ace聯(lián)合熱療治療原發(fā)性肝癌的mea分析

ace聯(lián)合熱療治療原發(fā)性肝癌的mea分析

核電站肝臟腫瘤是肝細胞或肝內(nèi)膽管上皮細胞的腫瘤。發(fā)病隱蔽，進展迅速，預(yù)后差。它是一種常見的胃腸道腫瘤之一。據(jù)最新統(tǒng)計數(shù)據(jù),2008年,全世界有748300例新發(fā)肝癌患者,同時有695900例患者死于肝癌。這些新發(fā)和死亡病例的一半分布在我國,包括我國在內(nèi)的東亞地區(qū)是肝癌發(fā)病率最高的地區(qū)之一,嚴重威脅著人們的健康。原發(fā)性肝癌早期缺乏典型癥狀或無任何癥狀和體征,出現(xiàn)癥狀體征時大多已失去手術(shù)機會,手術(shù)切除率僅10%~30%,而且術(shù)后復(fù)發(fā)率高。雖然肝臟外科治療有很大進展,但大部分新診斷肝癌不適合外科手術(shù)切除。經(jīng)導(dǎo)管肝動脈碘油化療栓塞術(shù)(transcatheterarterialchemoembolization,TACE)目前雖已廣泛應(yīng)用于臨床,但其存在需多次重復(fù),代價較大而復(fù)發(fā)率高。因此,探索更為合理有效的治療手段,有效延長患者生存時間、改善患者生活質(zhì)量是醫(yī)學(xué)界共同努力的目標。近年來腫瘤熱療學(xué)發(fā)展迅速,Wust等的綜述充分肯定了熱療在腫瘤治療中的價值并詳細介紹了熱療的臨床應(yīng)用。腫瘤熱療是腫瘤綜合治療的一種重要手段。大量研究表明,TACE聯(lián)合熱療有明顯互補協(xié)同增效的作用,是熱療、化療和介入治療三者的有機結(jié)合。應(yīng)用該綜合模式治療原發(fā)性肝癌,可以延長患者生存時間并改善患者生活質(zhì)量。理論與臨床實踐均表明TACE聯(lián)合熱療有良好的應(yīng)用前景,但目前對該治療模式尚缺乏應(yīng)有的研究力度及對該治療模式的系統(tǒng)評價。本研究旨在系統(tǒng)評價TACE聯(lián)合熱療與單純TACE治療原發(fā)性肝癌療效和安全性的比較,以期為其臨床實踐與更深入研究提供參考。1數(shù)據(jù)和方法1.1兩組tace聯(lián)合熱療隨機對照試驗,無論是否采用分配隱藏或盲法,文種不限。確診為原發(fā)性肝癌且不宜手術(shù)的中、晚期患者。試驗組采用TACE聯(lián)合熱療。對照組采用單純TACE。每個RCT中試驗組與對照組之間所用化療方案完全相同,各RCT中試驗組熱療方式全部采用局部熱療。(1)遠期療效:生存率;(2)近期療效:完全緩解率(CR)、部分緩解率(PR)、總有效率(CR+PR)、癥狀改善率、生活質(zhì)量改善率;(3)毒副反應(yīng):并發(fā)癥及不良反應(yīng)發(fā)生率。1.2英語單次給藥后介入化療栓塞術(shù)-熱療聯(lián)合治療面向兩組患者治療見表1計算機檢索CochraneLibrary、PubMed、EM-base、CBM、CNKI、VIP和WanFangData,收集所有比較TACE聯(lián)合熱療與單純TACE的隨機對照試驗,檢索時限均從建庫起至2012年3月21日,檢索文種不限。中文檢索詞為(肝癌)AND(介入化療栓塞術(shù))AND(熱療)AND(隨機對照試驗),英文檢索詞為(LiverNeoplasms)AND(TranscatheterArterialChemoembolization)AND(Thermotherapy)AND(RandomizedControlledTrial)。檢索分目標疾病和干預(yù)措施兩個層面,每個層面的檢索均采用主題檢索與非主題檢索相結(jié)合的方式,所有檢索策略通過多次預(yù)檢索后確定,檢索詞根據(jù)具體數(shù)據(jù)庫進行調(diào)整,RCT的檢索參照Cochrane系統(tǒng)評價手冊推薦的檢索策略。為提高查全率,對相關(guān)文獻的參考文獻進行追溯查找,同時應(yīng)用GoogleScholar、MedicalMartix等搜索引擎在互聯(lián)網(wǎng)上查找相關(guān)文獻,并手檢TACE聯(lián)合熱療治療原發(fā)性肝癌的相關(guān)文獻以及其參考文獻,并與本領(lǐng)域的專家、通訊作者等聯(lián)系以獲取以上檢索未發(fā)現(xiàn)的相關(guān)信息。1.3資料提取和質(zhì)量檢測由2名評價員獨立根據(jù)預(yù)先制定的納入標準篩選文獻,閱讀文題和摘要,對可能符合納入標準的文獻閱讀全文,以確定是否符合納入標準,交叉核對結(jié)果后,按照資料提取表對符合納入標準的RCT進行資料提取,如遇分歧,通過討論或由第三方協(xié)助解決。對檢出的文獻提取信息包括:第一作者、發(fā)表日期、文獻來源等一般資料;研究對象的年齡、卡式評分、治療情況等研究基本特征;生存率、總有效率、癥狀改善率、生活質(zhì)量改善率、相關(guān)不良反應(yīng)及并發(fā)癥的發(fā)生率等結(jié)局指標。缺乏的資料通過電話或信件等方式與原文作者聯(lián)系予以補充。1.4統(tǒng)計學(xué)方法結(jié)合研究特點,采用適當標準對納入研究進行質(zhì)量評價:(1)隨機分配方法,即隨機序列的產(chǎn)生方法;(2)分配隱藏的實施情況;(3)是否采用了盲法;(4)納入研究結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性,對失訪情況的報道;(5)如有失訪,是否采用了意向性分析來檢驗結(jié)論的穩(wěn)健性。本系統(tǒng)評價所合并指標大部分為客觀指標,受盲法的影響相對較小。因本文納入研究的干預(yù)措施涉及熱療儀,所以對受試者和實施干預(yù)者的盲法難以實現(xiàn),但仍可對結(jié)果測量者和統(tǒng)計分析人員施盲,以求盡可能減小測量偏倚。1.5統(tǒng)計方法采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的5.1版RevMan軟件進行Meta分析。各納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗。當各研究間有統(tǒng)計學(xué)同質(zhì)性(P>0.1,I2<50%)時,采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析;如各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P<0.1,I2>50%),分析其異質(zhì)性來源,根據(jù)可能導(dǎo)致異質(zhì)性的因素進行亞組分析,當亞組內(nèi)各研究之間及亞組間有足夠相似性(亞組P>0.1,I2<50%)時則用固定效應(yīng)模型進行Meta分析,若納入研究各亞組間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性而無臨床異質(zhì)性或臨床差異無統(tǒng)計學(xué)意義時,采用隨機效應(yīng)模型進行分析。如兩組間異質(zhì)性過大或臨床認為不宜合并,則采用描述性分析。必要時采用敏感性分析檢驗結(jié)果的穩(wěn)定性。2結(jié)果2.1納入研究基本信息初檢出相關(guān)文獻531篇,剔除重復(fù)文獻171篇,閱讀文題與摘要初篩排除252篇,進一步閱讀全文排除91篇后,最終納入17個RCT[5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21],共907例患者(圖1)。2.2納入研究的基本特征納入17個RCT[5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21]中,各研究的試驗組和對照組的患者年齡、性別、臨床分期等差異無統(tǒng)計學(xué)意義,組間基線一致,符合納入標準,具有良好的可比性。各納入RCT基本特征見表1。所有入選RCT均聲明隨機分組,但無法判斷隨機分配隱藏的實施情況,因納入研究均無退出或失訪情況,所以質(zhì)量評價未涉及ITT分析。各納入研究的質(zhì)量評價結(jié)果見表1。2.3年生存率、生活質(zhì)量及腸道反應(yīng)發(fā)生率見圖2。3個研究報告了0.5年生存率,各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性,采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析,結(jié)果顯示試驗組0.5年生存率高于對照組,但差異無統(tǒng)計學(xué)意義[HR=1.50,95%CI(0.41,5.54),P=0.54]。10個研究[7,9,11,12,13,14,15,18,19,20]報告了1年生存率,各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性,采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析,結(jié)果顯示試驗組1年生存率高于對照組,其差異有統(tǒng)計學(xué)意義[HR=2.40,95%CI(1.65,3.48),P<0.00001]。2個研究報告了1.5年生存率,各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性,采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析,結(jié)果顯示試驗組1.5年生存率高于對照組,但其差異無統(tǒng)計學(xué)意義[HR=1.86,95%CI(0.76,4.52),P=0.17]。4個研究報告了2年生存率,各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性,采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析,結(jié)果顯示試驗組2年生存率高于對照組,其差異有統(tǒng)計學(xué)意義[HR=3.28,95%CI(1.87,5.76),P<0.0001]。1個研究報告了3年生存率,其數(shù)據(jù)顯示試驗組3年生存率高于對照組,但其差異無統(tǒng)計學(xué)意義[HR=1.64,95%CI(0.65,4.14),P=0.30]。17個研究[5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21]報告了總有效率,各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性,采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析,結(jié)果顯示試驗組總有效率高于對照組,其差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.59,95%CI(1.42,1.79),P<0.00001](表2)。5個研究報告了生活質(zhì)量改善率,各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性,采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析,結(jié)果顯示試驗組生活質(zhì)量改善率高于對照組,其差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.79,95%CI(1.42,2.25),P<0.00001](表2)。7個研究[6,8,10,11,16,17,19]報告了消化道反應(yīng)發(fā)生率,各研究間統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性較大,采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析,結(jié)果顯示試驗組消化道反應(yīng)發(fā)生率低于對照組,但其差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR=0.80,95%CI(0.57,1.12),P=0.20](表2)。2.4發(fā)表偏倚因總有效率在各研究中均有報道,而其他指標報道參差不齊,為全面反映納入研究的情況,我們最終采用總有效率指標來對納入文獻進行漏斗圖分析,結(jié)果顯示漏斗圖對稱性較好,提示研究結(jié)果受發(fā)表偏倚影響的可能性較小(圖3)。3討論3.1熱療聯(lián)合化療的作用原發(fā)性肝癌起病隱匿、預(yù)后差,是我國常見惡性腫瘤之一。其非手術(shù)治療模式仍在探討中,而介入化療栓塞術(shù)加局部熱療在理論與臨床實踐中均顯示出良好的應(yīng)用前景。TACE和熱療聯(lián)合治療并非介入療法、化療和熱療的簡單相加,三者可以相互協(xié)同互補增效,理論上較單純TACE更具明顯優(yōu)勢。介入療法增加了腫瘤區(qū)域的化療藥物濃度,加用栓塞劑后使藥物在腫瘤內(nèi)的停留時間延長,以利于藥效的充分發(fā)揮;碘油在加溫后,其黏度下降,流動性增加,增強了碘油的填充程度和交通支的栓塞,有利于栓塞趨于完全。由于TACE聯(lián)合熱療具備上述特點,從而可達到最有效地殺傷癌細胞且阻斷腫瘤血供的雙重作用。熱化療協(xié)同抗癌機制:(1)熱化療有利于化療藥物進入癌細胞;(2)熱效應(yīng)可以增加藥物與DNA交聯(lián),增強對癌細胞的殺傷;(3)熱效應(yīng)可抑制化療后癌細胞DNA的修復(fù)和合成及耐藥基因表達,增加癌細胞對化療藥的敏感性,逆轉(zhuǎn)某些化療藥物耐藥;(4)熱化療可促使癌細胞凋亡發(fā)生;(5)對乏氧細胞和富氧細胞,對腫瘤組織中心部位和周邊部位,熱療聯(lián)合化療有互補增效的作用。綜上所述,TACE聯(lián)合熱療有機結(jié)合了介入療法、化療和熱療三種療法,三者相互協(xié)同互補增效,在增強治療效果的同時,可降低單用劑量從而減輕毒副作用,提高患者藥物耐受性。本系統(tǒng)評價結(jié)果顯示:局部熱療聯(lián)合TACE治療不宜手術(shù)的中、晚期原發(fā)性肝癌患者能提高近期療效及1年和2年生存率,顯著改善患者生活質(zhì)量,并且其安全性可以接受,毒副反應(yīng)主要為TACE所致,未見熱療引起明顯不良反應(yīng)。故此局部熱療聯(lián)合TACE是一種安全、合理、有效的治療方法,可以作為一線治療方案推薦臨床使用,使廣大患者從中獲益。生存率的森林圖提示,兩組生存率差異無統(tǒng)計學(xué)意義的結(jié)果可能由樣本量不足所致,安全性評價指標中也存在同樣的統(tǒng)計學(xué)檢驗效能問題,所以局部熱療聯(lián)合TACE的遠期療效和更為全面評價其安全性尚待開展更多大樣本、高質(zhì)量的RCT加以驗證。此外,如何在提高療效的同時進一步減少毒副反應(yīng),是今后臨床研究需要繼續(xù)探討的問題。本系統(tǒng)評價的局限性:(1)各研究間診斷干預(yù)及安全性評價標準不盡相同,可能會對結(jié)果有一定影響;(2)因缺乏充足的臨床數(shù)據(jù),尚無法對局部熱療聯(lián)合TACE治療模式的安全性做出全面評價;(3)由于國外相關(guān)文獻均不符合納入標準,所以本系統(tǒng)評價尚缺乏國外的相關(guān)數(shù)據(jù),降低了本系統(tǒng)評價結(jié)論的外推性。納入研究的局限性:(1)本系統(tǒng)評價所納入17個RCT均未對隨機細節(jié)(隨機序列的產(chǎn)生和分配隱藏的實施)以及盲法進行報道,表明其在方法學(xué)上有一定的局限性;(2)各RCT診斷和安全性評價標準不統(tǒng)一,因此,測量偏倚是客觀存在的;(3)部分研究缺乏遠期療效和安全性指標的報告,因而削弱了本系統(tǒng)評價關(guān)于遠期療效和安全性評價的證據(jù)強度;(4)所納入RCT均未報告經(jīng)濟學(xué)指標,所以本系統(tǒng)評價未能進行相關(guān)經(jīng)濟學(xué)分析。3.3熱療聯(lián)合治療肺癌的臨床研究熱療作為并列于手術(shù)、放療和藥物的腫瘤療法,已在腫瘤的治療研究中廣泛展開,取得了令人鼓舞的成績。熱療一般是配合放療或化療實施,熱放化聯(lián)合療法有明顯的協(xié)同互補增敏作用,這已得到臨床試驗和循證研究的證實。米登海等的研究報道了在中、晚期非小細胞肺癌的治療中,熱放化三聯(lián)療法有優(yōu)于單用療法及任意組合的二聯(lián)療法的趨勢。相關(guān)循證研究結(jié)果顯示,在腫瘤的臨床治療中,放療或化療聯(lián)合熱療都取得了較單純放療或化療更好的臨床療效,其中有兩篇Cochrane系統(tǒng)評價,充分顯示了腫瘤熱療的臨床價值。Bergs等的綜述探討了熱放化聯(lián)合療法的優(yōu)勢并建議多開展一些相關(guān)臨床試驗。目前腫瘤熱療的研究仍處于起步階段,希望能有更多高質(zhì)量的研究為熱療的推廣提供證據(jù)。本文所研究熱療為狹義熱療,是指利用物理方法(如熱療儀)來實施加熱,使腫瘤組織達到特定的溫度范圍(一般為41℃~43℃)并維持一定時間,利用生物熱效應(yīng)并常配合放化療協(xié)同來殺滅癌細胞,從而抑制和預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的治療方法。廣義上的腫瘤熱療泛指一切通過升高溫度來治療腫瘤的療法,根據(jù)目標溫度不同又分為溫熱療法(41℃~43℃)、熱固化(70℃~100℃)以及熱碳化(≥200℃)。不同的溫度對腫瘤的作用不同,但都能起到對腫瘤細胞的直接殺傷效果。射頻消融療法(radiofrequencyablation,RFA)和高強度聚焦超聲(highintensityfocusultrasound,HIFU)是廣義熱療中的兩種高溫療法,相關(guān)循證研究顯示TACE聯(lián)合RFA或HIFU治療肝癌,都取得了較單純TACE更好的療效,能顯著提高患者的遠期生存率。熱療、RFA和HIFU作為廣義熱療的不同形式,均顯示出對TACE的協(xié)同互補增效作用,對不適合手術(shù)治療的原發(fā)性中晚期肝癌患者,多學(xué)科綜合治療的意義和價值重大。腫瘤熱療作為一種無創(chuàng)療法,以其獨特的生物熱效應(yīng)配合TACE,在原發(fā)性中晚期肝癌的治療中有其獨特的優(yōu)勢,但目前相關(guān)研究還遠遠不足,我們需要更多高質(zhì)量的臨床試驗來進一步探索腫瘤熱療的臨床價值。系統(tǒng)評價不僅應(yīng)對現(xiàn)有的臨床試驗分析評價以指導(dǎo)臨床,而且應(yīng)對未來相關(guān)臨床研究提出方向性的指導(dǎo)。針對本系統(tǒng)評價納入研究的局限性,對以后的臨床研究提出以下建議:(1)詳細報告隨機序列產(chǎn)生方法和隨機分配隱藏以及盲法的實施情況;(2)統(tǒng)一各種診斷和