新型配合物牛磺酸鎂對心律失常的抗心律作用

新型配合物牛磺酸鎂對心律失常的抗心律作用

作者研究了?；撬釋π募〉谋Ｗo作用。而且在實驗研究中首先發(fā)現(xiàn)?；撬崤c鎂劑聯(lián)合應(yīng)用對缺血/再灌注心律失常的治療作用明顯強于單一用藥。鑒于?；撬岷玩V的抗心律失常和心肌保護作用,作者已報道采用高pH法將含有受體原子的牛磺酸和鎂離子合成?；撬徭V配合物(taurine-magnesiumcoordinationcompound,TMC.化學式:Mg(NH2CH2CH2SO3)2·H2O)。此種以藥物配體和痕量金屬鎂離子配位形成的新型化合物,在實驗治療學研究中已經(jīng)先后證實:對CaCl2、缺血/再灌注、電刺激等誘發(fā)的多種動物心律失常模型有效,提示該配合物可能具有廣譜抗心律失常的特點。本文報道復制豚鼠哇巴因誘發(fā)心律失常模型及TMC的實驗治療學效果,旨在對其抗心律失常作用做進一步驗證。1材料和方法1.1動物和藥物健康成年豚鼠(300±50)g,雌雄不拘,由北京動物繁殖飼養(yǎng)廠提供。TMC由本?；瘜W教研室合成。哇巴因購自Sigma公司。1.2tmc的給藥和造成監(jiān)測25%烏拉坦(1.4g·kg-1)腹腔注射麻醉動物。麻醉后的動物仰臥位固定于手術(shù)臺上。針形電極插入豚鼠右上肢和雙側(cè)下肢的皮下,用于描記Ⅱ?qū)碾妶D。心電信號由BL-420生物信號處理系統(tǒng)給出并連續(xù)監(jiān)測。備皮后頸部正中縱行切開皮膚,分離兩側(cè)頸靜脈。一側(cè)頸靜脈用于緩慢推注TMC(按1ml·kg-1的劑量),另一側(cè)插入一頭皮針固定,然后將此針與盛有0.003%哇巴因恒速微量注射機之輸出端相連。描記給藥前正常Ⅱ?qū)碾妶D。靜脈緩慢推注TMC,5min后以7.5μg·0.25ml·min-1速度持續(xù)滴注哇巴因,連續(xù)監(jiān)測心電圖,并記錄給藥后以及哇巴因滴注后室性心律失常(室性早博、室性心動過速和心室顫動)和死亡出現(xiàn)的時間,并計算哇巴因累積用量。實驗動物隨機分成5組(n=8/組):生理鹽水組、10mg·kg-1TMC組、20mg·kg-1TMC組、40mg·kg-1TMC組和3mg·kg-1利多卡因組。1.3數(shù)據(jù)處理方法結(jié)果以(xˉ±s)(xˉ±s)表示,實驗數(shù)據(jù)采用SPSS11.0進行處理,各組間觀察指標的比較采用One-WayANOVA進行分析,組間差異用q檢驗。給藥前后的心率變化采用配對t檢驗分析。P<0.05認為有顯著性差異。2結(jié)果2.1心率減弱時比較三個劑量組的TMC,除20mg·kg-1TMC組顯示心率減慢,作用與3mg·kg-1利多卡因相當外,10、40mg·kg-1TMC組心率的改變不明顯。因此減慢心率作用未見明顯量效關(guān)系(表1)。2.2mtc對打擊山羊鼠心律失常的影響2.2.1c、c、n-13.3利多卡因?qū)p發(fā)生時間的影響20mg·kg-1、40mg·kg-1TMC均可推遲VP的發(fā)生時間,其作用與3mg·kg-1利多卡因相當,哇巴因累積用量相應(yīng)增加。TMC各劑量組間無顯著差異(表2)。2.2.2tmc職能作用20mg·kg-1、40mg·kg-1的TMC均可推遲VT的發(fā)生時間,作用與3mg·kg-1利多卡因相當,同時哇巴因的累積用量也增加。TMC各劑量組間無差異(表3)。2.2.3不同濃度0.97m的路徑分析20mg·kg-1、40mg·kg-1TMC和3mg·kg-1利多卡因均可推遲哇巴因誘發(fā)的VF的發(fā)生時間,提高哇巴因的累積用量。20mg·kg-1和40mg·kg-1TMC與生理鹽水組相比VF的發(fā)生時間由(10.58±0.94)min分別延長至(15.15±2.37)min(P<0.01)和(13.62±1.77)min(P<0.01),相應(yīng)的哇巴因累積用量由(254.33±40.62)μg·kg-1分別增加至(355.83±51.21)μg·kg-1(P<0.01)和(321.41±49.96)μg·kg-1(P<0.01)。20mg·kg-1TMC作用強于10mg·kg-1TMC(P<0.01)和利多卡因(P<0.05)。40mg·kg-1TMC作用與利多卡因相當,但與10mg·kg-1TMC無顯著性差異。20mg·kg-1、40mg·kg-1TMC組間未見明顯差異(表4)。2.2.4g-1tmc與鹽水組死亡時間的比較20mg·kg-1、40mg·kg-1TMC和3mg·kg-1利多卡因均能明顯推遲哇巴因致豚鼠心臟停搏的時間,提高哇巴因的累積用量。20mg·kg-1、40mg·kg-1TMC與生理鹽水組相比死亡的發(fā)生時間由(13.62±1.02)min分別推遲到(18.54±2.30)min(P<0.01)和(16.58±5.60)min(P<0.01),相應(yīng)的哇巴因累積用量也由(309.02±51.93)μg·kg-1增加至(414.68±56.80)μg·kg-1(P<0.01)和(378.50±60.51)μg·kg-1(P<0.01)。20mg·kg-1TMC作用強于10mg·kg-1TMC(P<0.05)。40mg·kg-1TMC作用與利多卡因相當(表5)。3tmc的作用機制哇巴因是復制心律失常模型經(jīng)典工具藥。該藥物主要抑制心肌細胞膜上的Na+-K+-ATP酶,從而減少K+向細胞內(nèi)的主動轉(zhuǎn)運,這樣就導致細胞內(nèi)Na+高K+低,靜息膜電位(RMP)增高,心室自律性提高,傳導減慢,在普肯野纖維與心室肌結(jié)合部位引起單向傳導阻滯而引起折返;另外細胞內(nèi)高Na+,可通過Na+/Ca2+交換機制使細胞內(nèi)Ca2+增加,導致振蕩性后電位而引起異位節(jié)律,誘發(fā)快速型心律失常。還有研究表明哇巴因誘發(fā)心律失常與縮短動作電位時程(APD)有關(guān),而且實驗證實了Ito(瞬時外向鉀電流)和Ik1均參與了縮短APD的過程,是心律失常的發(fā)生機制之一。尚有報道哇巴因的心臟毒性作用與自由基損傷有關(guān),其增加心肌細胞內(nèi)Ca2+產(chǎn)生正性肌力效應(yīng)可能除了抑制Na+-K+-ATP酶、Na+/Ca2+交換和增加Na+內(nèi)流外,尚有其它機制參與,而且不同種屬動物間有差異。細胞電生理研究顯示不同濃度的哇巴因?qū)π募‰x子通道的作用也不盡相同?？傊?哇巴因誘發(fā)心律失常的機制是多樣的,細胞內(nèi)Ca2+超載只是其中之一。本實驗在哇巴因誘發(fā)的豚鼠心律失常模型中對TMC的作用進行進一步驗證。結(jié)果顯示劑量為20mg·kg-1和40mg·kg-1TMC可推遲哇巴因誘發(fā)的室性心律失常的發(fā)生時間,延緩死亡。這說明TMC在一定程度上能對抗哇巴因所致心律失常,具有在體抗心律失常作用。實驗各劑量組中以20mg·kg-1劑量組的作用最顯著,其減慢心率的作用也是最為明顯的(血壓的連續(xù)監(jiān)測證實心率的改變與血壓無關(guān)),所以TMC抗心律失常的作用可能與減慢心室率有關(guān)。實驗中利多卡因?qū)F的作用較VP、VT強,可能與該藥物的頻率依賴性阻滯特點有關(guān),即在一定范圍內(nèi)刺激頻率或心率越快,藥物的作用越強。TMC的作用趨勢與利多卡因相近,提示它可能也具有頻率依賴性的特點?？剐穆墒СＫ幑卜炙念悺AST試驗結(jié)果對I類抗心律失常藥的安全性提出疑問,而現(xiàn)有Ⅱ、