無菌制劑之眼用制劑的研究概述

無菌制劑之眼用制劑研究概述摘要：滅菌與無菌制劑重要是指直接注入體內(nèi)或直接接觸創(chuàng)傷面、粘膜等的一類制劑。眼用制劑是無菌制劑的一種類別。眼用制劑是指直接用于眼部的無菌制劑。隨著眼疾患者的增加和眼部保健規(guī)定的提高，眼用藥品的使用日益頻繁，而眼用制劑引發(fā)的眼及其周邊黏膜的可逆性炎癥變化等眼部不良反映出現(xiàn)頻率增多，近年世界各國對眼用制劑的質(zhì)量規(guī)定已逐步向注射劑的質(zhì)量規(guī)定方向發(fā)展。核心詞：滅菌與無菌制劑；滅菌與無菌技術(shù)；眼用制劑1、概述滅菌與無菌制劑重要是指直接注入體內(nèi)或直接接觸創(chuàng)傷面、粘膜等的一類制劑。眼用制劑是無菌制劑的一種類別。2、滅菌與無菌制劑的定義及分類《中國藥典》對不同給藥途徑的藥品制劑大致分為：規(guī)定無菌制劑和非規(guī)定無菌制劑(即限菌制劑)。限菌制劑是指允許一定限量的微生物存在，但不得有規(guī)定控制菌存在的藥品制劑；如口服制劑不得含大腸桿菌、金黃色葡萄球菌等有害菌。2.1定義根據(jù)藥品制劑除去活微生物的制備工藝，將無菌制劑分為滅菌制劑與無菌制劑。2.1.1滅菌制劑：采用某一物理、化學(xué)辦法殺滅或除去全部活的微生物繁殖體和芽胞的一類藥品制劑。2.1.2無菌制劑：采用某一無菌操作辦法或技術(shù)制備的不含任何活的微生物繁殖體和芽胞的一類藥品制劑。2.2分類藥品制劑中規(guī)定滅菌或無菌制劑涉及：注射用制劑：注射劑、輸液、注射粉針等；眼用制劑：滴眼劑、眼用膜劑、眼用軟膏劑和凝膠劑等；植入型制劑：植入片等；創(chuàng)面用制劑：潰瘍、燒傷及外傷用溶液、軟膏劑和氣霧劑等；手術(shù)用制劑：止血海綿劑和骨蠟等。3、滅菌與無菌技術(shù)3.1采用滅菌與無菌技術(shù)的重要目的殺滅或除去全部微生物繁殖體和芽胞，最大程度地提高藥品制劑的安全性，保護(hù)制劑的穩(wěn)定性，確保制劑的臨床療效。3.2藥劑學(xué)中滅菌法的分類3.2.1物理滅菌法：運(yùn)用加熱、射線、過濾等物理辦法殺死或除去微生物的辦法干熱滅菌法（熱穿透力較差）火焰合用:物品與用品干熱空氣合用:耐高溫玻璃與金屬制品及藥品（2）濕熱滅菌法流通蒸汽滅菌合用:消毒、不耐熱制劑煮沸滅菌合用:消毒低溫間歇式滅菌合用:對熱敏感制劑（3）射線滅菌法輻射滅菌合用:不耐熱制劑紫外線滅菌(紫外線和臭氧)合用:空氣滅菌微波滅菌合用:不耐熱制劑（4）濾過除菌法(機(jī)械除菌)0.22μm或0.3μm的微孔濾膜濾器，G6號垂熔玻璃漏斗(芽胞>0.5μm)3.2.2．化學(xué)滅菌法（1）氣體滅菌法(冷滅菌法)慣用氣體：環(huán)氧乙烷、臭氧、氣化雙氧水、甲醛、過氧乙酸等；合用：環(huán)境消毒、不耐加熱滅菌的醫(yī)用器械、設(shè)備和設(shè)施的消毒。（2）藥液滅菌法：慣用消毒液：75%乙醇、1%PVP碘液、0.1~0.2%新潔爾滅液、2%酚或媒酚皂溶液；合用：慣用于其它滅菌辦法的輔助，適合于皮膚、無菌器皿和設(shè)備的消毒。3.3慣用滅菌參數(shù)D值：一定溫度下將微生物殺滅90％(即使之下降一種對數(shù)單位)所需的時間。因微生物種類、環(huán)境、滅菌溫度不同而異。Z值：減少一種logD值所需升高的溫度，即滅菌時間減少到原來的10%，所需要升高的溫度。在不同溫度下對特定微生物在特定介質(zhì)或環(huán)境中測得D值后，用logD對T圖。F值：在一定滅菌溫度T下，給定Z值所產(chǎn)生的滅菌效果與在參比溫度T0下給定Z值所產(chǎn)生的滅菌效果相似時所相稱的時間。F0值：一定滅菌溫度(T)下、Z為10℃時所產(chǎn)生的滅菌效果與121℃、Z值為10℃所產(chǎn)生的滅菌效果相似時所相稱的時間(min)。F0即把各溫度下滅菌效果都轉(zhuǎn)化成121℃下滅菌的等效值，因此稱F0為原則滅菌時間(min)。3.4無菌操作法3.4.1定義：整個過程控制在無菌條件下進(jìn)行的一種操作辦法該法適合某些不耐熱藥品的注射劑、眼用制劑、皮試液、海綿劑和創(chuàng)傷制劑的制備。按無菌操作法制備的產(chǎn)品，普通不再滅菌，但某些特殊耐熱品種亦可進(jìn)行再滅菌(如青霉素G等)。4、空氣凈化技術(shù)4.1空氣凈化技術(shù)定義空氣凈化技術(shù)是以發(fā)明干凈的空氣為重要目的的空氣調(diào)節(jié)方法。4.2空氣凈化技術(shù)作用制劑行業(yè)中的空氣凈化需要生物干凈，即在除掉空氣中的多個塵埃的同時除掉多個微生物等。藥品的凈化過程是在凈化的空氣環(huán)境中進(jìn)行的避免藥品受到污染、提高藥品質(zhì)量的重要方法之一。5、眼用制劑5.1眼用制劑概念眼用制劑是指直接用于眼部的無菌制劑。5.1.1分類眼用制劑按劑型能夠分為：液體制劑、半固體制劑、固體制劑眼用液體制劑按給藥方式能夠分為：滴眼劑、洗眼劑、眼內(nèi)注射溶液眼用半固體制劑按性質(zhì)能夠分為：眼膏劑、眼用乳膏劑、眼用凝膠劑眼用固體制劑按形態(tài)特性能夠分為：眼膜劑、眼丸劑、眼內(nèi)插入劑等。5.1.2用途殺菌消炎、散瞳縮瞳、減少眼壓、診療或麻醉、保健等。5.2以滴眼劑為例的眼用制劑的質(zhì)量規(guī)定pH值：正常眼耐受pH為5.0～9.0。pH6～8時無不舒適感，不大于5.0和不不大于11.4有明顯的感覺。滲入壓：眼球能適應(yīng)的滲入壓范疇相稱于0.6%～1.5%的氯化鈉溶液，超出2%就有明顯的不適。無菌：眼部有無外傷是滴眼劑無菌規(guī)定嚴(yán)格程度的界限。用于眼外傷的眼用制劑規(guī)定絕對無菌，涉及手術(shù)后用藥在內(nèi)，不能添加抑菌劑。普通滴眼劑規(guī)定沒有致病菌(綠濃桿菌和金黃色葡萄球菌)。多劑量滴眼劑需加入抑菌劑。滴眼劑的抑菌劑要作用快速，要在1～2h內(nèi)達(dá)成無菌。澄明度：滴眼劑的澄明度規(guī)定比注射劑要低些。混懸液滴眼劑應(yīng)進(jìn)行藥品顆粒細(xì)度檢查，15mm下列的顆粒不得少于90%，50mm的顆粒不得超出10%。不應(yīng)有玻璃，顆粒應(yīng)易搖勻，不得結(jié)塊。粘度：滴眼劑的粘度適宜增大可使藥品在眼內(nèi)停留時間延長，從而增強(qiáng)藥品的作用，同時粘度增加后減少刺激作用，也能增加療效。適宜的粘度在4.0～5.0cPa×s之間。穩(wěn)定性：眼用溶液類似注射劑，要注意穩(wěn)定性問題，諸多眼用藥品是不穩(wěn)定的，如毒扁豆堿。5.3國內(nèi)眼用制劑生產(chǎn)狀況5.3.1眼用制劑符合無菌規(guī)定的必要性眼用制劑作為直接用于眼部發(fā)揮治療作用的制劑，其質(zhì)量、安全性方面的規(guī)定不同于其它外用制劑，近年世界各國對眼用制劑的質(zhì)量規(guī)定已逐步向注射劑的質(zhì)量規(guī)定方向發(fā)展。國家食品藥品監(jiān)督管理局出版的《藥品生產(chǎn)驗(yàn)證指南》中明確指出：滴眼劑雖為外用制劑，但質(zhì)量規(guī)定類似注射劑，對pH、滲入壓、無菌等都有一定規(guī)定?！吨腥A人民共和國藥典》(簡稱《中國藥典》)二部附錄中也明確規(guī)定各類眼用制劑均應(yīng)符合無菌規(guī)定。由此可見眼用制劑的無菌規(guī)定和滅菌工藝是關(guān)系到藥品質(zhì)量、確保患者用藥安全的重要質(zhì)量規(guī)定和工藝環(huán)節(jié)之一。5.3.2眼用制劑的作用眼睛是人類感知世界的窗口，也是極其敏感的器官。許多眼部疾病，如白內(nèi)障、青光眼、眼部感染性炎癥、干眼癥、黃斑變性、視網(wǎng)膜病變、眼表過敏癥等疾病，如果得不到及時有效的治療甚至?xí)斐墒鳌Ｖ委熯@些眼部疾病，滴眼劑是眼科用藥的重要途徑之一，但由于角膜屏障的存在、淚液的稀釋作用、淚道的引流等因素，許多局部眼用制劑的生物運(yùn)用度較差，在治療應(yīng)用時受到了限制。[1]5.3.3眼用制劑的形式及用藥特點(diǎn)最慣用的眼用制劑往往過于簡樸，普通水溶性藥品制成滴眼液，而水不溶性藥品的制劑形式是眼膏或混懸型滴眼液。常規(guī)制劑的重要缺點(diǎn)涉及用藥后藥品脈沖式進(jìn)入，鼻淚管引流引發(fā)的全身不良反映以及缺少有效進(jìn)入眼后段的藥品傳遞系統(tǒng)。普遍認(rèn)為最佳的眼用制劑是滴眼劑（占上市產(chǎn)品約%"A），不會引發(fā)糊視和刺激。早期研究重要集中在改善眼部生物運(yùn)用度和控釋給藥。如用增黏劑，親水性聚合物，纖維素類等來提高滴眼液的眼部生物運(yùn)用度，但人體證明對其提高很小，使臨床應(yīng)用受到限制?，F(xiàn)在應(yīng)用上述聚合物的目的重要是使病人舒適，或是生物黏附而并非增黏。過去用的納米粒材料是非生物降解性，且有局部毒性而使產(chǎn)品基本上無法市場化，現(xiàn)在研究已轉(zhuǎn)向生物降解性和生物黏附性的材料。植入劑自我插入困難，有異物感，易從眼內(nèi)脫落，病人對植入劑的順應(yīng)性較差，現(xiàn)在植入劑產(chǎn)品也極少。另外，為了在玻璃體內(nèi)獲得并維持較高的藥品濃度，必須重復(fù)給藥。從而造成患者順應(yīng)性差，增加病情惡化的危險。但是，通過重復(fù)給藥來維持藥品濃度，病人耐受性差。另首先，藥品可經(jīng)鼻腔、口腔等途徑吸取，增強(qiáng)了毒副作用。因此，近年來許多眼科研究者正在探索眼部新的載藥系統(tǒng)，以求較長時間地維持藥品濃度，減少系統(tǒng)性吸取。減少并發(fā)癥，增強(qiáng)療效。大多數(shù)藥品會產(chǎn)生治療效果和副作用，抱負(fù)的眼用藥品傳遞系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)含有這些性質(zhì)：角膜和結(jié)膜透過性好，在角膜前停留時間延長，容易被消除、無刺激、使用舒適(涉及減少催淚作用和眨眼反射作用)、適宜的流變學(xué)性質(zhì)。許多眼科控釋給藥系統(tǒng)，如：脂質(zhì)體、環(huán)糊精、微球體等。這些劑型能夠長時問平穩(wěn)地釋放治療濃度的藥品、減少給藥次數(shù)、方便給藥消減峰谷現(xiàn)象、減少藥品的不良反映避免藥品流失、提高生物運(yùn)用度、減少給藥劑量等。[2]5.4眼用制劑引發(fā)的不良反映及改善方法5.4.1不良反映隨著眼疾患者的增加和眼部保健規(guī)定的提高，眼用藥品的使用日益頻繁，而眼用制劑引發(fā)的眼及其周邊黏膜的可逆性炎癥變化等眼部不良反映出現(xiàn)頻率增多，特別是長久使用或?yàn)E用眼藥水，易引發(fā)如眼部不適、結(jié)膜炎、結(jié)膜上皮細(xì)胞調(diào)亡及角膜表面損傷等眼部不良反映。加之眼內(nèi)環(huán)境較脆弱，極易遭到破壞，但眼用制劑所用的附加劑普通都對眼組織有不同程度的刺激性。某些抗菌類藥品也會在眼部產(chǎn)生較嚴(yán)重的不良反映。這些因素易造成結(jié)膜充血水腫、角膜水腫、角膜上皮脫落、眼壓升高及誘發(fā)青光眼等，限制了眼用制劑的使用。5.4.2造成不良反映的重要因素、藥品影響由于眼球由多層組織(外層纖維膜、中層血管膜及內(nèi)層視網(wǎng)膜)構(gòu)成，又有許多附屬器(眼瞼、結(jié)膜、淚器和眼外肌)，大部分給藥不能進(jìn)入眼組織，普通藥品在眼部的生物運(yùn)用度不大于5％。眼部給藥過程中，為達(dá)成有效藥品濃度，普通會增大給藥濃度或增加給藥頻率，因此易造成局部藥品聚集，增加對眼部的刺激性。（2）、抑菌劑的影響現(xiàn)在，國內(nèi)市場使用的眼用制劑大多為多劑量包裝，開封后易在使用和保存過程中被淚液及空氣中的微生物污染，故大部分眼用制劑(涉及抗生素類)中都添加了抑菌劑。國內(nèi)外研究表明，抑菌劑對眼部都有不同程度的刺激性或不良反映。（3）、滲入增進(jìn)劑的影響為提高眼用制劑的生物運(yùn)用度，會加入某些滲入增進(jìn)劑來提高眼部對藥品的吸取。如加入絡(luò)合劑、表面活性劑和離子對等成分，可提高藥品在眼部用藥的療效。滲入增進(jìn)劑重要通過變化結(jié)膜上皮細(xì)胞構(gòu)造，破壞結(jié)膜上皮整體性的辦法增進(jìn)藥品的眼部吸取，因此長久使用易造成對眼表的損傷。（4）、其它因素的影響由于眼的特殊性和角膜及結(jié)膜組織的高度敏感性，眼用制劑的pH和滲入壓與對眼表的刺激性有較大關(guān)系。pH不大于5．0或不不大于11．4時刺激明顯。高滲溶液在眼內(nèi)易吸取水分，使眼部干燥而不適，而低滲溶液會使角膜膨脹而產(chǎn)生疼痛。5.4.3改善方法（1）、藥品新劑型與新技術(shù)的應(yīng)用以緩控釋和靶向定點(diǎn)釋藥為重要特點(diǎn)的新型給藥系統(tǒng)可更有效、快速并精確地釋藥于患處，提高生物運(yùn)用度，減少給藥頻率和單次給藥劑量，避免局部藥品濃度過高，從而減少藥品不良反映的發(fā)生率。采用生物相容性和滲入性良好、毒性低的新型輔料，也可提高眼部給藥的生物運(yùn)用度，同時減少對角膜的刺激性。如采用原位凝膠藥品傳遞系統(tǒng)以液相的形式點(diǎn)眼，少劑量和使用頻率，提高患者的順應(yīng)性。或使用環(huán)糊精包合物通過對刺激性藥品的包合，可掩蓋其刺激性，增加藥品的角膜透過率，提高生物運(yùn)用度，減少藥品的使用濃度，而減少高濃度藥品產(chǎn)生的刺激性，同時可置換掉對眼組織具刺激性的輔料。[3]（2）減少抑菌劑的使用由于抑菌劑易對眼組織產(chǎn)生損害，處方篩選過程中應(yīng)高度關(guān)注抑菌劑種類和用量的科學(xué)根據(jù)。（3）配制合理的pH和滲入壓滴眼劑在pH、滲入壓等方面有嚴(yán)格的規(guī)定。首先，眼用制劑處方中需加入緩沖劑以調(diào)節(jié)pH為6．0～8．O；另首先，在緩沖劑的選擇上應(yīng)盡量避免使用強(qiáng)酸、強(qiáng)堿或非藥用輔料的化學(xué)試劑。運(yùn)用信息工程技術(shù)進(jìn)行無菌制劑生產(chǎn)有效運(yùn)用信息技術(shù)高效、精確、可控、視覺化等特點(diǎn)結(jié)合無菌生產(chǎn)工藝對眼用制劑的生產(chǎn)進(jìn)行數(shù)據(jù)采集，雜質(zhì)檢測，不合格品剔除等操作，生產(chǎn)質(zhì)量更加好的眼用制劑。[4]（5）嚴(yán)格規(guī)范無菌操作，加強(qiáng)無菌規(guī)定眼用制劑中應(yīng)加強(qiáng)無菌規(guī)定，按照無菌制劑的生產(chǎn)工藝設(shè)計眼用制劑的滅菌工藝，共同提高眼用制劑的質(zhì)量和安全性。同時也需要強(qiáng)眼用制劑滅菌工藝研究。[5]6、課程學(xué)習(xí)總結(jié)在學(xué)習(xí)了制劑學(xué)這門課程后我對制劑學(xué)的基本理論有了一定的認(rèn)識，對藥品制劑的基本劑型，新技術(shù)與新劑型以及用藥輔料，中藥劑型、生物技術(shù)藥品制劑等多方面的知識有了較為系統(tǒng)的理解。對這門課程的學(xué)習(xí)不僅讓我學(xué)習(xí)到了制藥有關(guān)的基礎(chǔ)知識，也讓我在于生活中更加合理、科學(xué)地對藥品進(jìn)行使用及選擇有一定的指導(dǎo)作用，同時也拓寬了我對于專業(yè)知識應(yīng)用方向的思維。參考文獻(xiàn)：[1]眼用制劑的研究進(jìn)展[J].公司技術(shù)開發(fā)（學(xué)術(shù)版）,,28(10):13-15.[2]曹健,陸錦芳.眼用制劑的研究進(jìn)展[J].中國藥學(xué)志,,38(3):161-163.DOI:10.3321/j.is