受體阻滯劑在冠心病治療中的應(yīng)用

受體阻滯劑在冠心病治療中的應(yīng)用

冠狀動(dòng)脈硬化是指冠狀動(dòng)脈硬化導(dǎo)致血管腔狹窄或堵塞，以及由冠狀動(dòng)脈功能改變（痙攣）引起的心臟缺氧或壞死引起的心臟病。冠狀動(dòng)脈粥樣硬化，簡(jiǎn)稱冠狀動(dòng)脈粥樣硬化，是一種嚴(yán)重危及人類健康的常見疾病。β受體阻滯劑作為治療心血管疾病的基石類藥物,被廣泛用于冠心病治療中。本文就β受體阻滯劑在冠心病中的應(yīng)用進(jìn)行討論。1冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的主要病理機(jī)制1.1不穩(wěn)定斑塊的生理作用冠心病的病理基礎(chǔ)是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化,以及因此產(chǎn)生的心肌缺血、缺氧和壞死的病理改變。斑塊可分為以平滑肌和細(xì)胞外基質(zhì)為主要成分的穩(wěn)定斑塊和由膠原纖維及脂肪壞死組織形成的不穩(wěn)定斑塊。不穩(wěn)定斑塊多為偏心性,含大量炎癥細(xì)胞浸潤(rùn),平滑肌成分較少,多見于冠狀動(dòng)脈左前支。不穩(wěn)定斑塊中的單核巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞和肥大細(xì)胞等炎癥細(xì)胞可直接或間接作用于斑塊中的其他成分,致使斑塊結(jié)構(gòu)和成分發(fā)生改變。冠狀動(dòng)脈粥樣硬化中斑塊一旦形成,并日趨成熟,就可受到炎癥細(xì)胞的影響,致使體積增大或斑塊破裂而導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈狹窄甚至管腔堵塞,也可由于斑塊表面破裂而形成血栓,從而發(fā)生管腔的急性堵塞。當(dāng)冠狀動(dòng)脈管腔由于斑塊或血栓的作用出現(xiàn)狹窄或部分分支閉塞時(shí),管腔擴(kuò)張性減弱,血流量因動(dòng)脈的阻塞而明顯減少,致使心肌出現(xiàn)供氧障礙。1.2心絞痛的發(fā)生機(jī)制當(dāng)冠狀動(dòng)脈的供血與心肌的需血之間發(fā)生矛盾,冠狀動(dòng)脈血流量不能滿足心肌代謝的需要,引起心肌急劇的、暫時(shí)的缺血缺氧時(shí),即可發(fā)生心絞痛。心絞痛發(fā)作時(shí)交感神經(jīng)活性增強(qiáng),心肌局部和血液中兒茶酚胺的含量增高,激動(dòng)了β受體,致使心肌張力增大、心肌收縮力增強(qiáng),心率加快和血管收縮,使心臟做功增加,心肌耗氧量增加,對(duì)血液的需求也同時(shí)增大,從而影響了機(jī)體自身的血氧平衡。2受體阻滯劑的保護(hù)作用冠心病的治療大多包含3個(gè)方面的內(nèi)容:(1)血管的重建治療,能夠迅速解決冠狀動(dòng)脈狹窄問(wèn)題,明顯改善心肌缺血缺氧;(2)改善生活方式是基礎(chǔ),冠心病是多重危險(xiǎn)因素的疾病,生活方式的治療及基本危險(xiǎn)因素的控制是預(yù)防與控制疾病發(fā)生發(fā)展的基礎(chǔ);(3)全面合理的藥物治療是核心,多項(xiàng)研究證明β受體阻滯劑可以改善心肌供血,降低心肌耗氧量,進(jìn)一步穩(wěn)定粥樣斑塊,減少斑塊進(jìn)展,從而減輕冠心病相應(yīng)的癥狀,改善預(yù)后、預(yù)防心肌梗死和降低病死率。β受體阻滯劑對(duì)于冠心病的治療機(jī)制主要可以歸納為:(1)對(duì)冠狀動(dòng)脈粥樣斑塊形成的阻礙作用。近年來(lái)越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn),β受體阻滯劑可以抑制β腎上腺素能通路介導(dǎo)的心肌細(xì)胞的凋亡,抑制血小板聚集,減少對(duì)粥樣硬化斑塊的機(jī)械應(yīng)激,防止斑塊破裂進(jìn)一步阻塞血管。同時(shí)可以明顯延緩粥樣斑塊的形成,降低斑塊破裂的危險(xiǎn),減少再梗死的發(fā)生率,同時(shí)對(duì)于梗死面積也可以起到一定的限制作用。因此,對(duì)于急性心肌梗死患者來(lái)說(shuō),β受體阻滯劑的保護(hù)作用可能與抑制粥樣斑塊破裂后繼發(fā)的血栓形成有關(guān)。物理或精神的壓力可使血壓急劇升高,加上交感神經(jīng)和兒茶酚胺等的刺激,均可以引起血液動(dòng)力學(xué)變化,從而加劇粥樣斑塊破裂。β受體阻滯劑可減少以上原因?qū)Π邏K的機(jī)械應(yīng)激化刺激,降低粥樣斑塊破裂危險(xiǎn)。(2)對(duì)交感神經(jīng)的抑制作用。在心血管系統(tǒng)中,其阻滯心臟β受體時(shí)可表現(xiàn)為負(fù)性變時(shí)、負(fù)性變力、負(fù)性傳導(dǎo)作用而使心率減慢,心臟舒張期延長(zhǎng),心排血量下降,抑制心肌收縮力,降低心肌氧耗量,抑制心肌細(xì)胞的自律性,延緩竇房結(jié)和房室結(jié)的傳導(dǎo)起到有效的抗心肌缺血作用。對(duì)于穩(wěn)定型心絞痛發(fā)作時(shí)的心肌缺血而言,可導(dǎo)致交感神經(jīng)興奮性增高,內(nèi)源性兒茶酚胺釋放增多,而β受體阻滯劑則可以通過(guò)對(duì)抗交感神經(jīng)系統(tǒng)的過(guò)度激活、降低交感神經(jīng)張力、降低心率、抑制心肌收縮、降低心肌耗氧量、使缺血的心肌細(xì)胞得到改善,起到抗心肌缺血的作用,從而緩解患者的癥狀。同時(shí)可以降低血中兒茶酚胺的濃度,改善心肌代謝,從而減少兒茶酚胺對(duì)心肌的毒性和對(duì)血管內(nèi)皮的損傷作用。3受體阻滯劑治療冠心病的臨床效果具有調(diào)節(jié)交感活性的β受體阻滯劑對(duì)于有冠心病病史的心臟高?；颊呔哂懈玫男呐K保護(hù)作用。選擇性β1受體阻滯劑可以對(duì)心臟提供長(zhǎng)效的保護(hù)作用,并可加強(qiáng)易損期心臟的保護(hù)。對(duì)冠心病患者而言,暫時(shí)性的心肌缺血發(fā)作較為常見,β受體阻滯劑和鈣拮抗劑是治療暫時(shí)性心肌缺血的首選用藥,其對(duì)于心臟負(fù)荷的狀況或心臟的氧供應(yīng)均有很好的改善作用?？傮w缺血負(fù)荷比索洛爾研究(totalischemicburdenbisoprololstudy,TIBBS)顯示,比索洛爾對(duì)于降低缺血事件的發(fā)作次數(shù)和持續(xù)時(shí)間以及總?cè)毖?fù)荷方面顯著優(yōu)于硝苯地平,特別對(duì)于清晨和下午的易損期心臟有較好的保護(hù)作用,在治療心絞痛和心肌缺血方面效果優(yōu)于硝苯地平。其后對(duì)TIBBS研究患者進(jìn)行為期1年的隨訪發(fā)現(xiàn),對(duì)于暫時(shí)性心肌缺血患者而言,長(zhǎng)期服用比索洛爾治療不僅能夠提供即時(shí)性的臨床益處,而且對(duì)于患者的長(zhǎng)期生存質(zhì)量也提供了更大的保障。荷蘭大學(xué)硝苯地平/美托洛爾研究(Hollandinteruniversitynifedipine/metoprololtrail,HINT)表明,不穩(wěn)定型心絞痛患者首選β受體阻滯劑治療,可減少再發(fā)生缺血及心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)。充血性心力衰竭美托洛爾隨機(jī)干預(yù)試驗(yàn)(metoprololCR/XLrandomizedinterventiontrialincongestiveheartfailure,MERIT-HF)顯示,β受體阻滯劑能夠顯著降低心肌梗死后患者由于各種原因?qū)е碌乃劳雎屎妥≡郝?顯著提高患者的生存率和生存質(zhì)量。急性期反應(yīng)物C反應(yīng)蛋白與冠心病有著密切的關(guān)系,是其強(qiáng)有力的預(yù)測(cè)因子和危險(xiǎn)因子。β受體阻滯劑相比于鈣拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensinconvertingenzymeinhibitor,ACEI)能夠更明顯降低冠心病患者C反應(yīng)蛋白濃度,因此長(zhǎng)期應(yīng)用β受體阻滯劑對(duì)心肌梗死的二級(jí)預(yù)防更有益處。有研究報(bào)道β受體阻滯劑能夠有效預(yù)防急性心肌梗死(acutemyocardialinfarction,AMI)、無(wú)癥狀性心肌缺血和心力衰竭患者的并發(fā)癥,但未對(duì)嚴(yán)重心臟事件(如死亡或非致死性心肌梗死等)進(jìn)行相關(guān)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。Poldermans等進(jìn)行了一項(xiàng)關(guān)于比索洛爾對(duì)行血管外科手術(shù)高?；颊邍中g(shù)期的死亡率和心肌梗死的影響的研究,該研究納入年齡>70歲的心絞痛、陳舊性心肌梗死患者。研究顯示比索洛爾能夠顯著降低行大血管手術(shù)的高?；颊咴趪中g(shù)期間的心源性死亡率及心肌梗死的發(fā)生率,且越早使用益處越大。對(duì)于成功進(jìn)行大血管手術(shù)后患者而言,心臟事件對(duì)其健康及生活質(zhì)量的影響極為重要,術(shù)后滯后心臟事件的頻率可以反映患者冠狀動(dòng)脈疾病的高發(fā)病率,因此對(duì)滯后心臟事件也應(yīng)引起關(guān)注。一項(xiàng)針對(duì)行大血管手術(shù)的高?；颊邷笮呐K事件的觀察顯示,長(zhǎng)期服用β受體阻滯劑,可以顯著降低心源性死亡和心肌梗死的發(fā)生率,其手術(shù)全程(圍手術(shù)期+長(zhǎng)期隨訪)的危險(xiǎn)降低84%,可以為心臟提供更卓越的保護(hù),具有顯著的臨床應(yīng)用價(jià)值。4指南推薦4.1口服受體阻滯劑1993年進(jìn)行的28項(xiàng)和1999年進(jìn)行的52項(xiàng)關(guān)于AMIβ受體阻滯劑早期治療的臨床試驗(yàn)薈萃分析顯示,β受體阻滯劑可以顯著降低AMI急性期死亡率。AMI溶栓第二項(xiàng)試驗(yàn)表明,AMI早期接受β受體阻滯劑治療可以降低再梗死和缺血復(fù)發(fā)的發(fā)生率。為此,美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)和美國(guó)心臟協(xié)會(huì)(AmericanCollegeofCardiology/AmericanHeartAssociation,ACC/AHA)制定的關(guān)于《ST段抬高型心肌梗死指南》中明確指出,對(duì)于所有ST段抬高型患者應(yīng)在發(fā)病后最初24h內(nèi)口服β受體阻滯劑,但出現(xiàn)但以下癥狀中一項(xiàng)或一項(xiàng)以上者禁用:心力衰竭表現(xiàn),低輸出量狀態(tài),心源性休克危險(xiǎn)增加,或者其他口服β受體阻滯劑的禁忌證(PR間期超過(guò)0.24s,二度或三度心臟傳導(dǎo)阻滯,急性哮喘和反應(yīng)性氣道疾病等)。對(duì)于無(wú)禁忌證的ST段抬高型心肌梗死患者,β受體阻滯劑應(yīng)在住院期間和出院后持續(xù)使用。對(duì)于具有初步β受體阻滯劑禁忌證的患者,應(yīng)在發(fā)病后最初的24h內(nèi)重新接受評(píng)定,以確定是否隨后具有使用β受體阻滯劑的資格。2002年ACC/AHA和歐洲心臟病協(xié)會(huì)(EuropeanSocietyofCardiology,ESC)制訂的《慢性穩(wěn)定型心絞痛治療指南》指出,β受體阻滯劑應(yīng)作為首選治療用于無(wú)禁忌證的穩(wěn)定型心絞痛患者,對(duì)于心肌梗死和猝死的預(yù)防以及生活質(zhì)量的改善均有效。特別是一些研究通過(guò)對(duì)無(wú)癥狀心肌缺血患者運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)和動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn),β受體阻滯劑可以有效控制運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的心肌缺血。2012年ESC《急慢性心力衰竭診治指南》推薦:急性冠狀動(dòng)脈綜合征導(dǎo)致的心力衰竭患者病情穩(wěn)定后,射血分?jǐn)?shù)≤40%,推薦使用β受體阻滯劑以降低死亡和復(fù)發(fā)心肌梗死的危險(xiǎn)。同時(shí)當(dāng)試圖降低心率時(shí),β受體阻滯劑的使用劑量應(yīng)在加用其他降心率藥物前達(dá)到最大化,如比索洛爾可達(dá)到最大劑量為10mg,卡維地洛為25~50mg,美托洛爾200mg等。4.2控制劑量及禁忌證2001年中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)等制定的《急性心肌梗死診斷和治療指南》中提到,在藥物治療中,β受體阻滯劑可以通過(guò)減慢心率,降低體循環(huán)血壓和減弱心肌收縮力來(lái)減少心肌耗氧量,對(duì)改善缺血區(qū)的氧供需失衡,縮小心肌梗死面積,降低急性期病死率有肯定的療效。在無(wú)禁忌證的情況下應(yīng)及早規(guī)范使用,用藥時(shí)應(yīng)密切觀察患者情況,使用劑量應(yīng)個(gè)體化。對(duì)于心肌梗死存活患者的長(zhǎng)期治療則建議:(1)除低?；颊咄?所有無(wú)β受體阻滯劑禁忌證患者,應(yīng)在發(fā)病后數(shù)天內(nèi)開始治療,并長(zhǎng)期服用;(2)非ST段抬高的心肌梗死存活者及中重度左心室衰竭或其他β受體阻滯劑相對(duì)禁忌證者,可在密切監(jiān)測(cè)下使用。而作為一般的二級(jí)預(yù)防措施應(yīng)優(yōu)選β受體阻滯劑,以達(dá)到降低死亡率的作用。2007年中國(guó)《慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療指南》明確指出:慢性穩(wěn)定型心絞痛治療的目的在于預(yù)防心肌梗死和猝死,改善生存;減輕癥狀和缺血發(fā)作,改善生活質(zhì)量。只要無(wú)禁忌證,β受體阻滯劑應(yīng)作為穩(wěn)定型心絞痛的初始治療藥物;同時(shí)β受體阻滯劑能降低心肌梗死后穩(wěn)定型心絞痛患者死亡和再梗死的風(fēng)險(xiǎn)。β受體阻滯劑與鈣拮抗劑對(duì)比試驗(yàn)的薈萃分析顯示,在緩解心絞痛癥狀方面,β受體阻滯劑更有效。同時(shí)指南推薦使用無(wú)內(nèi)在擬交感活性,具有選擇性的β1受體阻滯劑,如美托洛爾、比索洛爾及阿替洛爾。β受體阻滯劑的使用劑量也應(yīng)個(gè)體化,從較小劑量開始,逐級(jí)增加劑量,以達(dá)到緩解患者癥狀的目的,心率≥50次/min為宜。5受體阻滯劑的使用和用藥要點(diǎn)動(dòng)脈粥樣硬化是長(zhǎng)期逐漸形成的全身性疾病,必須運(yùn)用正確的治療方法,