黃體酮治療先兆流產(chǎn)對圍生兒結(jié)局的影響

黃體酮治療先兆流產(chǎn)對圍生兒結(jié)局的影響

妊娠酮是維持妊娠最基本的激素，可以支持整個妊娠過程。研究證明黃體酮治療由于黃體功能不足、內(nèi)分泌異常、免疫功能異常以及子宮收縮所引起的先兆流產(chǎn)有效。但目前對黃體酮治療先兆流產(chǎn)的研究多為短期療效評價,對其是否能改善圍生期結(jié)局報道較少,且對其治療是否會導(dǎo)致圍生兒畸形尚存分歧。早期有研究顯示:孕期接觸孕激素婦女子代隨訪11.5年,未發(fā)現(xiàn)畸形發(fā)生率增加,但近年有報道顯示會增加尿道下裂的發(fā)生。本文就以上問題進行臨床評價,了解黃體酮治療先兆流產(chǎn),尤其是黃體酮用量較大(≥500mg)時對圍生兒結(jié)局的影響。1數(shù)據(jù)和方法1.1圍生兒結(jié)局臨床對照研究選擇2002年1月~2006年6月因早期先兆流產(chǎn)在我院保胎治療,并最終在我院終止妊娠的單胎病例410例為治療組,抽取每一病例后一例無早期先兆流產(chǎn)史,同期在我院終止妊娠的單胎病例410例為對照組,對兩組圍生兒結(jié)局進行前瞻性、開放式臨床對照研究。所有孕婦均根據(jù)月經(jīng)史和末次月經(jīng)時間,以及早孕反應(yīng)等核實孕周。每一新生兒均由專門的兒科醫(yī)師檢查,詳細(xì)記錄檢查結(jié)果。1.1.1陰血藥檢查或符合禁經(jīng)周數(shù)標(biāo)準(zhǔn)①妊娠12周之前出現(xiàn)陰道流血或血性白帶,因病情需要使用黃體酮達到或超過500mg者;②相繼出現(xiàn)陣發(fā)性下腹痛或腰背痛;③婦科檢查證實出血來自宮腔,但宮口未開,胎膜未破,子宮大小與停經(jīng)周數(shù)相符;④無妊娠物排出;⑤單胎;⑥在我院終止妊娠。1.1.2對照組標(biāo)準(zhǔn)①孕早期未出現(xiàn)過先兆流產(chǎn);②孕期未接觸孕激素制劑;③單胎;④在我院終止妊娠。1.2黃體酮治療妊娠的療效先兆流產(chǎn)者除采用臥床休息、口服維生素E和葉酸等一般治療外,均給予黃體酮20mg肌內(nèi)注射,每天1次,治療時間一般為2周,如果仍有出血,則再延長治療,待陰道流血減少或停止后,改為隔天注射黃體酮20mg維持2周,再給予黃體酮20mg1周2次,治療2周作為鞏固。若臨床癥狀加重,血β-HCG持續(xù)不升或下降、B超檢查提示胚胎發(fā)育不良,則及時終止妊娠。治療過程中是否加用HCG、多力瑪(烯丙雌醇口服片)、杜仲顆粒(中藥)等保胎藥由醫(yī)生自行決定。1.3觀察指標(biāo)記錄分娩孕周、分娩方式、新生兒出生體重、出生身長、Apgar評分等,并記錄不良妊娠結(jié)局,如難免流產(chǎn)、死胎、胎兒畸形和胎兒窘迫等。1.4統(tǒng)計處理數(shù)據(jù)處理及統(tǒng)計學(xué)分析使用SPSS11.5軟件包。計量資料的比較采用t檢驗、計數(shù)資料的比較采用χ2檢驗。2圍生兒畸形發(fā)生率2.1一般資料比較治療組開始治療時間分布于孕3+3周到12周之間,治療最短時間為6周,共注射黃體酮500mg;最長時間為8周,共注射黃體酮780mg。兩組平均年齡、孕次、產(chǎn)次、分娩孕齡、高齡初產(chǎn)婦所占比例以及活產(chǎn)兒分娩方式等差異無顯著性(P>0.05)。治療組中,有114例患者有流產(chǎn)史,其中1次69例(60.53%),2次29例(25.44%),3次及以上16例(14.03%),3次以上者多于對照組(P<0.05)。見表1。2.2妊娠期合并癥與并發(fā)癥的比較黃體酮治療組在孕中、晚期出現(xiàn)早產(chǎn)、胎膜早破、妊娠期糖尿病、ICP、心臟病等與對照組相比,差異無顯著性(P>0.05)。見表2。2.3圍生兒結(jié)局的比較黃體酮治療組同對照組相比,活產(chǎn)兒數(shù)、活產(chǎn)兒性別、出生體重、出生身長、1分鐘Apgar≤7分所占比例差異無顯著性,圍生兒畸形發(fā)生率差異無顯著性(P>0.05)。胎兒窘迫發(fā)生率差異有顯著性,P<0.05。見表3。2.4圍生兒畸形治療組共發(fā)生圍生兒畸形12例(2.93%),主要為:尿道下裂、四肢短小、唇腭裂各1例;胎兒心臟三尖瓣及肺動脈瓣重度狹窄、心室壁增厚、右心室發(fā)育欠佳,診斷為胎兒先天性心臟病1例;新生兒頭部不對稱伴口角向右傾斜1例;十二指腸閉鎖、足外翻、附耳畸形各1例;多指畸形4例,其中1例伴附耳畸形。對照組共發(fā)生圍生兒畸形11例(2.68%),主要為:動脈導(dǎo)管未閉、21三體綜合征、胎兒多囊腎、雙耳廓畸形伴雙耳道閉鎖、先天性無肛門、左足小趾畸形各1例,附耳畸形4例,六指畸形1例。兩組圍生兒畸形發(fā)生率差異無顯著性(P>0.05)。兩組圍生兒發(fā)生先天性心臟病的例數(shù)分別占活產(chǎn)兒的0.255%和0.251%,差異無顯著性(P>0.05)。治療組活產(chǎn)兒尿道下裂發(fā)生率為0.255%,與對照組比較,差異無顯著性(P>0.05)。治療組尿道下裂患兒的母親于孕6周時出現(xiàn)先兆流產(chǎn),給與黃體酮治療后繼續(xù)妊娠,因并發(fā)妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥于孕36周時因胎兒窘迫行剖宮產(chǎn),新生兒出生體重2285g,出生時羊水Ⅲ度糞染。2.5治療組410例中,通過黃體酮治療后發(fā)生難免流產(chǎn)11例(2.68%),死胎7例(1.71%);對照組發(fā)生難免流產(chǎn)7例(1.71%),死胎5例(1.22%),兩組比較差異無顯著性(P>0.05)。治療組中有1例曾有3次自然流產(chǎn)史的孕婦于孕24+3周時再次發(fā)生難免流產(chǎn),其復(fù)發(fā)性難免流產(chǎn)的發(fā)生率為6.25%。2.6治療組和對照組的早產(chǎn)兒結(jié)局比較兩組出生體重、出生身長、1分鐘Apgar≤7分所占比例以及胎兒窘迫發(fā)生率比較差異無顯著性(P>0.05),見表4。2.7治療組單用黃體酮與聯(lián)合保胎治療圍生兒結(jié)局比較治療組中共有271例先兆流產(chǎn)單獨使用黃體酮治療,另有139例合并使用其他保胎藥物。兩組活產(chǎn)兒平均出生體重、身長、圍生兒畸形、1分鐘Apgar評分≤7分等結(jié)局差異無顯著性(P>0.05)。見表5。單獨使用黃體酮組發(fā)生難免流產(chǎn)5例(1.85%),死胎5例(1.85%),與聯(lián)合用藥組相比,難免流產(chǎn)6例(4.32%),死胎2例(1.44%),兩者差異無顯著性(P>0.05)。3黃體酮治療圍生兒所受影響黃體酮治療先兆流產(chǎn),對妊娠是否帶來不良影響,這是患者和婦產(chǎn)科醫(yī)生共同關(guān)心的問題;特別是是否增加圍生兒先天畸形的發(fā)生尚存爭議。就這一問題,本研究采用前瞻性、開放式臨床對照研究的方法,對早期先兆流產(chǎn)患者經(jīng)黃體酮治療后繼續(xù)妊娠者圍生兒的結(jié)局進行大樣本臨床分析。天然黃體酮能在孕早期形成一個足夠并有利于胚胎存活的免疫環(huán)境。通過誘導(dǎo)母體產(chǎn)生孕酮誘導(dǎo)的抑制因子(PIBF)對妊娠起保護作用。本研究結(jié)果顯示,治療組和對照組的活產(chǎn)兒數(shù)、活產(chǎn)兒平均出生體重、身長、1分鐘Apgar評分、圍生兒畸形發(fā)生率等差異無顯著性,兩組早產(chǎn)兒的結(jié)局的差異也無顯著性,這表明母親在孕早期發(fā)生先兆流產(chǎn)時,及時、足量、規(guī)律使用黃體酮治療,可以改善圍生兒的結(jié)局。Stirrat等研究顯示,有1次自然流產(chǎn)史的孕婦,再次妊娠發(fā)生自然流產(chǎn)的幾率為21%,有2次者,再發(fā)率為29%,3次以上者再發(fā)率可高達33%。本研究中,治療組復(fù)發(fā)性難免流產(chǎn)的發(fā)生率為6.25%,遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于上述報道,表明對于有自然流產(chǎn)史的孕婦使用黃體酮治療,可以降低再次自然流產(chǎn)的發(fā)生。有報道,妊娠期攝入黃體酮會使圍生兒患心血管缺陷和尿道下裂的風(fēng)險增加,本文就此問題對圍生兒畸形發(fā)生進行了統(tǒng)計分析。據(jù)2005年我國城鄉(xiāng)出生缺陷的監(jiān)測表明,先天性心臟病的發(fā)生率為歷年最高,居于首位,尿道下裂排第7位(5.24/萬)。由于先天性心臟病是多因素所致疾病,可由染色體畸變、基因缺陷、環(huán)境致畸物等引起,也可由遺傳獲得,且本研究中治療組和對照組先天性心臟病的發(fā)生率比較,差異無顯著性(P>0.05),故尚無充分理由表明黃體酮會增加圍生兒心血管畸形的發(fā)病率。雖然治療組出現(xiàn)尿道下裂1例,對照組未出現(xiàn),但兩組尿道下裂發(fā)生率比較,差異無顯著性,且通過對以下一些因素的分析,尚不能認(rèn)為黃體酮治療先兆流產(chǎn)會增加圍生兒尿道下裂的發(fā)生率:①目前,對尿道下裂的研究多數(shù)認(rèn)為,尿道下裂的發(fā)生與遺傳、內(nèi)分泌紊亂、環(huán)境因素、藥物干擾、細(xì)胞間信息傳導(dǎo)異常等因素有關(guān),其中,內(nèi)分泌因素及藥物干擾多與雌激素(如己烯雌酚)和合成的孕酮有關(guān)。所有卵母細(xì)胞與胚胎在懷孕初期都會接觸內(nèi)源性高生理濃度的黃體酮,而我們保胎所使用的黃體酮是自動物黃體分離的天然孕激素,其與妊娠期孕婦體內(nèi)卵巢妊娠黃體和胎盤合體滋養(yǎng)細(xì)胞所分泌的孕激素是同一種激素,是維持妊娠所必須,其并無雌激素活性。Resseguie等對孕期曾暴露于孕激素,未接觸其他性激素及促性腺素的988名婦女的子代平均隨訪11.5年,并未發(fā)現(xiàn)尿道下裂的發(fā)生率增加;②研究表明,孕期有先兆流產(chǎn)的母親比無先兆流產(chǎn)的母親,其胎兒發(fā)生出生缺陷的風(fēng)險增加50%,且通常與泌尿生殖系統(tǒng)畸形有關(guān),尤其是尿道下裂和隱睪。而我們使用黃體酮保胎是用于早期已發(fā)生先兆流產(chǎn)者,即用于本身具有發(fā)生尿道下裂高危因素的孕婦;③ICP的發(fā)生機制尚不明確,但有研究表明可能與孕婦體內(nèi)雌激素水平大幅度升高有關(guān),而雌激素是尿道下裂的高危因素已經(jīng)得到證實。因而,該孕婦具備了先兆流產(chǎn)、體內(nèi)雌激素代謝障礙兩項尿道下裂的高危因素。綜上所述,該病例發(fā)生圍生兒尿道下裂可能與孕婦本身的合并癥、自身激素調(diào)節(jié)及激素水平有關(guān),尚不能證明由黃體酮所致。當(dāng)然,由于尿道下裂發(fā)生率極低,要驗證黃體酮是否會增加該類畸形發(fā)生率,還有待于大樣本隨機對照試驗以及長期隨訪研究,妊娠期也應(yīng)當(dāng)嚴(yán)密觀察,警惕胎兒畸形的發(fā)生。對于多藥保胎是否具有更佳的療效,目前尚無定論,就此問題我們也進行了統(tǒng)計分析。在治療組中,根據(jù)由醫(yī)生自行決定的用藥方案