吉非替尼片說明書

核準(zhǔn)日期：修改日期：吉非替尼片闡明書請認(rèn)真閱讀闡明書并在醫(yī)師指導(dǎo)下使用?！舅幤访Q】通用名稱：吉非替尼片英文名稱：GefitinibTablets漢語拼音：JifeitiniPian【成分】本品重要成分為吉非替尼?；瘜W(xué)名稱：N-（3-氯-4-氟苯基）-7-甲氧基-6-（3-嗎啉丙氧基）喹唑啉-4-胺化學(xué)構(gòu)造式：分子式：C22H24ClFN4O3分子量：446.90輔料：乳糖、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素納、十二烷基硫酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮K29/K30、硬脂酸鎂、薄膜包衣預(yù)混劑（胃溶型）。薄膜包衣預(yù)混劑（胃溶型）構(gòu)成為：聚乙烯醇、聚乙二醇、二氧化鈦、黃氧化鐵、紅氧化鐵?！拘誀睢勘酒窞楸∧ひ缕?，除去包衣后呈白色或類白色?！具m應(yīng)癥】本品單藥合用于含有表皮生長因子受體（EGFR）基因敏感突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的治療（見【注意事項】）?！疽?guī)格】0.25g。【使用方法用量】吉非替尼的推薦劑量為250mg（1片），一日1次，口服，空腹或與食物同服直到出現(xiàn)疾病進(jìn)展或不能耐受的毒性。如果漏服吉非替尼一次，應(yīng)在患者記起后盡快服用。如果距離下次服藥時間局限性12小時，則患者不應(yīng)再服用漏服的藥品?；颊卟豢蔀榱藦浹a(bǔ)漏服的劑量而服用加倍的劑量（一次服用兩倍劑量）。當(dāng)不能整個片劑給藥時，例如患者只能吞咽液體，可將片劑分散于水中。片劑應(yīng)分散于半杯飲用水中（非碳酸飲料）無需壓碎，攪拌至完全分散（約需15分鐘），即刻飲下藥液。以半杯水沖洗杯子，飲下洗液。也可通過鼻胃管予以該藥液。藥品不良反映所致劑量調(diào)節(jié)出現(xiàn)下列任何一種狀況的患者應(yīng)暫停吉非替尼給藥（長達(dá)14天）：肺病癥狀（呼吸困難、咳嗽、發(fā)熱）急性發(fā)作或加重；NCICTCAE2級或2級以上的ALT或AST升高；NCICTCAE3級或3級以上的腹瀉；出現(xiàn)重度眼病體征和癥狀或眼病加重（涉及角膜炎）；NCICTCAE3級或3級以上皮膚反映不良反映完全緩和或降至NCICTCAE1級后，可重新開始吉非替尼250mg劑量治療。下列狀況需永久終止吉非替尼治療（見【注意事項】）：確診間質(zhì)性肺疾?。↖LD）；重度肝損傷；胃腸穿孔；角膜潰瘍性角膜炎；藥品互相作用劑量調(diào)節(jié)CYP3A4強(qiáng)誘導(dǎo)劑如果未出現(xiàn)重度藥品不良反映，吉非替尼日劑量可增加至500mg，中斷強(qiáng)效CYP3A4誘導(dǎo)劑給藥后7天，重新開始吉非替尼250mg給藥（見【藥品互相作用】、【藥代動力學(xué)】）。CYP3A4克制劑強(qiáng)效CYP3A4克制劑（如酮康唑和伊曲康唑）能減少吉非替尼代謝，增加其血漿濃度。吉非替尼與強(qiáng)效CYP3A4克制劑合并用藥時，應(yīng)監(jiān)測不良反映（見【藥品互相作用】）。肝功效損傷肝硬化所致中度至重度肝功效損傷（ChildPughB或C）的患者吉非替尼血漿濃度增高。應(yīng)親密監(jiān)控這些患者的不良事件。肝轉(zhuǎn)移造整天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、堿性磷酸酶或膽紅素升高的患者其血藥濃度未見升高（見【藥代動力學(xué)】、【注意事項】）。腎功效損傷肌酐去除率>20ml/分的腎功效損傷患者無需調(diào)節(jié)劑量。因肌酐去除率≤20ml/分的患者的數(shù)據(jù)有限，因此，這些患者用藥時應(yīng)謹(jǐn)慎（見【藥代動力學(xué)】）?！静涣挤从场堪踩蕴匦愿攀鰜碜訧SEL、INTEREST和IPASS三項Ⅲ期臨床實(shí)驗（涉及2462例接受吉非替尼250mg每日一次單藥治療的患者）的匯總數(shù)據(jù)集中，最常見（發(fā)生率20%以上）的藥品不良反映（ADRs）為腹瀉和皮膚反映（涉及皮疹、痤瘡、皮膚干燥和瘙癢），普通見于服藥后的第一種月內(nèi)，普通是可逆性的。大概10%的患者出現(xiàn)嚴(yán)重的藥品不良反映（按照美國國立癌癥研究所[NCI]通用毒性評價原則[CTC]3或4級）。因ADR停止治療的患者有約3%。接受吉非替尼治療的2462例患者中，1.3%患者發(fā)生ILD或類似ILD的藥品不良反映（如，肺浸潤、肺炎、急性呼吸窘迫綜合癥或肺纖維化），其中，0.7%為3級或更高級，3例為致死性不良反映。這些研究中剔除了含有間質(zhì)性肺疾病、藥品誘導(dǎo)的間質(zhì)性疾病、需甾體類藥品治療的放射性肺炎或含有臨床意義的活動性間質(zhì)性肺疾病病史的患者。不良事件列表表1給出了臨床實(shí)驗中和上市后報告的安全性概況，列出了有關(guān)不良反映發(fā)生頻率的分類，這些發(fā)生率是基于Ⅲ期臨床實(shí)驗ISEL、INTEREST和IPASS的匯總數(shù)據(jù)集中報告的對應(yīng)不良事件的發(fā)生率。頻率的分類沒有考慮對照組報告的不良事件發(fā)生率，也未考慮研究者判斷的與實(shí)驗藥品有關(guān)性。與實(shí)驗室檢查異常有關(guān)的不良反映的發(fā)生率，是基于有關(guān)的化驗指標(biāo)與基線相比變化程度達(dá)成或超出2個CTC級別的患者。各身體系統(tǒng)發(fā)生的不良反映按發(fā)生頻率以降序排列。不良反映發(fā)生頻率定義為：十分常見：>10%；常見：>1%且<10%；偶見：>0.1%且<1%；罕見：>0.01%且<0.1%；十分罕見：<0.01%。表SEQTable\*ARABIC1：按照系統(tǒng)/器官和發(fā)生率列出不良反映消化系統(tǒng)十分常見腹瀉，重要為輕度或中度（CTC1或2級），少有重度（CTC3或4級）惡心，重要為輕度（CTC1級）嘔吐，重要為輕度或中度（CTC1或2級）口炎，多為輕度（CTC1級）常見繼發(fā)于腹瀉，惡心，嘔吐或厭食的脫水口干*，重要為輕度（CTC1級）偶見胰腺炎消化道穿孔肝膽系統(tǒng)十分常見丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高，重要是輕度至中度常見天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高，重要是輕度至中度總膽紅素升高，重要是輕度至中度偶見肝炎**皮膚及皮下組織異常十分常見皮膚反映，重要為輕度或中度（CTCl或2級）膿皰疹，在紅斑的基礎(chǔ)上有時伴皮膚干燥發(fā)癢及皸裂常見指甲異常脫發(fā)過敏反映（1.1%），涉及血管性水腫和蕁麻疹罕見大皰狀況，涉及中毒性表皮壞死松解癥，Stevens-Johnson綜合征和多形性紅斑。皮膚血管炎***代謝和營養(yǎng)紊亂十分常見厭食，輕度或中度（CTC1或2級）全身性疾病及給藥部位反映十分常見虛弱，多為輕度（CTC1級）常見發(fā)熱眼科常見結(jié)膜炎，眼瞼炎和眼干*，重要為輕度（CTC1級）偶見可逆的角膜糜爛，有時伴睫毛生長異常角膜炎（0.12%）血管系統(tǒng)常見出血，如鼻出血和血尿呼吸常見間質(zhì)性肺?。↖LD），常較嚴(yán)重（CTC3-4級），已有致死性病例的報道腎臟和泌尿系統(tǒng)常見無癥狀的血肌酐實(shí)驗室值升高。蛋白尿膀胱炎罕見出血性膀胱炎****該事件可與吉非替尼的其它干燥反映（重要為皮膚干燥反映）隨著發(fā)生。**涉及肝衰竭的個例報告，其中某些是致死性病例。***根據(jù)Ⅲ期臨床研究尚無法計算出皮膚血管炎和出血性膀胱炎的發(fā)生率，由于在這些可能會觀察到有關(guān)事件的臨床研究中并無這類不良反映的報道，因此，這些事件的發(fā)生率是根據(jù)歐洲委員會指南（9月）推算出來的——假定在單藥治療的臨床研究中報告了3例這類不良事件。間質(zhì)性肺病一項雙盲的Ⅲ期臨床研究中（ISEL），比較吉非替尼加最佳支持治療（BSC）與安慰劑加BSC用于在既往接受過一種或兩個化療方案，且對近來的治療無效或不耐受的局部晚期NSCLC患者（1692例患者），間質(zhì)性肺病型事件的發(fā)生率在總體人群中相似，兩治療組均為約1%。絕大多數(shù)報道的間質(zhì)性肺病型事件均來自亞裔人群，接受吉非替尼或安慰劑治療的亞裔人群患者中，間質(zhì)性肺病的發(fā)生率相似，分別為約3%和4%。一例間質(zhì)性肺病型事件造成死亡，為接受安慰劑治療的患者。在日本的上市后藥品監(jiān)測研究中（3350名患者），報道的接受吉非替尼治療的患者間質(zhì)性肺病型事件的發(fā)生率為5.8%。一項在日本的非小細(xì)胞肺癌患者中進(jìn)行的流行病學(xué)病例對照研究中，12周隨訪時間內(nèi)間質(zhì)性肺病的累積發(fā)生率的原始數(shù)據(jù)（未根據(jù)患者特性的不均衡而調(diào)節(jié)），接受吉非替尼的患者為4.0%，接受化療的患者為2.1%；與接受化療相比，接受吉非替尼治療發(fā)生間質(zhì)性肺病的校正比值比為3.2（95%的可信區(qū)間為1.9-5.4）。相對于化療而言，使用吉非替尼發(fā)生間質(zhì)性肺病的風(fēng)險升高，這重要見于治療的前四周（校正比值比為3.8,95%的可信區(qū)間為1.9-7.7），此后的相對風(fēng)險較低（校正比值比為2.5,95%的可信區(qū)間為1.1-5.8）。在一項比較吉非替尼與卡鉑/紫杉醇二聯(lián)化療用于一線治療選擇性的晚期NSCLC亞洲患者（1217例）的Ⅲ期開放臨床實(shí)驗中（IPASS），ILD型事件的發(fā)生率在吉非替尼治療組為2.6%，卡鉑/紫杉醇治療組為1.4%。在該項臨床研究的中國患者中，吉非替尼治療組發(fā)生1例ILD型事件，為0.5%，卡鉑/紫杉醇治療組發(fā)生4例，為2.2%?！窘伞恳阎獙υ摶钚晕镔|(zhì)或該產(chǎn)品任一賦形劑有嚴(yán)重過敏反映者。【注意事項】當(dāng)考慮吉非替尼用于晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的治療時，應(yīng)對全部患者的腫瘤組織進(jìn)行EGFR突變檢測。擬定含有EGFR基因敏感突變的患者推薦吉非替尼治療。如果腫瘤標(biāo)本不可評定，則可使用從血液（血漿）標(biāo)本中獲得的循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）。只能使用經(jīng)論證可用于測定腫瘤或ctDNA的EGFR突變狀態(tài)的檢測辦法，檢測辦法須穩(wěn)定、可靠并且敏捷，以避免出現(xiàn)假陰性或假陽性的測定成果。間質(zhì)性肺病觀察到接受吉非替尼治療的患者發(fā)生間質(zhì)性肺病，可急性發(fā)作，有死亡病例報告（見【不良反映】）。如果患者呼吸道癥狀惡化，如呼吸困難，咳嗽，發(fā)熱，應(yīng)中斷吉非替尼治療，立刻進(jìn)行檢查。當(dāng)證明有間質(zhì)性肺病時，應(yīng)停止使用吉非替尼，并對患者進(jìn)行對應(yīng)的治療。一項在日本進(jìn)行的流行病學(xué)病例對照研究中，對接受吉非替尼或化療的3159名非小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)行為期12周的隨訪，擬定了下列出現(xiàn)間質(zhì)性肺病的高風(fēng)險因素（不考慮患者接受的吉非替尼還是化療）：吸煙，較差的體力狀態(tài)（PS≥2），在CT掃描上正常肺組織覆蓋范疇≤50%，距非小細(xì)胞肺癌診療時間較短（<6個月），原有間質(zhì)性肺炎，年紀(jì)較大（≥55歲），伴有心臟疾病。兩治療組中發(fā)展為ILD的患者，如含有下列危險因素則死亡率增加：吸煙、在CT掃描上正常肺組織減少≤50%、原有間質(zhì)性肺炎、年紀(jì)較大（≥65歲），病灶與胸膜粘連（≥50%）。肝毒性已觀察到肝功效檢查異常（涉及丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高，膽紅素升高）（見【不良反映】），偶見有體現(xiàn)為肝炎。已有肝衰竭的個例報告，其中某些是致死性病例。因此，建議定時檢查肝功效。肝轉(zhuǎn)氨酶輕中度升高的患者應(yīng)慎用吉非替尼。如果肝轉(zhuǎn)氨酶升高加重，應(yīng)考慮停藥。嚴(yán)重持續(xù)的腹瀉當(dāng)患者出現(xiàn)重度或持續(xù)性腹瀉、惡心、嘔吐或厭食癥狀時，應(yīng)告誡其即刻就醫(yī)，由于這些癥狀均可能間接引發(fā)脫水。這些癥狀應(yīng)按臨床指證進(jìn)行解決。消化道穿孔服用吉非替尼治療的患者中已有消化道穿孔的報道，涉及的大多數(shù)患者本身包含其它已知的風(fēng)險因素（如，同時服用類固醇藥品、非甾體類抗炎藥；消化道基礎(chǔ)疾病、潰瘍、年紀(jì)、吸煙史、穿孔部位的腸道轉(zhuǎn)移腫瘤）。眼部癥狀出現(xiàn)任何提示角膜炎的癥狀或體征（如急性或加重的：眼部炎癥、流淚、光敏感、視力含糊、眼部疼痛和/或眼部發(fā)紅）的患者應(yīng)立刻轉(zhuǎn)診至眼科?？漆t(yī)生處。如確診為潰瘍性角膜炎，則應(yīng)中斷吉非替尼治療；如果癥狀無緩和，或癥狀在再次服用吉非替尼時復(fù)發(fā)，則應(yīng)考慮永久性終止吉非替尼治療。大皰性和脫皮性皮膚病服用吉非替尼治療的患者有報告發(fā)生大皰性病癥，涉及中毒性表皮壞死松懈癥、Stevens-Johnson綜合癥和多形性紅斑。接受吉非替尼治療的2462例患者中，2（0.08%）例患者報告多形性紅斑和大皰性皮炎。如果患者出現(xiàn)重度大皰性、發(fā)皰或脫皮病癥，應(yīng)中斷或中斷吉非替尼治療。其它在吉非替尼的臨床實(shí)驗中有腦血管事件的報告，但與吉非替尼的關(guān)系未擬定。在一項對兒科患者進(jìn)行吉非替尼和放療治療的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究中，45名入選患者（這些患者為新診療出腦干神經(jīng)膠質(zhì)瘤或未完全切除的幕上惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤）中，發(fā)生4例（1例死亡）中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血。在一項單用吉非替尼治療的臨床研究中，一位患有室管膜瘤的小朋友也出現(xiàn)了中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血。沒有證據(jù)證明接受吉非替尼治療的成年NSCLC患者的腦出血風(fēng)險增高。對駕駛及操縱機(jī)器能力的影響在吉非替尼治療期間，可出現(xiàn)虛弱的癥狀，出現(xiàn)這些癥狀的患者在駕駛或操縱機(jī)器時應(yīng)予以提示。【孕婦及哺乳期婦女用藥】妊娠期使用現(xiàn)在尚無吉非替尼用于妊娠期女性的資料。在器官發(fā)生期予以可產(chǎn)生母體毒性劑量的吉非替尼，在大鼠中可觀察到成骨不全的發(fā)生率升高，在家兔中可觀察到胎兒體重下降。在大鼠中未觀察到畸型，僅在產(chǎn)生嚴(yán)重母體毒性的劑量下可在家兔中觀察到畸型。在接受吉非替尼治療期間，要勸告育齡女性避免妊娠。哺乳期使用在接受吉非替尼治療期間，應(yīng)建議哺乳母親停止母乳喂養(yǎng)。現(xiàn)在尚無吉非替尼用于哺乳期女性的資料。尚不知吉非替尼或其代謝產(chǎn)物與否會分泌入人乳，但當(dāng)予以哺乳大鼠口服5mg/kg吉非替尼（按體表面積計為臨床用藥劑量的0.2倍），吉非替尼及某些代謝產(chǎn)物廣泛分泌入乳汁。在大鼠妊娠及分娩期間予以吉非替尼20mg/kg/天（按體表面積計為臨床用藥劑量的0.7倍）的劑量，可減少幼鼠的存活率?！拘∨笥延盟帯楷F(xiàn)在尚無吉非替尼用于18歲下列小朋友或青少年患者安全性與療效的資料，故不推薦使用?！纠夏暧盟帯颗R床實(shí)驗中在65歲及以上患者和65歲下列患者間未觀察到整體安全性差別。尚無充足信息評定年紀(jì)較大和較小患者間的有效性差別。無需根據(jù)患者年紀(jì)調(diào)節(jié)劑量。見【使用方法用量】?！舅幤坊ハ嘧饔谩繉θ烁挝⒘ｓw進(jìn)行的體外實(shí)驗證明，吉非替尼重要通過肝細(xì)胞色素P-450系統(tǒng)的CYP3A4代謝。因此吉非替尼可能會與誘導(dǎo)，克制或為同一肝藥酶代謝的藥品發(fā)生互相作用。動物研究表明吉非替尼極少有酶誘導(dǎo)作用，體外研究顯示吉非替尼可有限地克制CYP2D6。下列列出了與吉非替尼產(chǎn)生或可能產(chǎn)生有臨床意義的藥品互相作用的藥品或藥品類別：影響吉非替尼的藥品已證明的互相作用克制CYP3A4的藥品在健康志愿者中將吉非替尼與伊曲康唑（一種CYP3A4克制劑）合用，吉非替尼的平均AUC升高80%。由于藥品不良反映與劑量及暴露量有關(guān)，該升高可能有臨床意義。即使未進(jìn)行與其它CYP3A4克制劑互相作用的研究，但這一類藥品如酮康唑，克霉唑，Ritonovir同樣可能克制吉非替尼的代謝。升高胃pH值的藥品在一項健康志愿者中進(jìn)行臨床研究，表明與劑量達(dá)成能明顯持續(xù)升高胃pH至≥5的雷尼替丁合用，可使吉非替尼的平均AUC減少47%，這可能減少吉非替尼療效。利福平在健康志愿者中將吉非替尼與利福平（已知的強(qiáng)CYP3A4誘導(dǎo)劑）同時給藥，吉非替尼的平均AUC比單服時減少83%。理論上可能有互相作用的藥品其它CYP3A4誘導(dǎo)劑誘導(dǎo)CYP3A4活性的物質(zhì)可增加吉非替尼的代謝并減少其血漿濃度。因此，與CYP3A4誘導(dǎo)劑（如苯妥因、卡馬西平、巴比妥類或圣約翰草）合用可減少療效。吉非替尼對其它藥品的作用已證明的互相作用通過CYP2D6代謝的藥品在一項臨床實(shí)驗中，吉非替尼與美托洛爾（一種CYP2D6酶底物）合用，使美托洛爾的暴露量升高35%，這被認(rèn)為不含有臨床有關(guān)性。吉非替尼與其它由CYP2D6代謝的藥品同服，可能會升高后者的血藥濃度。理論上可能有互相作用的藥品華法林即使迄今尚未進(jìn)行正規(guī)的藥品互相作用研究，在某些服用華法林的患者中報告了INR增高和/或出血事件。服用華法林的患者應(yīng)定時監(jiān)測其凝血酶原時間或INR的變化（見【注意事項】）。長春瑞濱在Ⅱ期臨床研究中，將吉非替尼與長春瑞濱同時服用，顯示吉非替尼可能會加劇長春瑞濱引發(fā)的中性粒細(xì)胞減少作用。【藥品過量】對于服用過量吉非替尼還沒有專門的治療辦法，對于藥品過量引發(fā)的不良反映應(yīng)予以對癥解決，特別是嚴(yán)重腹瀉應(yīng)按臨床指征管理。在Ⅰ期臨床實(shí)驗中，少量患者服用到每天1000mg的劑量，觀察到某些不良反映的發(fā)生頻率增加和嚴(yán)重程度升高，重要是腹瀉和皮疹。在一種研究中少量病人每七天接受1500mg~3500mg劑量的治療。該研究中吉非替尼暴露量不隨著劑量的增加而增加，不良反映重要為輕度到中度嚴(yán)重性，與吉非替尼已知的安全性特性一致?！舅幚矶纠怼克幚碜饔帽砥どL因子受體（EGFR）在正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞都有體現(xiàn)，在細(xì)胞的生長分化過程中起重要的作用。非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞中的EGFR突變（外顯子19缺失和外顯子21L858R突變）可增進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長，克制細(xì)胞凋亡，增加血管生成因子的產(chǎn)生，以及增進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移。吉非替尼是野生型和某些突變型EGFR的可逆性克制劑，可克制EGFR受體酪氨酸的自體磷酸化，從而進(jìn)一步克制下游信號傳導(dǎo)，制止EGFR依賴的細(xì)胞增殖。吉非替尼對突變型EGFR（外顯子19缺失和外顯子21L858R突變）的親和力不不大于對野生型EGFR的親和力。吉非替尼在臨床有關(guān)濃度下也可克制IGF和PDGF介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)；尚不明確吉非替尼對其它酪氨酸激酶的克制作用。大多數(shù)敏感性EGFR激酶突變的非小細(xì)胞肺癌最后會對吉非替尼治療產(chǎn)生耐藥性。耐藥機(jī)制可能涉及：EGFRT790M突變，旁路信號傳導(dǎo)（例如HER2和MET基因擴(kuò)增和PIK3CA突變）。在約60%的病例中，耐藥性與T790M突變有關(guān)。也有5-10%的病例報告表型轉(zhuǎn)換為小細(xì)胞肺癌。毒理研究遺傳毒性：吉非替尼體外實(shí)驗（細(xì)菌、小鼠淋巴瘤和人淋巴細(xì)胞）和大鼠微核實(shí)驗成果均為陰性。生殖毒性：在一項專門的大鼠生育力實(shí)驗中，當(dāng)吉非替尼的劑量≥120mg/m2（按體表面積劑量計，與臨床用藥劑量相稱）時，可見發(fā)情紊亂發(fā)生率升高、黃體數(shù)減少以及每窩活胎數(shù)和子宮著床數(shù)減少。在大鼠妊娠及分娩期間經(jīng)口予以吉非替尼20mg/kg/日（按體表面積劑量計，為臨床用藥劑量的0.7倍），幼鼠存活率減少。在動物生殖毒性實(shí)驗中，從器官形成期到離乳經(jīng)口予以低于臨床用藥劑量的吉非替尼可引發(fā)胚胎毒性和新生動物死亡。妊娠大鼠從器官形成期到離乳予以吉非替尼5mg/kg，存活新生鼠減少；劑量為20mg/kg（按體表面積劑量計，與臨床劑量大致相稱）時毒性更為嚴(yán)重，幼仔出生后死亡的比例增加。兔予以吉非替尼20mg/kg/日（240mg/m2，按體表面積劑量計，約為臨床用藥劑量的2倍）胎仔體重減少。大鼠單次經(jīng)口予以吉非替尼5mg/kg（按體表面積劑量計，約為臨床用藥劑量的0.2倍），吉非替尼可透過胎盤；吉非替尼及某些代謝產(chǎn)物廣泛分泌入乳汁。致癌性：在兩年的小鼠致癌性實(shí)驗中，當(dāng)吉非替尼的劑量為270mg/m2/日（自第22周開始由375mg/m2/日減低至此劑量，按體表面積劑量計，約為臨床用藥劑量的2倍）時，雌性動物可見肝細(xì)胞腺瘤。在兩年的大鼠致癌性實(shí)驗中，當(dāng)吉非替尼的劑量為60mg/m2/日（按體表面積劑量計，約為臨床用藥劑量的0.4倍）時，雌性動物可見肝細(xì)胞腺瘤和腸系膜淋巴結(jié)血管瘤/血管肉瘤。尚不理解這些發(fā)現(xiàn)的臨床有關(guān)性。【藥代動力學(xué)】靜脈給藥后，吉非替尼快速去除，分布廣泛，平均去除半衰期為48小時。癌癥患者口服給藥后，吸取較慢，平均終末半衰期為41小時。吉非替尼每天給藥1次經(jīng)7-10次給藥后達(dá)成穩(wěn)態(tài)，出現(xiàn)2-8倍蓄積。達(dá)成穩(wěn)態(tài)后，24小時間隔用藥，血漿藥品濃度最高和最低值之比普通維持在2-3倍范疇之間。吸取口服給藥后，吉非替尼的血漿峰濃度出現(xiàn)在給藥后的3到7小時。癌癥患者的平均絕對生物運(yùn)用度為59%。進(jìn)食對吉非替尼吸取的影響不明顯。分布在穩(wěn)態(tài)時吉非替尼的平均分布容積為1400L，表明其在組織內(nèi)分布廣泛。血漿蛋白結(jié)合率約為90%。吉非替尼與血清白蛋白及α1-酸性糖蛋白結(jié)合。代謝體外研究數(shù)據(jù)表明參加吉非替尼氧化代謝的P450同工酶重要是CYP3A4。體外研究顯示吉非替尼可有限地克制CYP2D6（見【藥品互相作用】）。在動物研究中吉非替尼未顯示酶誘導(dǎo)作用，在體外對其它的細(xì)胞色素P450酶也沒有明顯的克制作用。吉非替尼的代謝中三個生物轉(zhuǎn)化的位點(diǎn)已被擬定：N-丙基嗎啉基團(tuán)的代謝，喹唑啉上甲氧取代基的脫甲基作用及鹵化苯基基團(tuán)類的氧化脫氟作用。在糞便中已有5種代