類固醇受體共激活子家族SRC

類固醇受體共激活子家族

1整理課件發(fā)現(xiàn)過(guò)程轉(zhuǎn)錄調(diào)控SteroidReceptorCoactivator〔SRC〕Family2整理課件WhatisSRC？

一類可以輔助多種轉(zhuǎn)錄因子并在轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)節(jié)多種基因的表達(dá)的輔激活因子。

SRC/p160家族

作用決定于上游的配體、信號(hào)、通路和轉(zhuǎn)錄因子類型

在不同的組織細(xì)胞中表現(xiàn)出一定的特異性及復(fù)雜性。

相對(duì)分子質(zhì)量約為160

主要與核受體結(jié)合并輔助其激活靶基因的轉(zhuǎn)錄

包括SRC-1、SRC-2、SRC-3三類3整理課件發(fā)現(xiàn)過(guò)程

20世紀(jì)70年代初發(fā)現(xiàn)核受體能與“簡(jiǎn)單適應(yīng)分子〞結(jié)合到核DNA上形成復(fù)合體。不結(jié)合配體、結(jié)構(gòu)功能簡(jiǎn)單、數(shù)量有限通過(guò)色譜分析，根據(jù)電荷、尺寸大小提純失?。?整理課件發(fā)現(xiàn)過(guò)程

80至90年代早期轉(zhuǎn)錄系統(tǒng)方面的NR活動(dòng)的研究

受體蛋白不能充分保證NR活動(dòng)，確是受體激活需要的繼續(xù)開展在受體蛋白方面的研究5整理課件發(fā)現(xiàn)過(guò)程

其它實(shí)驗(yàn)室取得的成就1991年，在果蠅方面的研究顯示出TATA結(jié)合蛋白相關(guān)因子通過(guò)TATA結(jié)合蛋白調(diào)節(jié)根本的啟動(dòng)子活動(dòng)。

1994年，Goodman實(shí)驗(yàn)室證實(shí)了第一個(gè)共調(diào)節(jié)子，對(duì)cAMP應(yīng)答的結(jié)合蛋白。1992年，Roeder實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)OCA-B〔B細(xì)胞的共調(diào)節(jié)子〕能夠從帶有Oct-1/2的lgH啟動(dòng)子端刺激轉(zhuǎn)錄。6整理課件發(fā)現(xiàn)過(guò)程

12研究酵母細(xì)胞中的一種共激活子〔Spt6〕Spt6通過(guò)TAF2功能結(jié)構(gòu)域結(jié)合并激活雌激素受體，有助于確定轉(zhuǎn)錄共激活子的標(biāo)準(zhǔn)。提供的有關(guān)首個(gè)NR共阻遏子的生化證據(jù)，經(jīng)誘導(dǎo)改變成功能相反的未明確的轉(zhuǎn)錄及其復(fù)合物。

1994年，本實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行的內(nèi)容7整理課件發(fā)現(xiàn)過(guò)程

1995年，發(fā)現(xiàn)SRC-1隨著SRC-1〔20〕的發(fā)現(xiàn)和描述，本實(shí)驗(yàn)室克隆了真正的NR共激活子。

確定了將來(lái)發(fā)現(xiàn)的共激活子都要遵守的標(biāo)準(zhǔn)。

8整理課件發(fā)現(xiàn)過(guò)程

1996年，發(fā)現(xiàn)SRC-2〔TIF2、GRIP1〕

兩個(gè)月后，三個(gè)基因擴(kuò)增成果之一的AIB1，被證明是SRC-3類固醇受體共激活子家族的三類成員全部被發(fā)現(xiàn)9整理課件研究前沿

SRC家族在的共調(diào)節(jié)子中數(shù)量不到1%，但對(duì)p160家族的共同研究就占據(jù)了共調(diào)節(jié)子方面總文獻(xiàn)數(shù)量的20%，并且為龐大的生物化學(xué)蛋白系統(tǒng)提供了理論根底。關(guān)于核受體方面的材料數(shù)量猛增數(shù)量少地位重mRNA的翻譯mRNA的翻譯10整理課件重要地位RNA剪切共調(diào)節(jié)子翻轉(zhuǎn)

mRNA的翻譯轉(zhuǎn)錄起始延長(zhǎng)SRCProductProduct分子紐帶高級(jí)復(fù)合調(diào)節(jié)物11整理課件SRC-3結(jié)構(gòu)N端的bHLH-PAS

結(jié)構(gòu)域最保守

蛋白和共調(diào)節(jié)子相互作用所必要。

容納對(duì)亞細(xì)胞定位交通很重要的多重核定位信號(hào)12整理課件SRC-3結(jié)構(gòu)S/T

絲蘇氨酸富集的區(qū)域是共激活子翻譯后修飾的熱點(diǎn)。

翻譯后修飾包括甲基化、乙?；⒎核鼗?。

13整理課件SRC-3結(jié)構(gòu)LXXLL基序

結(jié)構(gòu)高度保守

形成親水脂的α-螺旋

對(duì)NR的相互作用和活化起到重要作用。14整理課件SRC-3結(jié)構(gòu)C端有兩個(gè)轉(zhuǎn)錄活化結(jié)構(gòu)域——AD1和AD2

AD1

與CBP/p300結(jié)合

組蛋白乙酰基轉(zhuǎn)移酶活性

參與染色質(zhì)重塑,利于轉(zhuǎn)錄15整理課件SRC-3結(jié)構(gòu)AD2招募并結(jié)合組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶〔CARM1和PRMT1〕影響染色質(zhì)結(jié)構(gòu)變化及調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄16整理課件和許多轉(zhuǎn)錄因子復(fù)合物相互作用并使它們激活〔NFκB、HIF1α、Rb、p53〕與染色質(zhì)、轉(zhuǎn)錄因子、蛋白酶體功能部件組成多蛋白復(fù)合體，調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄中的全部反響SRC作用方式17整理課件PTM對(duì)SRC的調(diào)控PTM〔翻譯后修飾〕：指蛋白質(zhì)在翻譯后的化學(xué)修飾。翻譯后修飾會(huì)附在蛋白質(zhì)其他的生物化學(xué)官能團(tuán)〔如醋酸鹽、磷酸鹽〕、改變氨基酸的化學(xué)性質(zhì)，或是造成結(jié)構(gòu)的改變〔如建立雙硫鍵〕，來(lái)擴(kuò)闊蛋白質(zhì)的功能。參加官能團(tuán)乙?；?、甲基化泛素化、烷基化改變氨基酸的化學(xué)性質(zhì)瓜氨化—將精氨酸轉(zhuǎn)為瓜氨酸分解蛋白質(zhì)——剪開肽鍵18整理課件Product感受細(xì)胞內(nèi)外刺激調(diào)控過(guò)程信號(hào)輸入調(diào)節(jié)目標(biāo)共激活子的PTM1激活作用逆轉(zhuǎn)2結(jié)合能力降低3表達(dá)數(shù)量降低4細(xì)胞定位改變19整理課件EXAMPLESRC-3作為磷酸化酶的靶點(diǎn)，分別調(diào)控著配體依賴的轉(zhuǎn)錄活動(dòng)、蛋白穩(wěn)定和潛在致癌性。GSKβ調(diào)控的SRC-3的磷酸化作用通過(guò)促進(jìn)它們隨后的泛素化作用來(lái)增加SRC-3的轉(zhuǎn)錄活性。SRC-3N端的兩個(gè)關(guān)鍵PTM位點(diǎn)的識(shí)別驅(qū)