肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌的發(fā)病機(jī)制及預(yù)后

肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌的發(fā)病機(jī)制及預(yù)后

肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌是成人核電站癌的第二組，約占核電站癌患者的10%，并在接下來(lái)的幾年中增加。盡管過(guò)去的幾十年間,1年生存率有所改善,但5年生存率并沒有顯著性變化(仍低于5%)。根治性外科切除是治愈肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌唯一有效的途徑。由于多數(shù)患者在確診時(shí)已處于腫瘤晚期,且外科切除后早期復(fù)發(fā)等諸多原因,造成肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌預(yù)后較差?；颊叩念A(yù)后與能否行根治性切除密切相關(guān),但是肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌的根治性手術(shù)切除率僅有15~20%,遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于遠(yuǎn)端膽管細(xì)胞癌70%的手術(shù)切除率。即使行擴(kuò)大性手術(shù)治療的肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌患者預(yù)后仍較差,這與腫瘤局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生率較高密切相關(guān)。因此,我們?cè)谂R床中應(yīng)高度重視這類惡性程度偏高的疾病。1肝內(nèi)有肝內(nèi)膽細(xì)胞癌的發(fā)病率和生存率1.1流行病學(xué)數(shù)據(jù)1.1.1發(fā)病率肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌(intrahepatiecholangiocar-cinoma,ICC)發(fā)生于二級(jí)膽管以上的末梢側(cè)肝內(nèi)小膽管,起自肝內(nèi)膽管上皮細(xì)胞,占膽管細(xì)胞癌的5%~10%［1，2］。肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌是繼肝細(xì)胞癌之后的第二大常見的原發(fā)性肝臟惡性腫瘤［3］。肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌的發(fā)病率存在明顯的地域差異［4］。多數(shù)ICC患者年齡在65歲以上,發(fā)病高峰位于70歲左右,且近年來(lái)ICC的發(fā)病率不斷增加［1－5］。發(fā)病率最高的是泰國(guó)東北部(發(fā)病率高達(dá)96/10萬(wàn)男性)、中國(guó)和其他東南亞地區(qū);發(fā)病率較低的是澳大利亞(發(fā)病率僅為0.2/10萬(wàn)男性)。近20年間,在美國(guó)肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌的發(fā)病率增加了165%,發(fā)病率從1975~1979期間的0.32/10萬(wàn)男性升高到1995~1999期間的0.85/10萬(wàn)男性［5］。1.2生存率肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌的預(yù)后通常較差,5年生存率低于5%［6］。肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌早期行根治性手術(shù)切除是唯一有希望治愈的治療方案［7］。術(shù)后5年的復(fù)發(fā)率高達(dá)60~90%。由于多數(shù)患者初次就診時(shí)已處于腫瘤進(jìn)展期,因此失去了手術(shù)切除的機(jī)會(huì),75%的患者在1年內(nèi)死亡［6］。盡管過(guò)去的幾十年間,1年生存率從1975~1979年的16%提高到1995~1999年的28%,但5年生存率沒有顯著性變化［7］。肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌的確切病因仍不明確。所熟知的ICC發(fā)病危險(xiǎn)因素包括:先天性膽總管囊腫、慢性膽管炎、慢性炎癥性腸病、原發(fā)性硬化性膽管炎、寄生蟲感染、化學(xué)致癌物(二氧化釷和亞硝胺等)、遺傳因素、膽源性肝硬化、膽石癥、酒精性肝病和非特異性肝硬化等［8］。有證據(jù)表明:慢性炎癥和膽道梗阻造成的膽管細(xì)胞慢性損傷是膽管細(xì)胞癌發(fā)病的兩個(gè)重要因素。在炎癥過(guò)程中,膽道微環(huán)境釋放的細(xì)胞因子是惡性腫瘤發(fā)病中的重要刺激因素［9］。增加腫瘤風(fēng)險(xiǎn)的因素還包括:膽胰管合流異常,胰液返流至肝內(nèi)膽管樹,造成慢性炎癥和細(xì)菌污染,從而增加發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。膽管癌與各種原因造成的肝硬化之間存在相關(guān)性。其中丙肝和乙肝陽(yáng)性的患者罹患肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)大大增加［4，9，10］。另外,在一項(xiàng)大型研究中還發(fā)現(xiàn):吸煙與原發(fā)性硬化性膽管炎患者并發(fā)膽管細(xì)胞癌之間存在強(qiáng)相關(guān)性［10］。3基因表達(dá)與病理生理3.1分子數(shù)據(jù)肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌的發(fā)生是一項(xiàng)多步驟的病變過(guò)程,涵蓋了增殖刺激敏感性增加和抑制刺激失效、凋亡信號(hào)失調(diào)、新生血管形成等情況。肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌中發(fā)生癌基因和抑癌基因的突變,導(dǎo)致膽管細(xì)胞癌的病理改變。與其它的胃腸道惡性腫瘤相似,基因突變最終導(dǎo)致正常膽管上皮細(xì)胞突變?yōu)閻盒阅[瘤細(xì)胞。突變基因包括:K-ras、C-myc、C-neu、C-erbB2、C-met、p53和Bcl-2等,K-ras癌基因突變也增加了細(xì)胞異型性和腫瘤侵犯程度。C-met表達(dá)增加在腫瘤轉(zhuǎn)移過(guò)程中發(fā)揮重要作用。Bcl-2過(guò)分表達(dá)降低了膽管細(xì)胞癌細(xì)胞系的凋亡,造成Fas受體缺失或Fas配體表達(dá)增加,從而使腫瘤細(xì)胞逃避免疫應(yīng)答,導(dǎo)致腫瘤轉(zhuǎn)移。Sasaki等［13］則認(rèn)為ICC從大體上可分為腫塊型、管壁浸潤(rùn)型、腔內(nèi)型以及混合型。不同類型的ICC生物學(xué)表現(xiàn)不同。從病理上來(lái)看,腫塊型ICC與HCC均來(lái)源于肝多能干細(xì)胞,具有同源性,因此腫塊型ICC與HCC具有相似的生物學(xué)特性。早期的腫塊型ICC可以侵入門靜脈系統(tǒng),導(dǎo)致肝內(nèi)轉(zhuǎn)移的出現(xiàn),類似HCC;但是當(dāng)其變大,則可進(jìn)一步侵入Glisson系統(tǒng),通過(guò)淋巴管轉(zhuǎn)移。管壁浸潤(rùn)型則主要經(jīng)Glis-son系統(tǒng)通過(guò)淋巴管播散;腔內(nèi)型ICC則與前兩者明顯不同［14，15］,幾乎沒有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移也極少?gòu)?fù)發(fā),其術(shù)后生存時(shí)問也明顯好于另外兩類。4icc分期系統(tǒng)2009年Nathan等［16］對(duì)美國(guó)SEER數(shù)據(jù)庫(kù)研究發(fā)現(xiàn):ICC的大小對(duì)生存期無(wú)顯著性影響,并提出獨(dú)立的ICC分期系統(tǒng)?；贜athan的發(fā)現(xiàn)確立的最新的第七版ICC分期系統(tǒng)［17］基于腫瘤的數(shù)目、血管浸潤(rùn)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等因素,較2002年第六版AJCC/UICC肝癌分期系統(tǒng)更簡(jiǎn)單,且能更好地反映患者的總體預(yù)后情況。4血清ca19-9、cea、放射學(xué)檢查的現(xiàn)狀4.1癥狀和體征ICC早期表現(xiàn)缺乏特異性,最常見的三大癥狀為腹痛、貧血和體重減輕;有一部分患者到了進(jìn)展期表現(xiàn)為黃疸,因此又被稱為“無(wú)黃疸性肝內(nèi)腫瘤”［1－4］。4.2診斷流程4.2.1實(shí)驗(yàn)室檢查在肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌中,膽汁淤積的血清標(biāo)記物,如:膽紅素、堿性磷酸酶和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶均可顯著性升高。血清CEA對(duì)診斷價(jià)值不大,而CA19-9>100U/ml時(shí),診斷敏感度高達(dá)89%,特異性為86%［4］。在一項(xiàng)前瞻性研究中,血清CA19-9是膽管細(xì)胞癌有效的臨床診斷工具,用于評(píng)估腫瘤能否根治性切除和監(jiān)測(cè)預(yù)后情況。進(jìn)一步的數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)ICC與膽道良性疾病或健康人相比,血清CA19-9和CEA水平均顯著性升高,而在行根治性切除術(shù)后,血清CA19-9和CEA水平明顯下降［18］。4.2.2放射學(xué)技術(shù)放射學(xué)檢查對(duì)于制定最佳的ICC治療方案非常重要,從而評(píng)估患者能否行根治性切除或姑息性治療。B超檢查方便、經(jīng)濟(jì)、實(shí)時(shí)、無(wú)放射性損傷,檢出腫塊的敏感性較高,目前仍是ICC檢查的首選和常規(guī)方法,但B超定性價(jià)值不高。最近實(shí)時(shí)超聲造影技術(shù)的出現(xiàn)使超聲能像增強(qiáng)CT或核磁共振成像(MRI)一樣,連續(xù)動(dòng)態(tài)地觀測(cè)病灶的血流灌注情況,提高了定性診斷能力。CT是ICC檢查的重要手段,對(duì)ICC的檢出及定性都有很大幫助。多排螺旋CT(MSCT)具有快速、薄層、多期增強(qiáng)、大范圍掃描等優(yōu)點(diǎn),它的出現(xiàn)大大提高了對(duì)肝內(nèi)微小病變的檢測(cè)能力。同時(shí),MSCT具有強(qiáng)大的后處理功能,可對(duì)病變多角度觀察,為明確腫瘤與膽管的關(guān)系,腫瘤對(duì)鄰近組織、血管的浸潤(rùn)程度和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等提供很大的幫助,可用于腫瘤的分期診斷。MRI具有組織分辨率高、多序列、多方位成像等特性,在顯示腫瘤本身及其周圍肝組織病變方面較CT更具優(yōu)勢(shì)。磁共振血管成像及三維重建技術(shù)可直觀下顯示血管三維成像信息,有效評(píng)價(jià)門靜脈系統(tǒng)受腫瘤侵犯的范圍［19］。富有經(jīng)驗(yàn)的臨床醫(yī)學(xué)中心行FDG-PET掃描可以發(fā)現(xiàn)小于1cm的膽管細(xì)胞癌,并可以發(fā)現(xiàn)常規(guī)影像學(xué)檢查未能發(fā)現(xiàn)的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(約30%)［20］。但僅有腹腔鏡探查可以明確腫瘤能否根治性切除,其他影像學(xué)檢查僅起輔助性判斷作用。5病理組織學(xué)檢測(cè)肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌行根治性切除術(shù)后5年生存率為8%~47%。前期的研究發(fā)現(xiàn)切緣陰性的患者預(yù)后相對(duì)較好,僅組織學(xué)切緣和淋巴結(jié)侵犯情況是預(yù)后的重要影響因素［21］。有文獻(xiàn)報(bào)道在肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌中,預(yù)后不佳與血管受侵犯和肝內(nèi)轉(zhuǎn)移有關(guān)［4，12］。生存率還與腫瘤的宏觀分型(乳頭狀腫瘤預(yù)后較好)、腫瘤分化情況(高分化腫瘤預(yù)后較好)有關(guān)。另有報(bào)道年輕患者(<40歲)比年老患者預(yù)后更差［12］。6腫瘤的活檢和活檢6.1總的治療方案6.1.1手術(shù)切除手術(shù)是ICC唯一有希望治愈的治療方法。根治性手術(shù)切除術(shù)后5年的生存率為8%~47%,效果比肝細(xì)胞癌(HCC)差,預(yù)后差可能與ICC和HCC在組織學(xué)上的差異有關(guān)。ICC患者中,淋巴結(jié)侵犯占85%、神經(jīng)浸潤(rùn)占80%、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移占58%、肝外門靜脈受侵占40%、肝門部靜脈受侵占37%,這些情況與肝門部和遠(yuǎn)端膽管細(xì)胞癌類似［22，23］。另外,肝內(nèi)門靜脈受侵、肝靜脈受侵和肝內(nèi)轉(zhuǎn)移同HCC情況類似。這些都說(shuō)明ICC兼有HCC和膽管癌的特點(diǎn),最終導(dǎo)致了預(yù)后較差。根治性手術(shù)必須保證腫瘤完全切除且切緣陰性。患者的預(yù)后與能否行根治性切除密切相關(guān),但是肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌的根治性手術(shù)切除率僅有15%~20%,遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于遠(yuǎn)端膽管細(xì)胞癌70%的手術(shù)切除率［1］。術(shù)前需要根據(jù)臨床數(shù)據(jù)和放射學(xué)資料來(lái)評(píng)估腫瘤的可切除性?？偰懠t素和白蛋白水平常預(yù)示術(shù)后發(fā)生肝衰竭的風(fēng)險(xiǎn),術(shù)前血漿白蛋白<3g/dl和膽紅素>10mg/dl預(yù)示著ICC患者預(yù)后較差［4］。評(píng)估腫瘤能否切除的標(biāo)準(zhǔn)包括:腫瘤侵犯肝內(nèi)外膽管的程度、血管受侵犯情況、肝葉萎縮情況、局部和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況。在最近的一項(xiàng)綜述中發(fā)現(xiàn):門靜脈主干受侵是不可切除的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［4］。腹膜種植或肝內(nèi)小轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)侵犯和實(shí)際的腫瘤侵犯范圍有時(shí)無(wú)法通過(guò)術(shù)前放射學(xué)方法明確,直到行腹部探查術(shù)才能決定是否可手術(shù)切除。因此采用腹腔鏡或右肋緣下探查術(shù)可以有效評(píng)估患者的腫瘤分期和可切除性。ICC還具有顯著的經(jīng)淋巴道轉(zhuǎn)移的特性。Shimada等［24］報(bào)道41例ICC病人中有24例(59%)淋巴結(jié)陽(yáng)性。部分日本學(xué)者建議標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式應(yīng)包括常規(guī)清掃淋巴結(jié),但證據(jù)顯示與沒清掃淋巴結(jié)的對(duì)照組相比,清掃組的預(yù)后并沒有改善［25，26］。其原因在于病人術(shù)后肝內(nèi)復(fù)發(fā)多見,如果沒有同時(shí)對(duì)肝內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶進(jìn)行控制,生存率改善并不明顯;并且,一旦出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,常預(yù)示病程較晚,轉(zhuǎn)移病灶的范圍可能已經(jīng)超過(guò)手術(shù)清掃區(qū)域,根治性清掃較為困難。Konstadou-lakis等［27］報(bào)道的一組54例病人,僅有10例聯(lián)合行部分“淋巴結(jié)切除術(shù)”,但仍然取得相當(dāng)療效,其總1、3、5-年生存率達(dá)到80%、49%和25%。術(shù)者自身的經(jīng)驗(yàn)是:根據(jù)術(shù)前檢查結(jié)合術(shù)中探查能夠發(fā)現(xiàn)大多數(shù)的局部陽(yáng)性淋巴結(jié),給予淋巴結(jié)清掃;如果未發(fā)現(xiàn)可疑淋巴結(jié),對(duì)這類病人實(shí)施清掃后,術(shù)后病理的陽(yáng)性檢出率很低,未必一定要行淋巴清掃術(shù)。6.1.2肝移植由于器官緊缺和移植后腫瘤高復(fù)發(fā)率,肝移植作為肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌的最初治療選擇尚存爭(zhēng)議。在最近的一項(xiàng)綜述中,Meyer［28］報(bào)道了207例膽管癌患者行肝移植的結(jié)果,2年和5年的生存率分別為48%和23%,但超過(guò)50%的患者術(shù)后2年內(nèi)復(fù)發(fā),移植到復(fù)發(fā)的平均時(shí)間間隔為9個(gè)月,復(fù)發(fā)到死亡的平均生存時(shí)間為2個(gè)月。在另一項(xiàng)綜述中,Shimoda［29］發(fā)現(xiàn)單一病灶和腫瘤直徑較小是預(yù)后良好的預(yù)測(cè)因素。肝外淋巴結(jié)侵犯或轉(zhuǎn)移是移植的禁忌癥。6.1.3輔助性放療由于局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的發(fā)生率較高,膽管細(xì)胞癌即使行擴(kuò)大性根治手術(shù)預(yù)后仍不佳,是否需進(jìn)一步輔助治療仍缺乏明確證據(jù)。輔助性放療的目的在于殺死切緣腫瘤細(xì)胞,從而降低局部復(fù)發(fā)率。目前仍缺乏前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)評(píng)估放療或術(shù)中放療(外線束放療±近距離放療)是否為根治性切除術(shù)后的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。目前的研究結(jié)果主要來(lái)自小樣本的回顧性研究。一項(xiàng)回顧性研究［30］分析了28例術(shù)后顯微鏡下腫瘤殘留患者行放療(術(shù)中放療+外線束放療VS.僅術(shù)中放療,VS.僅外線束放療),發(fā)現(xiàn)術(shù)中放療聯(lián)合術(shù)后外線束放療患者的5年生存率為39.2%,而僅術(shù)中放療組為16.7%,僅術(shù)后外線束放療組為0%。與僅行手術(shù)切除組(13.5%)相比,手術(shù)聯(lián)合放療(術(shù)中放療+術(shù)后外線束放療)組的5年生存率顯著性提高(39.2%)。總之,在切緣陽(yáng)性或區(qū)域淋巴結(jié)受侵的患者中建議行輔助性放療;而在切緣陰性的患者中行輔助放療的意義可能不大［4］。6.1.4輔助性化療目前化療在肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌的輔助治療中無(wú)明顯作用。在2002年日本完成了有關(guān)輔助化療的隨機(jī)對(duì)照研究:508例術(shù)后患者和139例淋巴結(jié)陽(yáng)性的膽管癌患者納入本研究,連續(xù)性靜脈化療(絲裂霉素+5-Fu)聯(lián)合口服5-Fu與僅行手術(shù)切除進(jìn)行對(duì)比,在切緣陰性和陽(yáng)性患者中生存率均無(wú)明顯改善［4］。ICC接受經(jīng)動(dòng)脈化學(xué)藥物栓塞術(shù)(TACE)治療的報(bào)道較少。Burger等［31］報(bào)道經(jīng)TACE治療的患者從確診開始,中位生時(shí)間期23個(gè)月;Herber等［32］報(bào)道的平均生存期為21.1個(gè)月;Gusani等［33］報(bào)道從第一次接受TACE治療開始,單獨(dú)運(yùn)用吉西他賓和吉西他賓聯(lián)合用藥的中位生存期分別為13.8個(gè)月和9.1個(gè)月;Aliberti等［34］報(bào)道的中位生存期為13個(gè)月。另外,經(jīng)TACE治療的患者大多數(shù)都有右上腹疼痛、惡心、嘔吐等栓塞后綜合征,這些癥狀需要接受醫(yī)學(xué)上的處理?？偟膩?lái)看,TACE可以延長(zhǎng)部分不能手術(shù)切除ICC患者的生存期。腫瘤多發(fā)但局限于某一肝段或肝葉、腫瘤直徑<8cm、血管造影顯示血供豐富和ChildA級(jí)的患者可以從TACE的治療中獲益;但TACE不能延長(zhǎng)腫瘤巨大伴多發(fā)衛(wèi)星灶、乏血供和ChildB級(jí)患者的生存期［32］。6.1.5新輔助治療新輔助化療適合于一部分患者。Mc-Master［35］報(bào)道了9例膽管癌患者行術(shù)前放化療,其中3例患者行病理性根治性切除,切緣陰性率為100%。Rea等［36］報(bào)道了在膽管細(xì)胞癌患者中行手術(shù)聯(lián)合新輔助放化療,術(shù)后1年、3年和5年生存率分別為82%、48%和21%,術(shù)后復(fù)發(fā)率25%。但是這一治療效果需進(jìn)一步臨床驗(yàn)證。因此ICC的新輔助治療仍處于探索階段［37］。6.2肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌的治療選擇約10%的膽管細(xì)胞癌起源于肝實(shí)質(zhì)內(nèi)的肝內(nèi)膽管,因此命名為“外周型膽管細(xì)胞癌”。外周型膽管細(xì)胞癌的癥狀主要由于腫瘤較大(疼痛、壓迫或侵犯膽道和附近器官或門靜脈所致),且發(fā)病多為多發(fā)病灶。與肝細(xì)胞癌所不同,肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌多為低血供,肝實(shí)質(zhì)硬化的情況比較少見［1，4］。通常需行擴(kuò)大性肝葉切除術(shù);