脫氧麻黃堿和苯丙胺的四類還原合成方法綜述

本篇文章講述的是脫氧麻黃堿和苯丙胺的實驗室還原合成。在苯丙胺和脫氧麻黃堿合成的各種途徑中，最重要的是在合成過程中的某一點上的還原步驟。截止目前出現(xiàn)的合成的文獻中，除了10篇外，幾乎所有文獻都采用還原法，占合成方法的88%。表1和表2概述了利用還原路線合成脫氧麻黃堿和苯丙胺的方法。表1按催化表面或還原物種的類型組織；即Pd、Pt、LiAlH4、HCOOH等。表2是由合成路線或中間體組成的，即LukkART、希夫堿、肟、硝基苯乙烯等。表1：（甲基）苯丙胺非均勻反應(yīng)（外部氫源）A： PdB： Pd/CC： Pd/BaSO4D： PtE： Pt/CF： CuO,CaSO4,BaSO4G：雷尼鎳（鎳鋁）不均勻反應(yīng)（氫的內(nèi)部來源）H：氫鈣/鈀，鹽酸溶解金屬還原（“內(nèi)部”電解扣扣2417259829）I： Al/HgJ： Al/Pd,HClK：鈉/乙醇L： Na/HgM： Fe/HClN： Zn/HClO： Zn/Cu,HClP： Zn/Pd,HClQ： Zn/Cu/Pd,HCl金屬氫化物還原（氫化物來源）R： NaBH4S： NaBH3CNT： LiAlH4非金屬還原U： HIV： HCOOH表2：（甲基）苯丙胺還原法甲基苯丙胺路線#麻黃堿A：Direct1B：Haloanalog1C：硫酸鹽酯1D：磷酸酯1E：高氯酸鹽酯1希夫堿2Thiazole9Leuckart8D-苯丙氨酸氨基甲酸酯10N-甲酰8苯丙胺路線#酮肟3硝基苯乙烯42-酮肟5醛腙6席夫堿23-碘代類似物11Leuckart8脫汞12非均相催化（多相催化）介紹：非均相催化加氫和氫解反應(yīng)在有機合成中的作用已有大量文獻報道。然而，催化劑的作用機理仍然是難以捉摸的，主要是由于研究這種非均相體系的困難。該領(lǐng)域的最新研究表明，在催化劑的預(yù)濃度下，充入H2和D2的系統(tǒng)產(chǎn)生HD。這被解釋為催化劑與H2分子的配位以及H-H鍵的弱化或破壞。在催化表面涂有二氧化硅的研究中，發(fā)現(xiàn)H-H（穿透二氧化硅層與催化表面協(xié)調(diào)）確實破裂，產(chǎn)生H。此外，一種有機物種（不能穿透二氧化硅層）發(fā)生氫化。這表明有機部分和催化表面之間可能不需要配位。在一些催化金屬加氫系統(tǒng)中，有機底物的“選擇性”最近被證明與催化表面的拓撲結(jié)構(gòu)有關(guān)。在地下實驗室中，麻黃堿非均相催化氫化制脫氧麻黃堿通常是用鈀來實現(xiàn)的，鉑（亞當(dāng)斯催化）的使用頻率位居第二（圖1）類似的關(guān)聯(lián)適用于利用鈀、鉑和雷尼鎳將苯丙醇胺還原為苯丙胺。麻黃堿或苯丙醇胺的氫解（這里氫解被定義為C-X的還原）不是芐基碳-羥基鍵還原的結(jié)果。實際還原的部分是C-X，其中X是指鹵素硫酸鹽、磷酸鹽或高氯酸鹽酯（圖1）。這一部分（C-X）可以在原位產(chǎn)生或在外部合成，分離然后還原。以麻黃堿和偽麻黃堿為原料制備脫氧麻黃堿的立體化學(xué)和分析方法是近年來研究的熱點。用非均相催化法還原了苯基-2-丙酮與氨或甲胺形成的席夫堿的亞胺鍵，以生產(chǎn)苯丙胺或脫氧麻黃堿（圖2）。當(dāng)采用非均相催化進行席夫堿還原時，一種競爭反應(yīng)，即P2P還原為1-苯基-2-丙醇，限制了苯丙胺或脫氧麻黃堿的產(chǎn)率。在這些反應(yīng)中加入大量過量的胺組分可抑制酮的還原。由于席夫堿的最佳pH值在6到7之間，因此這一方法的適用性有限。其他地下路線，雖然較不受歡迎，其公開文獻引用利用異相催化合成苯丙胺肟（肟還原）（圖3），硝基苯乙烯還原（圖4），2-酮肟還原（圖5）和腙還原（圖6）。利用非均相催化合成了苯丙胺（苯丙醇胺）和脫氧麻黃堿（麻黃堿）的前體（圖5）。溶解金屬還原法介紹：溶解金屬還原物，特別是鋁，仍然是地下實驗室中制造脫氧麻黃堿和苯丙胺最流行的合成途徑扣扣930984155。盡管分子氫是在金屬溶解時產(chǎn)生的，但這通常被認為是對有機物種還原的一種損害。實際的還原機制不涉及分子氫，但實際上是“內(nèi)部電解過程”的結(jié)果。從金屬到雜原子的電子轉(zhuǎn)移產(chǎn)生一個自由基碳，它從溶液中提取氫以完全還原。在存在更高氧化態(tài)的金屬中（即Al、Mg、Zn）二聚體可能由于分子內(nèi)自由基的組合而形成。一種方法中的催化中毒，用于減少金屬的快速溶解和減少氫的釋放。鈉和汞之間的汞齊具有降低母金屬活性的作用，從而減緩還原物種的溶解。鋁和汞的混合有助于防止鋁與空氣接觸時的氧化物形成。鋁汞汞合金作為金屬的毒物，介于過活潑金屬和非活性金屬氧化物的極端之間。在苯丙胺和脫氧麻黃堿的制造中，最常用的方法是通過鋁汞齊還原苯基丙酮（P2P）的希夫堿加合物和適當(dāng)?shù)陌罚▓D2）。盡管國家控制了P2P（附表二），但這種流行依然存在。這種受控制的狀態(tài)導(dǎo)致了P2P制造的熱潮。各種合成路線已在地下實驗室浮出水面，主要是通過苯乙酸合成（圖7）。P2P的一種方法是利用鐵和鹽酸溶解金屬還原硝基苯乙烯（圖4）。利用其他溶解金屬還原路線的很少遇到。然而，在開放性試驗中引用了使用乙醇中的鈉將席夫堿還原為脫氧麻黃堿（圖2）和將5-苯基-4-甲基噻唑還原為苯丙胺（圖8）。此外，文獻中還引用了肟的鈉/醇還原（圖3）、硝基苯乙烯的Na/Hg汞齊還原（圖4）或2-酮肟（圖5）對苯丙胺和鋅/HCl還原麻黃堿類似物的脫氧麻黃堿（圖1）。金屬氫化物還原介紹：金屬氫化物通過氫化物離子轉(zhuǎn)移到雙鍵的缺電子中心（通常是碳）起作用。在NaBH4的情況下，質(zhì)子化通過溶劑介質(zhì)作用于富電子中心，在LiAlH4的情況下，質(zhì)子化作用于產(chǎn)物。在生產(chǎn)中很少使用金屬氫化物還原劑，這不能歸因于這些還原劑缺乏公開的文獻參考。脫氧麻黃堿是在實驗室通過NaBH4還原P2P和甲基胺的席夫堿加合物而產(chǎn)生的，遵循Weichet等人的程序（圖2）。不幸的是，NaBH4的活性足以降低P2P的酮含量，這是一種競爭反應(yīng)。更具選擇性的還原劑NaBH3CN的情況并非如此，其活性取決于反應(yīng)介質(zhì)的pH值。氫化鋁鋰，其活性比NaBH4更大，因此選擇性較小，已被用于通過各種官能團的還原來生產(chǎn)脫氧麻黃堿或苯丙胺，即甲?；▓D9）、氨基甲酸酯（圖10）、肟（圖3）、硝基苯乙烯（圖4）和鹵素類似物（圖11）。硼氫化鈉也被用于脫汞工藝路線，然后酸水解為苯丙胺，如圖12所示。非金屬還原介紹：苯丙胺和脫氧麻黃堿的非金屬還原在國外實驗室合成中可能被稱為“時尚”。20世紀70年代初和中期，以甲酸為原料的劉卡特合成法是苯丙胺和脫氧麻黃堿的極性途徑。不管是什么原因，這條在西歐仍然很普遍的路線，到70年代末失去了人氣。80年代初，美國西南部和西部地區(qū)麻黃堿氫碘酸還原為脫氧麻黃堿的頻率開始增加。盡管有幾篇文獻參考文獻將劉卡特合成（圖9）與苯丙胺和脫氧麻黃堿聯(lián)系起來，但沒有公開文獻參考文獻直接將苯甲醇的氫碘酸還原與脫氧麻黃堿的生產(chǎn)聯(lián)系起來（圖1）。幾種常見的苯甲醇已被還原成脂肪醇。然而，這種化學(xué)合成的“交叉應(yīng)用”需要化學(xué)家所不具備的化學(xué)知識水平。劉卡特反應(yīng)的機理已被研究證明是由甲酸引發(fā)的自由基過程。遺憾的是，氫化物酸的還原機理尚未確定。很明顯，麻黃堿的苯甲醇與碘發(fā)生了取代反應(yīng)。然而，碳鹵素還