ace聯(lián)合熱療治療原發(fā)性肝癌的mea分析

ace聯(lián)合熱療治療原發(fā)性肝癌的mea分析

核電站肝臟腫瘤是肝細(xì)胞或肝內(nèi)膽管上皮細(xì)胞的腫瘤。發(fā)病隱蔽，進(jìn)展迅速，預(yù)后差。它是一種常見的胃腸道腫瘤之一。據(jù)最新統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù),2008年,全世界有748300例新發(fā)肝癌患者,同時(shí)有695900例患者死于肝癌。這些新發(fā)和死亡病例的一半分布在我國,包括我國在內(nèi)的東亞地區(qū)是肝癌發(fā)病率最高的地區(qū)之一,嚴(yán)重威脅著人們的健康。原發(fā)性肝癌早期缺乏典型癥狀或無任何癥狀和體征,出現(xiàn)癥狀體征時(shí)大多已失去手術(shù)機(jī)會(huì),手術(shù)切除率僅10%~30%,而且術(shù)后復(fù)發(fā)率高。雖然肝臟外科治療有很大進(jìn)展,但大部分新診斷肝癌不適合外科手術(shù)切除。經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈碘油化療栓塞術(shù)(transcatheterarterialchemoembolization,TACE)目前雖已廣泛應(yīng)用于臨床,但其存在需多次重復(fù),代價(jià)較大而復(fù)發(fā)率高。因此,探索更為合理有效的治療手段,有效延長(zhǎng)患者生存時(shí)間、改善患者生活質(zhì)量是醫(yī)學(xué)界共同努力的目標(biāo)。近年來腫瘤熱療學(xué)發(fā)展迅速,Wust等的綜述充分肯定了熱療在腫瘤治療中的價(jià)值并詳細(xì)介紹了熱療的臨床應(yīng)用。腫瘤熱療是腫瘤綜合治療的一種重要手段。大量研究表明,TACE聯(lián)合熱療有明顯互補(bǔ)協(xié)同增效的作用,是熱療、化療和介入治療三者的有機(jī)結(jié)合。應(yīng)用該綜合模式治療原發(fā)性肝癌,可以延長(zhǎng)患者生存時(shí)間并改善患者生活質(zhì)量。理論與臨床實(shí)踐均表明TACE聯(lián)合熱療有良好的應(yīng)用前景,但目前對(duì)該治療模式尚缺乏應(yīng)有的研究力度及對(duì)該治療模式的系統(tǒng)評(píng)價(jià)。本研究旨在系統(tǒng)評(píng)價(jià)TACE聯(lián)合熱療與單純TACE治療原發(fā)性肝癌療效和安全性的比較,以期為其臨床實(shí)踐與更深入研究提供參考。1數(shù)據(jù)和方法1.1兩組tace聯(lián)合熱療隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),無論是否采用分配隱藏或盲法,文種不限。確診為原發(fā)性肝癌且不宜手術(shù)的中、晚期患者。試驗(yàn)組采用TACE聯(lián)合熱療。對(duì)照組采用單純TACE。每個(gè)RCT中試驗(yàn)組與對(duì)照組之間所用化療方案完全相同,各RCT中試驗(yàn)組熱療方式全部采用局部熱療。(1)遠(yuǎn)期療效:生存率;(2)近期療效:完全緩解率(CR)、部分緩解率(PR)、總有效率(CR+PR)、癥狀改善率、生活質(zhì)量改善率;(3)毒副反應(yīng):并發(fā)癥及不良反應(yīng)發(fā)生率。1.2英語單次給藥后介入化療栓塞術(shù)-熱療聯(lián)合治療面向兩組患者治療見表1計(jì)算機(jī)檢索CochraneLibrary、PubMed、EM-base、CBM、CNKI、VIP和WanFangData,收集所有比較TACE聯(lián)合熱療與單純TACE的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),檢索時(shí)限均從建庫起至2012年3月21日,檢索文種不限。中文檢索詞為(肝癌)AND(介入化療栓塞術(shù))AND(熱療)AND(隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)),英文檢索詞為(LiverNeoplasms)AND(TranscatheterArterialChemoembolization)AND(Thermotherapy)AND(RandomizedControlledTrial)。檢索分目標(biāo)疾病和干預(yù)措施兩個(gè)層面,每個(gè)層面的檢索均采用主題檢索與非主題檢索相結(jié)合的方式,所有檢索策略通過多次預(yù)檢索后確定,檢索詞根據(jù)具體數(shù)據(jù)庫進(jìn)行調(diào)整,RCT的檢索參照Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)推薦的檢索策略。為提高查全率,對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行追溯查找,同時(shí)應(yīng)用GoogleScholar、MedicalMartix等搜索引擎在互聯(lián)網(wǎng)上查找相關(guān)文獻(xiàn),并手檢TACE聯(lián)合熱療治療原發(fā)性肝癌的相關(guān)文獻(xiàn)以及其參考文獻(xiàn),并與本領(lǐng)域的專家、通訊作者等聯(lián)系以獲取以上檢索未發(fā)現(xiàn)的相關(guān)信息。1.3資料提取和質(zhì)量檢測(cè)由2名評(píng)價(jià)員獨(dú)立根據(jù)預(yù)先制定的納入標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn),閱讀文題和摘要,對(duì)可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)閱讀全文,以確定是否符合納入標(biāo)準(zhǔn),交叉核對(duì)結(jié)果后,按照資料提取表對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的RCT進(jìn)行資料提取,如遇分歧,通過討論或由第三方協(xié)助解決。對(duì)檢出的文獻(xiàn)提取信息包括:第一作者、發(fā)表日期、文獻(xiàn)來源等一般資料;研究對(duì)象的年齡、卡式評(píng)分、治療情況等研究基本特征;生存率、總有效率、癥狀改善率、生活質(zhì)量改善率、相關(guān)不良反應(yīng)及并發(fā)癥的發(fā)生率等結(jié)局指標(biāo)。缺乏的資料通過電話或信件等方式與原文作者聯(lián)系予以補(bǔ)充。1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法結(jié)合研究特點(diǎn),采用適當(dāng)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)納入研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià):(1)隨機(jī)分配方法,即隨機(jī)序列的產(chǎn)生方法;(2)分配隱藏的實(shí)施情況;(3)是否采用了盲法;(4)納入研究結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性,對(duì)失訪情況的報(bào)道;(5)如有失訪,是否采用了意向性分析來檢驗(yàn)結(jié)論的穩(wěn)健性。本系統(tǒng)評(píng)價(jià)所合并指標(biāo)大部分為客觀指標(biāo),受盲法的影響相對(duì)較小。因本文納入研究的干預(yù)措施涉及熱療儀,所以對(duì)受試者和實(shí)施干預(yù)者的盲法難以實(shí)現(xiàn),但仍可對(duì)結(jié)果測(cè)量者和統(tǒng)計(jì)分析人員施盲,以求盡可能減小測(cè)量偏倚。1.5統(tǒng)計(jì)方法采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的5.1版RevMan軟件進(jìn)行Meta分析。各納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)。當(dāng)各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)同質(zhì)性(P>0.1,I2<50%)時(shí),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析;如各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.1,I2>50%),分析其異質(zhì)性來源,根據(jù)可能導(dǎo)致異質(zhì)性的因素進(jìn)行亞組分析,當(dāng)亞組內(nèi)各研究之間及亞組間有足夠相似性(亞組P>0.1,I2<50%)時(shí)則用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析,若納入研究各亞組間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性而無臨床異質(zhì)性或臨床差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義時(shí),采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。如兩組間異質(zhì)性過大或臨床認(rèn)為不宜合并,則采用描述性分析。必要時(shí)采用敏感性分析檢驗(yàn)結(jié)果的穩(wěn)定性。2結(jié)果2.1納入研究基本信息初檢出相關(guān)文獻(xiàn)531篇,剔除重復(fù)文獻(xiàn)171篇,閱讀文題與摘要初篩排除252篇,進(jìn)一步閱讀全文排除91篇后,最終納入17個(gè)RCT[5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21],共907例患者(圖1)。2.2納入研究的基本特征納入17個(gè)RCT[5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21]中,各研究的試驗(yàn)組和對(duì)照組的患者年齡、性別、臨床分期等差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,組間基線一致,符合納入標(biāo)準(zhǔn),具有良好的可比性。各納入RCT基本特征見表1。所有入選RCT均聲明隨機(jī)分組,但無法判斷隨機(jī)分配隱藏的實(shí)施情況,因納入研究均無退出或失訪情況,所以質(zhì)量評(píng)價(jià)未涉及ITT分析。各納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見表1。2.3年生存率、生活質(zhì)量及腸道反應(yīng)發(fā)生率見圖2。3個(gè)研究報(bào)告了0.5年生存率,各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性,采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析,結(jié)果顯示試驗(yàn)組0.5年生存率高于對(duì)照組,但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[HR=1.50,95%CI(0.41,5.54),P=0.54]。10個(gè)研究[7,9,11,12,13,14,15,18,19,20]報(bào)告了1年生存率,各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性,采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析,結(jié)果顯示試驗(yàn)組1年生存率高于對(duì)照組,其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[HR=2.40,95%CI(1.65,3.48),P<0.00001]。2個(gè)研究報(bào)告了1.5年生存率,各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性,采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析,結(jié)果顯示試驗(yàn)組1.5年生存率高于對(duì)照組,但其差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[HR=1.86,95%CI(0.76,4.52),P=0.17]。4個(gè)研究報(bào)告了2年生存率,各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性,采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析,結(jié)果顯示試驗(yàn)組2年生存率高于對(duì)照組,其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[HR=3.28,95%CI(1.87,5.76),P<0.0001]。1個(gè)研究報(bào)告了3年生存率,其數(shù)據(jù)顯示試驗(yàn)組3年生存率高于對(duì)照組,但其差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[HR=1.64,95%CI(0.65,4.14),P=0.30]。17個(gè)研究[5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21]報(bào)告了總有效率,各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性,采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析,結(jié)果顯示試驗(yàn)組總有效率高于對(duì)照組,其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.59,95%CI(1.42,1.79),P<0.00001](表2)。5個(gè)研究報(bào)告了生活質(zhì)量改善率,各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性,采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析,結(jié)果顯示試驗(yàn)組生活質(zhì)量改善率高于對(duì)照組,其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.79,95%CI(1.42,2.25),P<0.00001](表2)。7個(gè)研究[6,8,10,11,16,17,19]報(bào)告了消化道反應(yīng)發(fā)生率,各研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較大,采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析,結(jié)果顯示試驗(yàn)組消化道反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組,但其差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.80,95%CI(0.57,1.12),P=0.20](表2)。2.4發(fā)表偏倚因總有效率在各研究中均有報(bào)道,而其他指標(biāo)報(bào)道參差不齊,為全面反映納入研究的情況,我們最終采用總有效率指標(biāo)來對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行漏斗圖分析,結(jié)果顯示漏斗圖對(duì)稱性較好,提示研究結(jié)果受發(fā)表偏倚影響的可能性較小(圖3)。3討論3.1熱療聯(lián)合化療的作用原發(fā)性肝癌起病隱匿、預(yù)后差,是我國常見惡性腫瘤之一。其非手術(shù)治療模式仍在探討中,而介入化療栓塞術(shù)加局部熱療在理論與臨床實(shí)踐中均顯示出良好的應(yīng)用前景。TACE和熱療聯(lián)合治療并非介入療法、化療和熱療的簡(jiǎn)單相加,三者可以相互協(xié)同互補(bǔ)增效,理論上較單純TACE更具明顯優(yōu)勢(shì)。介入療法增加了腫瘤區(qū)域的化療藥物濃度,加用栓塞劑后使藥物在腫瘤內(nèi)的停留時(shí)間延長(zhǎng),以利于藥效的充分發(fā)揮;碘油在加溫后,其黏度下降,流動(dòng)性增加,增強(qiáng)了碘油的填充程度和交通支的栓塞,有利于栓塞趨于完全。由于TACE聯(lián)合熱療具備上述特點(diǎn),從而可達(dá)到最有效地殺傷癌細(xì)胞且阻斷腫瘤血供的雙重作用。熱化療協(xié)同抗癌機(jī)制:(1)熱化療有利于化療藥物進(jìn)入癌細(xì)胞;(2)熱效應(yīng)可以增加藥物與DNA交聯(lián),增強(qiáng)對(duì)癌細(xì)胞的殺傷;(3)熱效應(yīng)可抑制化療后癌細(xì)胞DNA的修復(fù)和合成及耐藥基因表達(dá),增加癌細(xì)胞對(duì)化療藥的敏感性,逆轉(zhuǎn)某些化療藥物耐藥;(4)熱化療可促使癌細(xì)胞凋亡發(fā)生;(5)對(duì)乏氧細(xì)胞和富氧細(xì)胞,對(duì)腫瘤組織中心部位和周邊部位,熱療聯(lián)合化療有互補(bǔ)增效的作用。綜上所述,TACE聯(lián)合熱療有機(jī)結(jié)合了介入療法、化療和熱療三種療法,三者相互協(xié)同互補(bǔ)增效,在增強(qiáng)治療效果的同時(shí),可降低單用劑量從而減輕毒副作用,提高患者藥物耐受性。本系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果顯示:局部熱療聯(lián)合TACE治療不宜手術(shù)的中、晚期原發(fā)性肝癌患者能提高近期療效及1年和2年生存率,顯著改善患者生活質(zhì)量,并且其安全性可以接受,毒副反應(yīng)主要為TACE所致,未見熱療引起明顯不良反應(yīng)。故此局部熱療聯(lián)合TACE是一種安全、合理、有效的治療方法,可以作為一線治療方案推薦臨床使用,使廣大患者從中獲益。生存率的森林圖提示,兩組生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)果可能由樣本量不足所致,安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)中也存在同樣的統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)效能問題,所以局部熱療聯(lián)合TACE的遠(yuǎn)期療效和更為全面評(píng)價(jià)其安全性尚待開展更多大樣本、高質(zhì)量的RCT加以驗(yàn)證。此外,如何在提高療效的同時(shí)進(jìn)一步減少毒副反應(yīng),是今后臨床研究需要繼續(xù)探討的問題。本系統(tǒng)評(píng)價(jià)的局限性:(1)各研究間診斷干預(yù)及安全性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)不盡相同,可能會(huì)對(duì)結(jié)果有一定影響;(2)因缺乏充足的臨床數(shù)據(jù),尚無法對(duì)局部熱療聯(lián)合TACE治療模式的安全性做出全面評(píng)價(jià);(3)由于國外相關(guān)文獻(xiàn)均不符合納入標(biāo)準(zhǔn),所以本系統(tǒng)評(píng)價(jià)尚缺乏國外的相關(guān)數(shù)據(jù),降低了本系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)論的外推性。納入研究的局限性:(1)本系統(tǒng)評(píng)價(jià)所納入17個(gè)RCT均未對(duì)隨機(jī)細(xì)節(jié)(隨機(jī)序列的產(chǎn)生和分配隱藏的實(shí)施)以及盲法進(jìn)行報(bào)道,表明其在方法學(xué)上有一定的局限性;(2)各RCT診斷和安全性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一,因此,測(cè)量偏倚是客觀存在的;(3)部分研究缺乏遠(yuǎn)期療效和安全性指標(biāo)的報(bào)告,因而削弱了本系統(tǒng)評(píng)價(jià)關(guān)于遠(yuǎn)期療效和安全性評(píng)價(jià)的證據(jù)強(qiáng)度;(4)所納入RCT均未報(bào)告經(jīng)濟(jì)學(xué)指標(biāo),所以本系統(tǒng)評(píng)價(jià)未能進(jìn)行相關(guān)經(jīng)濟(jì)學(xué)分析。3.3熱療聯(lián)合治療肺癌的臨床研究熱療作為并列于手術(shù)、放療和藥物的腫瘤療法,已在腫瘤的治療研究中廣泛展開,取得了令人鼓舞的成績(jī)。熱療一般是配合放療或化療實(shí)施,熱放化聯(lián)合療法有明顯的協(xié)同互補(bǔ)增敏作用,這已得到臨床試驗(yàn)和循證研究的證實(shí)。米登海等的研究報(bào)道了在中、晚期非小細(xì)胞肺癌的治療中,熱放化三聯(lián)療法有優(yōu)于單用療法及任意組合的二聯(lián)療法的趨勢(shì)。相關(guān)循證研究結(jié)果顯示,在腫瘤的臨床治療中,放療或化療聯(lián)合熱療都取得了較單純放療或化療更好的臨床療效,其中有兩篇Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià),充分顯示了腫瘤熱療的臨床價(jià)值。Bergs等的綜述探討了熱放化聯(lián)合療法的優(yōu)勢(shì)并建議多開展一些相關(guān)臨床試驗(yàn)。目前腫瘤熱療的研究仍處于起步階段,希望能有更多高質(zhì)量的研究為熱療的推廣提供證據(jù)。本文所研究熱療為狹義熱療,是指利用物理方法(如熱療儀)來實(shí)施加熱,使腫瘤組織達(dá)到特定的溫度范圍(一般為41℃~43℃)并維持一定時(shí)間,利用生物熱效應(yīng)并常配合放化療協(xié)同來殺滅癌細(xì)胞,從而抑制和預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的治療方法。廣義上的腫瘤熱療泛指一切通過升高溫度來治療腫瘤的療法,根據(jù)目標(biāo)溫度不同又分為溫?zé)岑煼?41℃~43℃)、熱固化(70℃~100℃)以及熱碳化(≥200℃)。不同的溫度對(duì)腫瘤的作用不同,但都能起到對(duì)腫瘤細(xì)胞的直接殺傷效果。射頻消融療法(radiofrequencyablation,RFA)和高強(qiáng)度聚焦超聲(highintensityfocusultrasound,HIFU)是廣義熱療中的兩種高溫療法,相關(guān)循證研究顯示TACE聯(lián)合RFA或HIFU治療肝癌,都取得了較單純TACE更好的療效,能顯著提高患者的遠(yuǎn)期生存率。熱療、RFA和HIFU作為廣義熱療的不同形式,均顯示出對(duì)TACE的協(xié)同互補(bǔ)增效作用,對(duì)不適合手術(shù)治療的原發(fā)性中晚期肝癌患者,多學(xué)科綜合治療的意義和價(jià)值重大。腫瘤熱療作為一種無創(chuàng)療法,以其獨(dú)特的生物熱效應(yīng)配合TACE,在原發(fā)性中晚期肝癌的治療中有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì),但目前相關(guān)研究還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不足,我們需要更多高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)來進(jìn)一步探索腫瘤熱療的臨床價(jià)值。系統(tǒng)評(píng)價(jià)不僅應(yīng)對(duì)現(xiàn)有的臨床試驗(yàn)分析評(píng)價(jià)以指導(dǎo)臨床,而且應(yīng)對(duì)未來相關(guān)臨床研究提出方向性的指導(dǎo)。針對(duì)本系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入研究的局限性,對(duì)以后的臨床研究提出以下建議:(1)詳細(xì)報(bào)告隨機(jī)序列產(chǎn)生方法和隨機(jī)分配隱藏以及盲法的實(shí)施情況;(2)統(tǒng)一各種診斷和