醫(yī)學(xué)免疫學(xué) T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的適應(yīng)性免疫應(yīng)答

T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的適應(yīng)性免疫應(yīng)答

Tcellmediatedimmuneresponse醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)教研室

體內(nèi)T、B淋巴細(xì)胞接受“非己”物質(zhì)（抗原）刺激后，自身活化、增殖、分化為效應(yīng)細(xì)胞，產(chǎn)生一系列生物學(xué)效應(yīng)（包括清除抗原）的全過(guò)程。適應(yīng)性免疫應(yīng)答保護(hù)機(jī)體免受抗原性異物的侵襲。第12章學(xué)習(xí)要求掌握：T細(xì)胞識(shí)別抗原的特點(diǎn)及識(shí)別發(fā)生的部位；T細(xì)胞活化的信號(hào)要求；CD4＋T及CD8＋T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫效應(yīng)及發(fā)生過(guò)程；特異性細(xì)胞免疫應(yīng)答的生物學(xué)意義。了解：T細(xì)胞活化信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程及活化后基因表達(dá)；抗原特異性T細(xì)胞克隆性增殖和分化。概述一、細(xì)胞免疫應(yīng)答：

T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答，初始T細(xì)胞通過(guò)其TCR與APC表面的pMHC特異性結(jié)合后，活化、增殖、分化為效應(yīng)T細(xì)胞，完成對(duì)抗原的清除和對(duì)免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)。二、過(guò)程（三個(gè)階段）：T細(xì)胞特異性識(shí)別抗原階段T細(xì)胞活化、增殖和分化階段效應(yīng)性T細(xì)胞的產(chǎn)生及效應(yīng)階段第一節(jié)T細(xì)胞對(duì)抗原的識(shí)別抗原識(shí)別（antigenrecognition）初始T細(xì)胞的TCR與APC提呈的pMHC特異性結(jié)合。

T細(xì)胞特異性活化的第一步。MHC限制性（MHCrestriction）

TCR在特異性識(shí)別APC所提呈的抗原肽的同時(shí)，也必須識(shí)別復(fù)合物中的自身MHC分子。任何T細(xì)胞僅識(shí)別由同一個(gè)體APC提呈的pMHC。一、APC向T細(xì)胞提呈抗原的過(guò)程二、APC與T細(xì)胞的相互作用（一）T細(xì)胞與APC的非特異性結(jié)合（二）T細(xì)胞與APC的特異性結(jié)合（一）T細(xì)胞與APC的非特異性結(jié)合粘附分子配對(duì)；作用可逆且短暫;T細(xì)胞從pMHC中篩選相應(yīng)的特異性抗原肽；未能識(shí)別特異性抗原肽的T細(xì)胞與APC分離，再次進(jìn)入淋巴細(xì)胞循環(huán)。LFA-1ICAM-1CD2LFA-3TCellAPC“相互選擇”的過(guò)程（二）T細(xì)胞與APC的特異性結(jié)合TCR-CD3+pMHC：

特異性結(jié)合LAF-1/ICAM-1：親和力增強(qiáng)，穩(wěn)定并延長(zhǎng)結(jié)合；CD4/CD8共受體：分別識(shí)別MHCII/I類分子，增強(qiáng)親合力；共刺激分子：相互配對(duì)，維持和加強(qiáng)直接接觸。CD3中心：TCR與抗原肽-MHC復(fù)合物，T細(xì)胞的輔助分子（CD4、CD8分子）和相應(yīng)配體；周邊：粘附分子。APC與T細(xì)胞相互作用過(guò)程中，在細(xì)胞與細(xì)胞的接觸部位形成的特殊結(jié)構(gòu)，又稱T細(xì)胞突觸（Tcellsynapse）。免疫突觸

（immunologicalsynapse

）APCT免疫突觸形成的三個(gè)階段免疫突觸的特征和作用增強(qiáng)TCR和pMHC相互作用的親合力促進(jìn)T細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)分子的相互作用；參與T細(xì)胞的激活和細(xì)胞效應(yīng)的有效發(fā)揮；TCR-CD3+pMHCLFA-1/ICAM-1；CD45T細(xì)胞與APC的非特異性結(jié)合TCR搜索特異性Ag肽-MHC復(fù)合物分離免疫突觸失敗成功T細(xì)胞對(duì)抗原的識(shí)別第二節(jié)T細(xì)胞的活化、增殖和分化三、抗原特異性T細(xì)胞克隆性增殖和分化二、T細(xì)胞活化的信號(hào)傳導(dǎo)途徑和靶基因一、T細(xì)胞活化涉及的免疫分子一、T細(xì)胞活化涉及的分子T細(xì)胞的活化需要雙信號(hào)（膜分子）:T細(xì)胞的活化還需要細(xì)胞因子（可溶性因子）:細(xì)胞因子促進(jìn)T細(xì)胞增殖和分化。（一）T細(xì)胞活化的第一信號(hào)TCR

pMHCCD3分子的活化：ITAM酪氨酸磷酸化;Lck、Fyn、ZAP-70的活化，通過(guò)級(jí)聯(lián)反應(yīng)活化靶基因。形成應(yīng)答的特異性；誘導(dǎo)表達(dá)高親合力的IL-2R。（二）T細(xì)胞活化的第二信號(hào)協(xié)同刺激分子的配對(duì)ICAM-1B7-1（CD80）B7-2（CD86）LFA-1ICAM-1LFA-3B7（CD80/86）CD28CD28LFA-1CD2CTLA-4TCellAPC抗原識(shí)別時(shí)缺乏第二信號(hào)，則導(dǎo)致T細(xì)胞失能。2表達(dá)IL-2？正性信號(hào)（三）細(xì)胞因子促進(jìn)T細(xì)胞增殖和分化雙信號(hào)+細(xì)胞因子→→T細(xì)胞充分活化?；罨腁PC和T細(xì)胞可分泌多種細(xì)胞因子IL-2：T細(xì)胞自分泌生長(zhǎng)因子，促進(jìn)T細(xì)胞增殖；IFN-

,IL-1,IL-4。促進(jìn)T細(xì)胞增殖，參與T細(xì)胞分化。缺乏細(xì)胞因子，導(dǎo)致細(xì)胞活化后凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)：

TCR胞外區(qū)可識(shí)別抗原肽，但胞質(zhì)區(qū)很短，需借助CD3、CD4/CD8和CD28等分子的輔助才能將抗原刺激信號(hào)傳遞至細(xì)胞內(nèi)部，使轉(zhuǎn)錄因子活化，轉(zhuǎn)位到核內(nèi)，調(diào)節(jié)相關(guān)靶基因的轉(zhuǎn)錄。二、T細(xì)胞活化的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑和靶基因TCR結(jié)合抗原肽PTK（Lck、Fyn）活化ITAM磷酸化轉(zhuǎn)錄因子活化靶基因轉(zhuǎn)錄受體交聯(lián)ZAP-70活化TCR的位置和構(gòu)象改變Ras-MAP途徑PLC-

途徑TCR復(fù)合物及其輔助受體活化信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑抗原刺激（胞外）→細(xì)胞內(nèi)→細(xì)胞核→基因轉(zhuǎn)錄→執(zhí)行效應(yīng)基因表達(dá)IL-2基因：作為T細(xì)胞自分泌生長(zhǎng)因子，IL-2基因的轉(zhuǎn)錄對(duì)T細(xì)胞的活化是必需的。臨床應(yīng)用的免疫抑制劑如環(huán)孢霉素A和FK506的作用機(jī)制就是抑制IL-2基因的轉(zhuǎn)錄。二、T細(xì)胞活化的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑和靶基因三、抗原特異性T細(xì)胞克隆性增殖和分化IL-2是參與T細(xì)胞活化與增殖的最重要的細(xì)胞因子。IL-4，6，17等也發(fā)揮重要作用。效應(yīng)T細(xì)胞CD4+T/CD8+T細(xì)胞記憶T細(xì)胞參與再次應(yīng)答三、抗原特異性T細(xì)胞克隆性增殖和分化三、抗原特異性T細(xì)胞克隆性增殖和分化1.CD4+T細(xì)胞的分化細(xì)胞因子促進(jìn)Th細(xì)胞分化Th1和Th2細(xì)胞；Th17、Tfh細(xì)胞；Treg細(xì)胞（CD4+CD25+Foxp3+）記憶T細(xì)胞Th1+IL-12IFN-γ+IL-4IL-2IFN-

IL-4IL-10抑制細(xì)胞免疫體液免疫Th0Th2

Th細(xì)胞的分化許多疾病與Th1/Th2比例失衡或漂移有關(guān)IL-4IL-4CD4+T細(xì)胞的分化三、抗原特異性T細(xì)胞克隆性增殖和分化2.CD8+T細(xì)胞的分化殺傷靶細(xì)胞，初始性CD8+T細(xì)胞比CD4+T細(xì)胞需要更強(qiáng)的共刺激信號(hào)。根據(jù)共刺激信號(hào)的來(lái)源，CTL的活化有兩種方式：

Th細(xì)胞依賴性

Th細(xì)胞非依賴性2.CD8+T細(xì)胞的分化⑴Th依賴性CTL細(xì)胞活化：需要APC和Th1的輔助CTL作用的靶細(xì)胞多低表達(dá)或不表達(dá)協(xié)同刺激分子；需要專職APC參與加工處理抗原；Th細(xì)胞分泌IL-2誘導(dǎo)CTL前體活化。三、抗原特異性T細(xì)胞克隆性增殖和分化2.CD8+T細(xì)胞的增殖分化⑵Th細(xì)胞非依賴性：高表達(dá)協(xié)同刺激分子的病毒感染的DC，無(wú)需Th細(xì)胞的輔助直接刺激CD8+T細(xì)胞分化為CTL。三、抗原特異性T細(xì)胞克隆性增殖和分化第三節(jié)T細(xì)胞的免疫效應(yīng)和轉(zhuǎn)歸三、細(xì)胞免疫的生物學(xué)意義二、CTL的免疫效應(yīng)一、Th的免疫效應(yīng)Th1的效應(yīng)

Th2的效應(yīng)

Th17的效應(yīng)

Tfh的效應(yīng)四、活化T細(xì)胞的轉(zhuǎn)歸不同效應(yīng)T細(xì)胞亞群及其效應(yīng)分子一、Th的免疫效應(yīng)（一）Th1的效應(yīng)通過(guò)直接接觸誘導(dǎo)CTL分化，介導(dǎo)細(xì)胞免疫（主要清除胞內(nèi)感染的病原體）。通過(guò)釋放細(xì)胞因子，募集活化巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞，誘導(dǎo)細(xì)胞免疫，參與遲發(fā)型（IV型）超敏反應(yīng)Th1對(duì)巨噬細(xì)胞的作用Th1對(duì)淋巴細(xì)胞的作用Th1對(duì)中性粒細(xì)胞的作用激活巨噬細(xì)胞誘生巨噬細(xì)胞募集巨噬細(xì)胞IFN-

、CD40LIL-3、GM-CSF→HSCTNF-、LT-

、MCP-1→黏附分子(血管)T與M

提呈的Ag作用誘導(dǎo)其活化（一）Th1的效應(yīng)IL-12巨噬細(xì)胞Th1IFN-

AgCKCKCD40CD40LＡ吞噬殺傷

B提呈抗原，放大Th1效應(yīng)

C造成組織損傷巨噬細(xì)胞的作用

1、Th1對(duì)巨噬細(xì)胞的作用Multinucleatedgiantcell結(jié)核結(jié)節(jié)：巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的病理性免疫效應(yīng)若巨噬細(xì)胞不能殺傷胞內(nèi)菌,則局部形成慢性炎癥反應(yīng)----慢性肉芽腫2、Th1對(duì)淋巴細(xì)胞的作用----分泌IL-2等，促進(jìn)Th1、Th2、

CTL和NK細(xì)胞活化、增殖；----分泌IFN-

等輔助B細(xì)胞分泌IgG，增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬作用。（一）Th1的效應(yīng)HelperTStimulatesCTLandBCells3、Th1對(duì)中性粒細(xì)胞的作用通過(guò)產(chǎn)生淋巴毒素和TNF-

，活化中性粒細(xì)胞、促進(jìn)吞噬殺傷功能。（一）Th1的效應(yīng)（二）Th2的效應(yīng)1.輔助體液免疫應(yīng)答：IL-4、5、10、13等。

2.參與超敏反應(yīng)性炎癥：活化肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞，參與超敏反應(yīng)和抗寄生蟲感染。（二）Th2的效應(yīng)（三）Th17的效應(yīng)：固有免疫分泌IL-17、22、21，刺激上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和巨噬細(xì)胞分泌細(xì)胞因子。主要參與炎癥反應(yīng)、感染及自身免疫病。趨化作用：分泌IL-8、MCP-1。促進(jìn)造血：G-CSF、GM-CSF。誘導(dǎo)炎癥：IL-1

、IL-6、TNF-

和PGE2。（四）Tfh的效應(yīng)：輔助B細(xì)胞應(yīng)答分泌IL-21，并通過(guò)表達(dá)的CD40L和ICOS與B細(xì)胞表達(dá)的CD40和ICOSL相互作用，輔助B細(xì)胞在生發(fā)中心的存活、增殖，促進(jìn)B細(xì)胞向漿細(xì)胞分化、抗體類別轉(zhuǎn)換和抗體親和力成熟。二、CTL的免疫效應(yīng)效應(yīng)：殺傷“改變”了的自身細(xì)胞，如胞內(nèi)寄生病原體（病毒和某些胞內(nèi)寄生菌）的細(xì)胞，腫瘤細(xì)胞或移植反應(yīng)中的移植細(xì)胞等。產(chǎn)生細(xì)胞因子調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答。特點(diǎn)：高效、特異，不損傷正常細(xì)胞，受MHC-I類分子的嚴(yán)格限制。（一）CTL殺傷靶細(xì)胞的過(guò)程：1、效-靶細(xì)胞結(jié)合2、CTL的極化3、致死性攻擊1、效-靶細(xì)胞結(jié)合（識(shí)別啟動(dòng)階段）尋找攻擊目標(biāo)1、效-靶細(xì)胞結(jié)合（識(shí)別啟動(dòng)階段）尋找攻擊目標(biāo)2、CTL的極化TCR、共受體向效-靶接觸部位聚集，CTL內(nèi)細(xì)胞骨架系統(tǒng)、高爾基體及胞漿顆粒等均向效-靶接觸部位聚集并重新排列和分布，從而保證CTL分泌的非特異性效應(yīng)分子只作用于所接觸的靶細(xì)胞而不會(huì)對(duì)附近正常的細(xì)胞產(chǎn)生影響。CTL攻擊前的武器準(zhǔn)備亞顯微結(jié)構(gòu)向效靶結(jié)合部位排列分布2、CTL的極化3、致死性攻擊CTL胞質(zhì)顆粒中效應(yīng)分子釋放到效-靶結(jié)合面，效應(yīng)分子對(duì)靶細(xì)胞進(jìn)行致死性攻擊，多種機(jī)制誘導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡。CTL脫離靶細(xì)胞，尋找下一個(gè)目標(biāo)。（二）CTL殺傷靶細(xì)胞的機(jī)制多種機(jī)制誘導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡穿孔素/顆粒酶途徑死亡受體途徑1、穿孔素（perforin）/顆粒酶（granzyme）途徑

CD8+CTL→特異識(shí)別pMHCI（靶細(xì)胞表面）→

穿孔素→形成膜孔道→靶細(xì)胞裂解死亡。顆粒酶→（通過(guò)膜孔道）進(jìn)入靶細(xì)胞→激活凋亡相關(guān)酶系統(tǒng)→細(xì)胞凋亡?；罨驝TL表達(dá)FasL，并分泌TNF-

，可與靶細(xì)胞上的Fas和TNF受體結(jié)合，激活caspase參與的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，誘導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡。（二）CTL殺傷靶細(xì)胞的機(jī)制2、死亡受體（Fas/FasL）途徑三、特異性細(xì)胞免疫應(yīng)答的生物學(xué)意義抗感染細(xì)胞內(nèi)寄生病原體感染：胞內(nèi)寄生細(xì)菌、病毒、真菌、寄生蟲?？鼓[瘤CTL對(duì)腫瘤的殺傷；細(xì)胞因子的直接抑瘤作用；細(xì)胞因子激活巨噬細(xì)胞或NK細(xì)胞的細(xì)胞毒作用；細(xì)胞因子的其他抗腫瘤作用。免疫病理作用遲發(fā)型超敏反應(yīng)；移植排斥；自身免疫性疾病。四、活化T細(xì)胞的轉(zhuǎn)歸（一）效應(yīng)T細(xì)胞的抑制或清除Treg的免疫抑制作用活化誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡（二）記憶T細(xì)胞（memoryTcell，Tm）的形成和作用Tm的表型Tm的作用特點(diǎn)CD8+記憶T細(xì)胞（一）效應(yīng)T細(xì)胞的抑制或清除Treg的