抗炎免疫藥物臨床應(yīng)用

抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用1整理課件抗炎免疫藥物的分類按藥理作用特點將抗炎免疫藥分為非甾體抗炎免疫藥甾體抗炎免疫藥免疫功能調(diào)節(jié)藥2整理課件包括天然和合成的糖皮質(zhì)激素類藥物，有強大的抗炎作用和一定的免疫抑制作用。主要用于自身免疫病、嚴(yán)重毒血癥、炎癥后遺癥、過敏性疾病等治療。能從多個環(huán)節(jié)影響炎癥和免疫過程。臨床常用：氫化可的松、潑尼松(強的松)、潑尼松龍、地塞米松和倍他米松等。第二節(jié)甾體抗炎免疫藥3整理課件糖皮質(zhì)激素抗炎作用1.對各種原因、各種類型以及炎癥的各個階段都有作用。2.炎癥早期可通過增強血管張力、減少白細(xì)胞的浸潤，抑制吞噬細(xì)胞功能，緩解紅、腫、熱、痛等病癥。3.炎癥晚期抑制成纖維的增生和肉芽組織的形成，減輕疤痕和粘連。4.非特異性、短暫、抑制性。4整理課件糖皮質(zhì)激素免疫抑制作用1.治療量抑制細(xì)胞免疫，大劑量抑制體液免疫。2.作用維持時間短，停藥易復(fù)發(fā)，常需與其他藥物合用。5整理課件糖皮質(zhì)激素臨床應(yīng)用1.急性炎癥：細(xì)菌感染：必須與足量有效的抗生素同時使用結(jié)核?。涸缙谑褂?，可迅速退熱，能減輕滲出，消退積液，并可減少愈合過程中的粘連。劑量應(yīng)以小劑量為宜。病毒感染：非病因性治療，不能根治，易復(fù)發(fā)，勿濫用??！6整理課件2.器官移植排斥反響3.風(fēng)濕熱4.自身免疫性疾?。篟ASLE多發(fā)性肌炎或皮肌炎：首選慢性活動性肝炎腎病型慢性腎炎潰瘍性結(jié)腸炎特發(fā)性血小板減少性紫癜重癥肌無力5.變態(tài)反響性疾病7整理課件不良反響長期大量應(yīng)用引起的不良反響類腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)綜合征誘發(fā)或加重感染消化系統(tǒng)并發(fā)癥心血管系統(tǒng)并發(fā)癥高血壓、動脈粥樣硬化。骨質(zhì)疏松、肌肉萎縮、傷口愈合緩慢等精神失常8整理課件停藥反響長期應(yīng)用尤其是連日給藥的病人，減量過快或突然停藥時，由于皮質(zhì)激素的反響性抑制腦垂體前葉對ACTH的分泌，可引起腎上腺皮質(zhì)萎縮和機能不全。多數(shù)病人可無表現(xiàn)。反跳現(xiàn)象因病人對激素產(chǎn)生了依賴性或病情尚未完全控制，突然停藥或減量過快而致原病復(fù)發(fā)或惡化。9整理課件禁忌證曾患或現(xiàn)患嚴(yán)重精神病和癲癇活動性消化性潰瘍病新近胃腸吻合術(shù)，骨折，創(chuàng)傷修復(fù)期角膜潰瘍腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)癥嚴(yán)重高血壓，糖尿病、孕婦抗菌藥不能控制的感染如水痘、霉菌感染等10整理課件用法及療程

大劑量突擊療法一般劑量長期療法小劑量替代療法隔日療法

11整理課件三、非甾體抗炎藥的作用機制12整理課件〔一〕膜磷脂的代謝途徑細(xì)胞膜磷脂花生四烯酸白三烯LTS環(huán)內(nèi)過氧化物PGG2PGH2PGF12血栓素TXA2磷脂酶A25-脂氧化酶NSAIDsCOX合成酶合成酶抑制血小板凝集舒張血管促進(jìn)血小板凝集血管收縮PGE2PGF2支氣管平滑肌舒張維持腎臟、血小板的正常功能抑制胃酸分泌、維護(hù)胃黏膜使支氣管平滑肌收縮發(fā)炎、疼痛13整理課件〔二〕環(huán)氧酶〔COX〕的作用機制COX是一個位于細(xì)胞膜上的分子量為71kD的糖蛋白，它由兩個不同的基因所編碼，基因編碼的產(chǎn)物分別為COX-1和COX-2；兩者結(jié)構(gòu)不同，氨基酸序列有60％的同源性；最近研究推測還存在其它的COX亞型,并猜測有7種COX同功酶存在，如COX-3可被對乙酰氨基酚選擇性抑制。14整理課件表COX-1和COX-2的特性COX-1COX-2生成固有的需經(jīng)誘導(dǎo)功能生理學(xué)：生理學(xué)：妊娠時，PG生成增加保護(hù)胃腸病理學(xué)：生成蛋白酶、PG及其他致炎介質(zhì)，引起炎癥調(diào)節(jié)血小板聚集（TXA2）調(diào)節(jié)外周血管阻力（PGI2）調(diào)節(jié)腎血流量分布（PGI、PGE）抑制劑選擇性阿司匹林、非選擇性吲哚美辛、萘普生、布洛芬、雙氯芬酸鈉美洛昔康、尼美舒利、萘丁美酮15整理課件16整理課件非特異性COX抑制劑對COX-1或COX-2的抑制作用都是瞬時發(fā)生的和可逆性的；特異性COX-2抑制劑對酶的抑制作用是逐漸開展的(約需15～30min才能充分作用)，而且是不可逆的。17整理課件〔三〕NSAIDs對COX的選擇性NSAIDs對COX-1和COX-2作用的不同可能是其藥理作用和不良反響不一致的原理；對COX-1的抑制作用越強，導(dǎo)致的不良反響就越大；而對COX-2的抑制作用越強，其抗炎、鎮(zhèn)痛效果就越顯著。18整理課件IC50〔COX-2/COX-1〕將NSAIDs對COX-1和COX-2的選擇性抑制作用強弱用IC50〔COX-2/COX-1〕的比值來表示；比值越大，說明其對COX-1的選擇性抑制作用越強，該藥的不良反響越大；比值越小，說明該藥對COX-2的選擇性抑制作用越大，不良反響那么較少。19整理課件〔五〕對炎癥細(xì)胞的功能與氧自由基產(chǎn)生的抑制作用

NSAIDs能抑制與中性粒細(xì)胞結(jié)合的磷脂酶A2和磷脂酶C以及超氧陰離子的生成；抑制中性粒細(xì)胞活化和T、B淋巴細(xì)胞增殖；抑制溶酶體酶和5－羥色胺的釋放。20整理課件四、非甾體抗炎藥的臨床應(yīng)用及相關(guān)機制

21整理課件抗炎、解熱和鎮(zhèn)痛作用

解熱作用特點：降低發(fā)熱者體溫，對正常者無影響〔與氯丙嗉不同〕機理：抑制PG合成有關(guān)?！睵G是致熱物質(zhì)〕鎮(zhèn)痛作用中等度鎮(zhèn)痛作用，臨床主要用頭痛、牙痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛、痛經(jīng)等，對劇痛及平滑肌絞痛無效?？寡鬃饔肞G既是致痛物質(zhì)，又是致炎物質(zhì)，這類藥物通過抑制PG合成到達(dá)抗炎作用。22整理課件其他方面的臨床應(yīng)用

對腫瘤的防治作用

腦和Aizheimer病

(Alzheimer’sdisease，AD)

防治心血管疾病23整理課件〔一〕對腫瘤的防治作用NSAIDs對腫瘤的發(fā)生、開展及轉(zhuǎn)移均有抑制作用與其他抗腫瘤藥物有協(xié)同作用機制：抑制PGS的產(chǎn)生誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡24整理課件〔二〕腦和Aizheimer病〔Alzheimer’sdisease,AD〕Alzheimer病為常見的老年性退行疾病，以識別、記憶功能衰退為主要病癥的癡呆性疾??；主要病理變化是β-淀粉樣蛋白的斑塊沉著，后者能激活小膠質(zhì)細(xì)胞，經(jīng)脂多糖刺激COX-2高表達(dá)；25整理課件在病程早期COX-2的數(shù)量與β-淀粉樣蛋白的沉著呈現(xiàn)相關(guān)，所以選擇性COX-2抑制劑將在Alzheimer病的防治中占有一席之地；COX-2在大腦信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程和某些基因調(diào)控也發(fā)揮著重要作用。26整理課件〔三〕防治心血管疾病臨床將阿司匹林作為抗血小板藥，成功地用于防止心血管病的高凝狀態(tài)。機制：阿司匹林同時抑制血小板和內(nèi)皮細(xì)胞中的COX，當(dāng)阿司匹林血濃度降低后，內(nèi)皮細(xì)胞可繼續(xù)合成新的COX，加以阿司匹林對內(nèi)皮細(xì)胞的酶遠(yuǎn)不如血小板中的該酶敏感，所以采用小劑量阿司匹林可減少對內(nèi)皮COX及PGI2的影響。27整理課件五、非甾體抗炎藥的不良反響及相關(guān)機制28整理課件胃腸道損害腎損害肝損害變態(tài)反響其他不良反響29整理課件六、不良反響的預(yù)防30整理課件嚴(yán)格掌握NSAIDs的使用適應(yīng)癥和禁忌癥,防止濫用,盡量防止不必要的大劑量長期使用；防止和糖皮質(zhì)激素及抗凝劑同時使用,以免加重對胃腸道的損害及增加出血傾向；防止同時使用兩種或更多種的NSAIDs；31整理課件根據(jù)病情不同,選擇適宜的劑量；舉例：一次小劑量的阿司匹林或吲哚美辛就可使高熱患者的體溫下降,但如用于抗炎鎮(zhèn)痛,就需要增加它們的劑量和療程；NSAIDs具有共同的解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎作用,但不同的藥物這三種作用并非完全平行。32整理課件根據(jù)藥物特點及疾病,選用不良反響少的品種或劑型；舉例：對乙酰氨基酚對骨關(guān)節(jié)炎與低劑量布洛芬同樣有效,但對胃腸道損害比布洛芬少,因此可用其代替布洛芬；腸溶阿司匹林或腸溶萘普生對胃腸道的損害較普通制劑輕,而其水楊酸或萘普生的血藥濃度與普通制劑相似，因此必要時可用腸溶制劑代替普通制劑；可以選用新一代NSAIDs即選擇性COX-2抑制劑,它們的不良反響較少。33整理課件在NSAIDs用藥前及用藥后2周開始監(jiān)測血漿肌酐,假設(shè)肌酐≥2.0mg/dL,要停用NSAIDs；假設(shè)用藥前1.4≤血肌酐<2.0mg/dL，應(yīng)密切注意監(jiān)測，以防腎損害的發(fā)生；防止有消化性潰瘍或NSAIDs相關(guān)性潰瘍或出血的患者使用NSAIDs,假設(shè)一定要用,需同時給予米索前列醇等外源性PG；34整理課件一氧化氮釋放型非甾體抗炎藥

主要機制：1、一氧化氮(NO)能阻斷經(jīng)典NSAIDs產(chǎn)生的副 作用，即NO在胃腸道能起到PGs相同的作用；2、激活生物體內(nèi)可溶性鳥苷酸環(huán)化酶,升高細(xì) 胞內(nèi)鳥苷酸水平，從而產(chǎn)生多種生物效應(yīng)。拼合原理在NSAIDs上耦聯(lián)一個能釋放NO的局部，當(dāng)藥物進(jìn)入體內(nèi)后，立即釋放出NO和NSAIDs，NO通過抑制嗜中性粒細(xì)胞聚集，增強粘膜血流量和粘液分泌以及減少自由基生成等四個方面減少胃腸道副作用。35整理課件選擇性COX-2/LOX雙重抑制劑生成PGs的花生四烯酸(AA)有兩條代謝途徑〔如前所示〕:①環(huán)氧合酶(COX)代謝途徑，即AA在環(huán)氧合酶催化下經(jīng)一系列轉(zhuǎn)變代謝生成PGs；②脂氧酶(LOX)代謝途徑，即AA在LOX的催化下，經(jīng)一系列轉(zhuǎn)變代謝生成白三烯(LTs)。AA的兩條代謝途徑中存在一定的平衡關(guān)系。即當(dāng)COX的活性受到抑制時，LOX的活性增強，當(dāng)LOX的活性受到抑制時，那么有更多的AA進(jìn)入COX代謝途徑使PGs生成增加，結(jié)果都使炎癥進(jìn)一步開展，因而設(shè)計COX-2/LOX雙重抑制劑可以到達(dá)協(xié)同消炎的目的。36整理課件阿司匹林〔aspirin〕又稱乙酰水楊酸〔acety1salicylicacid〕[藥理作用及臨床應(yīng)用]1．解熱鎮(zhèn)痛及抗風(fēng)濕常用劑量〔0.5g〕具有明顯解熱鎮(zhèn)痛作用，也可與其他藥物配成復(fù)方〔APC、去痛片〕用于頭痛、牙痛、肌肉痛、神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)痛、痛經(jīng)及感冒發(fā)熱等。大劑量〔3-5g〕有明顯消炎抗風(fēng)濕，使急性風(fēng)濕熱患者退熱，關(guān)節(jié)紅、腫、痛緩解，血沉下降，主觀感覺良好，是臨床首選藥之一。2．抗血栓形成小劑量〔50~100mg〕阿司匹林可用于防止血栓形成〔心 梗、腦血栓〕其機理：小劑量TXA2↓〔血小板〕、〔血管內(nèi)皮〕PGI2↑ 〔抗聚集〕大劑量抑制血管內(nèi)皮PG合成酶，PGI2↓〔促聚集〕37整理課件3．其他最近報道，腦內(nèi)COX-2過度表達(dá)與老年性癡呆有關(guān)，認(rèn)為每天服用100mg對老年癡呆發(fā)生有阻遏作用。[不良反響]1．胃腸道反響最常見，口服直接刺激胃粘膜引起上腹不適，惡心、嘔吐，飯后服用，將藥片嚼碎可減輕，抗風(fēng)濕劑量〔高濃度〕可刺激延腦催吐化學(xué)感受區(qū)〔CTZ〕也可致惡心、嘔吐。PGs對胃粘膜有保護(hù)作用，抑制PGs合成可誘發(fā)潰瘍病，故潰瘍病患者禁用。38整理課件2．凝血障礙本藥一般劑量長期使用因抑制血小板聚集功能，使出血時間延長。大劑量可抑制肝臟合成凝血酶原〔Vitk對抗〕。3．過敏反響少數(shù)患者可出現(xiàn)蕁麻疹，皮膚粘膜過敏反響，罕見“阿司匹林哮喘〞是由于抑制了環(huán)氧酶途徑，使脂氧酶途徑加強，白三烯生成過多所致。4．水楊酸反響劑量過大〔5g/d〕時，可出現(xiàn)頭痛、眩暈、惡心、嘔吐、耳鳴、聽力減退，總稱水楊酸反響，是水楊酸中毒的表現(xiàn)。應(yīng)立即停藥、靜滴碳酸氫鈉堿化尿液，加速排泄。5．瑞夷(Reye)綜合征國外報道，病毒感染伴發(fā)熱的兒童或青少年服用阿司匹林有發(fā)生Reye綜合癥危險，表現(xiàn)嚴(yán)重肝功能不良合并腦病，雖少見，但可致死，宜慎用。39整理課件萘普生(naproxen,甲氧萘丙酸，methoxypropiocin)1.藥理作用①本品抑制花生四烯酸代謝中的COX，減少PGs的合成，具有抗炎、解熱、鎮(zhèn)痛作用，并影響血小板的功能。②其抗炎作用是阿司匹林的55倍，鎮(zhèn)痛作用是阿司匹林的7倍，解熱作用是阿司匹林的22倍。40整理課件2.臨床應(yīng)用①臨床主要用于治療RA、OA，強直性脊椎炎、各種類型的風(fēng)濕性肌腱炎、肩關(guān)節(jié)炎等，療效良好。②對各種疾病引起的疼痛(如痛風(fēng)、手術(shù)后疼痛及產(chǎn)后子宮瘤等)及發(fā)熱也有良好的緩解作用。③對于患有貧血、胃腸系統(tǒng)疾病及其他原因不能耐受阿司匹林、吲哚美辛等藥的病人試用萘普生常獲滿意療效。

41整理課件吡羅昔康(promcam，炎痛喜康)1.藥理作用①吡羅昔康是一個苯丙噻嗪類的新型抗炎藥，本品也是近年來國外報道的第一個長效抗風(fēng)濕病藥。具有甚強的解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎和抗風(fēng)濕作用。其抗炎作用與抑制PG合成有關(guān)；還可通過抑制白細(xì)胞凝聚及鈣的移動起抗炎作用。2.藥動學(xué)①口服易吸收，血漿卸t1/2為45h。②分布容積0.12～0.15L/kg(而老年健康志愿者的分布容積為0.3±0.16L/kg，略大于前者)。③一次服藥后，可屢次出現(xiàn)血藥峰值，提示本品存在腸肝循環(huán)，作用迅速而持久，且不會在血中聚積。在老年關(guān)節(jié)炎患者中，無顯著藥動學(xué)變化。42整理課件3.臨床應(yīng)用及評價主要用于風(fēng)濕性或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，20mg/次，1次/天。對急性痛風(fēng)、腰肌勞損、肩周炎、原發(fā)性痛經(jīng)也有一定療效。4.不良反響與本卷須知①偶見頭暈、浮腫、胃部不適、腹瀉或便秘、粒細(xì)胞減少、再生障礙性貧血等，停藥后一般可自行消失。②長期應(yīng)用可引起胃潰瘍及大出血，故應(yīng)注意血象及肝腎功能、大便色澤變化。必要時進(jìn)行大便潛血試驗，孕婦慎用。43整理課件對乙酰氨基酚〔acetaminophen〕，又名撲熱息痛〔paracetamol〕作用特點：具有解熱鎮(zhèn)痛作用，幾無消炎抗風(fēng)濕作用。本品為非處方藥，是很多感冒藥的配伍成分，常用劑量較平安，但假設(shè)劑量過大或伴肝功能不良患者應(yīng)用可致肝損傷，甚至急性中毒性肝壞死。保泰松〔phenylbutazone〕作用特點：消炎抗風(fēng)濕作用強，解熱鎮(zhèn)痛弱，不良反響多，已少用。44整理課件吲哚美辛〔indomethacin,消炎痛〕作用特點：本品1963年用于臨床，具有較強的解熱鎮(zhèn)痛、消炎抗風(fēng)濕作用。因不良反響多，故僅用于其他藥物不能耐受或療效不顯著病例。對風(fēng)濕、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎與保泰松相似，對關(guān)節(jié)強直性脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎也有效；對癌性發(fā)熱及其他不易控制的發(fā)熱能見效，胃腸道反響、中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反響多見，且嚴(yán)重。布洛芬〔ibuprofen〕作用特點具有較好抗炎、解熱、鎮(zhèn)痛作用，因其胃腸道反響較輕，易于耐受而較常用。布洛芬緩解膠囊——芬必得常用于鎮(zhèn)痛45整理課件美洛昔康〔meloxicam〕作用特點美洛昔康對COX-2具有選擇性抑制作用，其抗炎作用強而副作用小，適應(yīng)癥與吡羅昔康同。尼美舒利(nimesulide)作用特點是一新型非甾體抗炎藥，具有較高的選擇性抑制COX-2的作用，抗炎作用強而副作用小，常用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎等。46整理課件七、對選擇性COX-2抑制劑平安性的相關(guān)研究47整理課件選擇性COX-2抑制劑對胃腸道的平安性只是相對的！本卷須知48整理課件選擇性COX-2抑制劑和心血管事件

的相關(guān)性非甾體類抗炎藥〔NSAIDs〕在心血管方面平安性的評價也越來越引起重視，現(xiàn)