜脈注射、腹腔注射和皮下注射)和猴子(靜脈注射)均不不大于3，000μg/kg。(2)亞急性毒性大鼠給藥后4周(靜脈和皮下)和13周(靜脈)的無(wú)效應(yīng)劑量為1μg/kg/日。在10μg/kg/日或更大劑量時(shí)，出現(xiàn)后肢骨內(nèi)膜骨吸取、再生，ALP升高，脾重增加。在給藥(靜脈)4和13周研究中，這些變化隨撤藥而恢復(fù)。猴子靜脈給藥4或13周，無(wú)效應(yīng)劑量分別是10和1μg/kg/日。每日給藥1，000μg/kg，4周后，出現(xiàn)大腦出血而死亡，這種現(xiàn)象可能為突發(fā)性白細(xì)胞增多(為給藥前15～28倍)所致。另外，每日給藥100μg/kg，在給藥13周后，則無(wú)此現(xiàn)象。另外，發(fā)現(xiàn)給藥13周骨髓原紅細(xì)胞減少，脾增大，并且隨撤藥而恢復(fù)。在未成熟和成熟大鼠間藥理作用或毒性方面無(wú)差別。(3)慢性毒性大鼠(腹腔)和猴子(靜脈)給藥52周后無(wú)效劑量分別是0.5和1μg/kg/日。大鼠給藥5μg/kg/日或更大劑量，后肢腫脹與骨吸取、新生同時(shí)出現(xiàn)。在給藥10μg/kg/日或更大劑量的猴子，腫脹增加，骨髓原紅細(xì)胞減少。(4)生殖毒性惠爾血靜脈予以孕前、孕早期及重要器官發(fā)育核心期的大鼠，對(duì)父體、生殖功效、胎鼠和幼鼠出生的無(wú)效應(yīng)量不不大于500μg/kg/日。在分娩前、后給藥，對(duì)母體、生殖、幼鼠出生的無(wú)效應(yīng)量分別為100和4μg/kg/日。20μg/kg/日或更大劑量，克制新生鼠的生長(zhǎng)。在兔重要器官發(fā)育核心期予以惠爾血，對(duì)母體生殖完畢和胎兔的無(wú)效應(yīng)量分別是20和5μg/kg/日。每天80μg/kg，母體隨著尿生殖出血而流產(chǎn)。20μg/kg/日或更大劑量，活胎數(shù)減少。在上述研究中，無(wú)致畸作用的證據(jù)發(fā)現(xiàn)。(5)抗原性當(dāng)與免疫增強(qiáng)劑(FCA或氫氧化鋁凝膠)合用于豚鼠、兔和小鼠時(shí)，惠爾血體現(xiàn)出抗原性，而在其單用時(shí)無(wú)抗原性發(fā)現(xiàn)。在應(yīng)用兔異種大腸桿菌蛋白的抗原性研究中，隨FCA的應(yīng)用，出現(xiàn)抗體滴度增強(qiáng)，而單用惠爾血?jiǎng)t無(wú)抗體滴度的增強(qiáng)作用。臨床研究成果表明，無(wú)對(duì)惠爾血反映的抗體產(chǎn)生，但涉及大腸桿菌異種蛋白的抗體滴度增強(qiáng)。(6)其它經(jīng)任何變性研究(反向，染色體畸變和核紅實(shí)驗(yàn))，局部刺激強(qiáng)度研究(肌刺激和眼結(jié)膜刺激)和熱原性研究，沒(méi)獲得明顯所見(jiàn)。【藥代動(dòng)力學(xué)】健康成年男性單次靜脈或皮下注射本品1.0μg/kg，其藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)以下：靜脈給藥者的半衰期為1.40