特發(fā)性矮小癥綜述

特發(fā)性矮小癥綜述全球?qū)⒔?%的小朋友患有矮小癥，而有關何時開始重組人生長激素治療以使成人期身高達成正常范疇仍有爭議。

在該篇綜述中，研究者回想了矮小癥患兒涉及診療評定和治療方式選擇在內(nèi)的診治過程。研究者全方面搜索了PubMed、Embase和CochraneLibrary數(shù)據(jù)庫中的文獻，為了便于系統(tǒng)地獲得最后身高數(shù)據(jù)，所選的文章均報告了患兒成人期身高。綜述討論了矮小癥病理生理學，定義，診療，有關因素以及治療。最后研究者認為，重組人生長激素用于治療特發(fā)性矮小癥患兒后部分患兒身高增加，經(jīng)統(tǒng)計其成人期平均身高的增加值為5.2厘米，而治療的性價比仍不抱負。在安全性方面，生長激素療法在短期內(nèi)證明是安全的，然而，由于有關長久療效的研究并無充足理由證明其安全性，因此其長久療效并不明確。因此生長激素治療特發(fā)性矮小癥患兒應當謹慎考慮。

矮小癥的定義及病因

對懷疑矮小癥患兒初步診療的第一步即是確認小朋友與否為真正意義上的低矮。身高低于同年紀同性別人群平均值兩個原則差以上稱為矮小癥。

第二個要解決的問題是小朋友的身高與否符合家庭人員身高狀況。為了確認小朋友身高與否符合她或他的基因潛力，目的身高能夠通過表格1中的公式計算。

表格1.目的身高計算公式女孩計算公式（父親身高[厘米]+母親身高[厘米]-13）÷2男孩計算公式（父親身高[厘米]+母親身高[厘米]+13）÷2多數(shù)小朋友的成人期身高將比目的身高矮10厘米以內(nèi)。當一名小朋友的身高百分位不同于目的百分位范疇時，臨床醫(yī)生應當更關注。

第三個要解決的問題是小朋友的長高速度是多少。以正常速度成長的小朋友多數(shù)會出現(xiàn)成長中的正常的略微偏差，而較低的長高速度意味著可能有器質(zhì)性問題。

將身高繪于一張原則截面分割的生長曲線圖上，能夠發(fā)現(xiàn)大部分小朋友幾乎都保持在同一百分位上，在嬰兒和青春期時可有正常范疇內(nèi)的波動。縱向生長曲線圖（例如Tanner和Davies所設計）顯示了隨青春期成熟時生長節(jié)律的動態(tài)變化。成人期身高最后相似的小朋友可能有不同的生長節(jié)律，這取決于他們與否在平均年紀（或提早和延遲）成熟。出生后3年內(nèi)，嬰幼兒成長由宮內(nèi)環(huán)境和早期嬰兒營養(yǎng)影響轉(zhuǎn)向它們的基因潛力影響，因此其身長或者身高可能會與生長百分位交叉。在青春期期間，由于早熟小朋友生長高峰期早于平均年紀，其身高將達成更高百分位，而晚熟小朋友則相反，當他們的同齡人開始生長高峰期時，晚熟小朋友則持續(xù)以青春前期速度成長（體質(zhì)性生長及青春期延遲[CDGP]）。健康小朋友最后將恢復到他們正常的青春前期身高百分位。由于小朋友普通含有和他們父母及家庭身高和所應有的青春期發(fā)育史相似的生長節(jié)律和青春期開始時間。

營養(yǎng)性、全身性（慢性疾病）、內(nèi)分泌性，和綜合征/染色體性異常都會影響生長發(fā)育（方框2）。當排除這些狀況（涉及子宮內(nèi)發(fā)育延遲/不大于胎齡兒等等）后，此小朋友則可診療為矮小癥。表格2.矮小癥的不同診療正常生長家族性（基因性）矮小癥

體質(zhì)性生長發(fā)育延遲（“大器晚成”）

異常生長發(fā)育不勻稱性矮小癥：對比四肢長度，軀干發(fā)育長于或短于應有長度骨骼發(fā)育不良

SHOX基因突變

脊柱放療

發(fā)育勻稱性矮小癥：軀干長度符合四肢長度先天性先天性骨發(fā)育障礙不大于胎齡兒/胎兒宮內(nèi)生長緩慢基因或染色體異常線性生長過程中體重減輕或體重減輕比增重更明顯營養(yǎng)缺少營養(yǎng)不良（饑餓，神經(jīng)性厭食癥）吸取不良（乳糜瀉，炎癥性腸病）病情控制不佳的糖尿病慢性疾?。I臟病，心臟病，肺病，血液?。?/p>

體重未變化內(nèi)分泌因素（生長激素缺少癥，甲狀腺功效減退，腎上腺糖皮質(zhì)激素過量）頻繁乳糜瀉或炎癥性腸病

診療

使用有關成長模式評定一種矮小小朋友應由具體的病史開始。分娩史應涉及胎齡、出生體重和身長，以及胎兒期和圍產(chǎn)期并發(fā)癥。生長發(fā)育階段的延遲或者在學校不佳的體現(xiàn)，過去的醫(yī)療問題，或者在系統(tǒng)回想中的陽性成果都可能表明一種特定的病理學。飲食統(tǒng)計對于營養(yǎng)攝入量的評定是十分重要的。某些藥品，例如用于注意力缺點/多動障礙的刺激藥品，抗驚厥藥以及抗抑郁藥都可能影響生長。為找到全身性疾病和內(nèi)分泌性疾病的征象，應進行完整的體格檢查，要特別注意畸形特性，掌長，身體比例和青春期分期。骨骼成熟程度由右手和手腕（骨齡）的影像學檢查擬定，而體質(zhì)性生長及青春期延遲（CDGP），內(nèi)分泌疾病，營養(yǎng)不良和慢性疾病則會延遲骨骼成熟度發(fā)育。實驗室篩查應針對生長模式（表格3）。為避免小朋友在線性成長和體重增加的過程中同時出現(xiàn)不穩(wěn)定增加這種狀況，同時對全身性疾病和內(nèi)分泌疾病的評定是必要的。篩選條件涉及腎臟和肝臟疾病的實驗室評定、以及3歲以上小朋友已發(fā)表的研究的回想，能夠證明這些疾病不是其它無癥狀小朋友生長障礙的常見因素。相反，生長激素缺少癥，甲狀腺功效減退癥，乳糜瀉，努南綜合征（RAS-MAPK信號通路的基因突變引發(fā)的遺傳疾病），與特納綜合征（由缺少或異常的X染色體造成的基因遺傳病）是最常見的。近來的數(shù)據(jù)顯示，除了乳糜瀉，篩查實驗極少能對一種以正常速度生長且無任何病史及體格檢查異常的矮小小朋友做出新診療。表格3.矮小癥最常見病理因素診療的實驗室篩選辦法乳糜瀉免疫球蛋白A（IgA）組織轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶或IgA肌內(nèi)膜抗體免疫熒光法，及IgA水平測定炎癥性腸病全血細胞計數(shù)；紅細胞沉降率+/-C-反映蛋白甲狀腺功效減退甲狀腺功效檢查生長激素缺少癥胰島素樣生長因子1（如果年紀<3歲，考慮胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白3）特納綜合征（初步篩選后女孩矮小因素不明確，或有表型特性）染色體核型某些疾病可能被無視，如有高度指證，請咨詢消化科醫(yī)生

病因不明的矮小癥女孩應考慮基因核型檢查以排除特納綜合癥。而特納綜合癥女孩普通都有典型的體格檢查異常，如如頸蹼，后發(fā)際低，短掌骨，發(fā)育不良的指甲，硬腭高拱，和上瞼下垂，這對于鑒別矮小癥為唯一的重要特性是十分重要的。骨骺生長端正常軟骨細胞功效的缺失是特納綜合癥的矮小癥病因，而特納綜合癥則是由于矮小癥同源異型框所包含（SHOX）的單基因缺失所致。病因不明的特發(fā)性矮小癥患兒中也可在SHOX基因及其增強子區(qū)域下游發(fā)現(xiàn)基因突變及缺失，并且根據(jù)研究，患病率預計大致在1%到5%。近來指南建議SHOX基因突變篩查應在合并有下列體格檢查成果的小朋友中進行：臂跨度/高度比低于正常，坐高/身高比高于正常，平均身體質(zhì)量指數(shù)高于正常，馬德隆畸形（手腕異常），肘外翻，前臂短或彎曲，尺骨肘關節(jié)脫位，或肌肉外觀肥大。

生長激素測定

典型的生長激素缺少癥典型患兒軀干皮下脂肪增多，臉部不成熟且顱蓋較大（前額），不成熟的鼻梁，以及出牙延遲。生長速度的障礙和生長激素缺少癥嚴重程度呈正有關。鑒別輕度生長激素缺少和特發(fā)性矮小癥更加困難。

因生長激素的分泌是脈沖式的，單一的生長激素樣品往往偏低且對診療沒有用處。實施生長激素缺少癥篩查可通過測定IGF-1，因IGF-1為首要生長激素–依賴性肽，其血清水平在一天內(nèi)是相對穩(wěn)定的。然而，6歲下列的健康小朋友的IGF-1濃度和那些與生長激素缺少患者的IGF-1濃度相稱大的重疊。IGF-1水平隨著性別和種族變化，在營養(yǎng)不良，甲狀腺功效減低癥，肝臟疾病，糖尿病和青春期延遲等狀況下可能減少。由Federico等人所寫的文獻回想中規(guī)定IGF-1含有100%的特異性和約70%至90%診療生長激素缺少癥的敏感度。IGF-1和IGFBP-3的重要血清的載體，也有生長激素依賴性，但較少受營養(yǎng)的影響。在Blum和Ranke所作的初步報告中，IGFBP-3對于生長激素缺少癥和正常生長的鑒別中顯示出了良好的分辨度，然而其它研究小組報道IGFBP-3并沒有為鑒別兩類人群提供較好的分辨度。由于IGF-1在年幼小朋友體內(nèi)的正常范疇較低，IGFBP-3對于不大于3歲的小朋友提供的信息量更加翔實。

生長激素釋放激發(fā)實驗是故意義的，但解釋則比較困難。受下列物質(zhì)如胰島素，左旋多巴，精氨酸，胰高血糖素，普萘洛爾，或刺激生長激素釋放的可樂定的影響，應通過一段時間抗體測試后方能測定生長激素水平。作出生長激素缺少癥診療的閾值已由2.5ng/mL變?yōu)?0ng/mL，隨著臨界值的升高其特異性減少?，F(xiàn)在廣泛使用的臨界值為由放射免疫法所測定的10ng/mL。

其它影響激發(fā)實驗成果解釋的問題涉及：在不同實驗辦法中使用的抗體抗原表位特異性的不同，以及刺激藥品或人群的不同造成不穩(wěn)定的成果。近來的研究表明，由于分析物本身的異質(zhì)性，用于校準的不同試劑的有效性，以及基質(zhì)成分如生長激素結(jié)合蛋白的互相干擾，造成測定成果之間的變異性超出100%。通過比較使用兩種不同刺激藥品或者甚至同一刺激物，所測得的生長激素峰值的可靠性也很低（組內(nèi)有關系數(shù)<0.8）。在肥胖者和患有CDGP的青春期前青少年的生長激素峰值反映更加遲鈍。

自發(fā)性生長激素分泌的評定能夠通過獲取12小時睡眠期夜間生長激素資料進行，即使這種辦法費時、有侵入性、并且較昂貴。在回想性研究中，Radetti等人指出低自發(fā)性生長激素分泌和生長激素療法增進成人身高增加有有關性，而Diamond等人則認為自發(fā)性生長激素分泌的指標并不能預測機體對生長激素治療效果。Rogol等人報道認為持續(xù)生長激素取樣并不能為發(fā)育數(shù)據(jù)提供更多資料，最大程度地刺激生長激素，和IGF-1水平以預測對生長激素治療的反映性。大多數(shù)臨床醫(yī)生仍將自發(fā)性生長激素測定作為研究工具。

生長激素替代治療法

在，美國食品與藥品管理局（FDA）同意了身高低于同年紀同性別平均身高超出2.25個原則差（第1.2百分位）且無基礎疾病證據(jù)或生長激素缺少患兒（如W小姐）的特發(fā)性矮小癥的生長激素治療。即使不是FDA原則的一部分，F(xiàn)DA發(fā)表聲明認為這些小朋友應當有較低生長速度，照此速度成人期身高應無法達成正常范疇，其臨界值為第1.2百分位，即男性為160厘米和女性150厘米。

FDA根據(jù)2項研究同意了特發(fā)性矮小癥患兒的生長激素治療。Leschek等人進行了一項隨機，雙盲，安慰劑對照圍青春期的孩子和隨訪的研究，他們中的某些人始終隨訪到成年身高。治療效果為0.51原則差分數(shù)值。所用生長激素劑量每七天為0.22mg/kg，低于后期研究所用劑量，而一周劑量分為3次服用的使用方法證明比每日服用的效果更低。Wit等人進行了一項公開標記的隨機對照研究以比較2個不同劑量生長激素效果，每七天0.57mg/kg和0.37mg/kg，并計算出0.57原則差分數(shù)的劑量反映效果。

有3組生長激素及特發(fā)性矮小癥成人期身高的前瞻性隨機對照實驗：Leschek等人的研究，Albertsson-Wikland等人的劑量反映性研究，以及McCaughey等人的女性小朋友的小樣本研究。這些研究和非隨機，前瞻性和回想，對照和非對照研究中的數(shù)據(jù)顯示參加治療的患者有更高的平均身高。其它研究并未發(fā)現(xiàn)生長激素治療對成人期身高有任何作用。在這些研究中治療反映性有很大差別。這些研究的限制條件是生長激素劑量和給藥時間的不固定?？偨Y(jié)3個系統(tǒng)性回想能夠得出結(jié)論，生長激素治療能使某些小朋友有更高的成人期身高，但是身高的缺點仍然存在。Deodati和Cianfarani的綜述分析了3個隨機對照實驗，發(fā)現(xiàn)生長激素治療的小朋友中平均身高增加比對照組高0.86原則差（5.2厘米）。生長激素研究學會，LawsonWilkins兒科內(nèi)分泌學會和歐洲兒科內(nèi)分泌學的一項共識聲明認為，越矮的小朋友，越應當考慮生長激素治療，但這些學會認為對于不關注自己身高的矮小小朋友不需要推薦此項治療。

目的身高：在做出治療特發(fā)性矮小癥小朋友的決定的過程中一種重要問題是無法精確預測成人期身高，而這普通根據(jù)患兒當時的骨齡做出判斷。有2種慣用的骨齡測定辦法。美國最慣用的辦法是Greulich及Pyle法，其辦法是比較病人的影像學檢查和原則參考圖像。研究表明不同讀片者間的原則錯誤率在0.55到0.82年左右。TannerWhitehouse辦法使用分數(shù)來表達個體手腕部骨成熟度來推測骨齡。根據(jù)骨齡推測成人期身高有幾個算法。美國最慣用的算法是Bayley及Pinneau法，根據(jù)骨齡成果，性別，以及骨齡與否延遲、符合或者提前正常年紀發(fā)育水平來預測完全成熟時的身高值。應用Bayley和Pinneau表格時CDGP患兒的成人期身高可能被高估和特發(fā)性矮小癥患兒則相反，更常見于男孩。即使在預測成人期身高和實際成人期身高有良好有關性的研究中，個體差別的變化量也很大。Sperlich等人發(fā)現(xiàn)三分之一參加的成年人身高與Bayley和Pinneau法所預測的成人期身高最少有6厘米的差距。

治療決定：決定服用生長激素的內(nèi)在因素是考慮到未治療的嚴重后果。即使矮小癥可能有潛在性病理學跡象，但它并非一種疾病。它稱為問題是由于人們傾向于認為它是殘疾。嚴重的矮小癥能夠認為是身體殘疾，而并無證據(jù)證明輕度中檔的矮小為一種體型劣勢。若矮小癥確實為一種身體殘疾，則矮小的女孩和男孩都應由兒科內(nèi)分泌醫(yī)生治療。然而，Grimberg提出，女孩診療為矮小癥的數(shù)量為男孩的2倍，在這些患兒中，女孩的身高影響更為嚴重，女孩比平均身高小2.4個原則差而男孩小1.9個原則差。而與雙親身高中值的平均差距在女孩為1.9個原則差，男孩為1.3個原則差。矮小癥與否會造成心理障礙？謀求治療的特發(fā)性矮小癥患兒比起正常體型小朋友或者不謀求治療的特發(fā)性矮小癥患兒有跟多的心理問題。然而，在普通人群中，矮小小朋友只有輕微行為困難，且與不良行為體現(xiàn)或者同輩人際關系沒有聯(lián)系，提示在參考人群中出現(xiàn)了偏倚。

生長激素治療的安全性：已知短期的并發(fā)癥涉及胰島素抵抗（同時伴有其它風險因素的小朋友2型糖尿病的發(fā)病率增高），假腦瘤，股骨頭骨骺滑移。促使FDA同意特發(fā)性矮小癥患兒治療的2個研究的數(shù)據(jù)顯示，這種療法和生長激素缺少癥患兒療法有相似或者更低的副作用。然而，原本旨在預計治療效應的研究普通局限性以評定罕見副作用。國家合作發(fā)展研究會的一項涉及8018名特發(fā)性矮小癥患兒的研究中并未發(fā)現(xiàn)副作用明顯提高，也沒發(fā)現(xiàn)每七天0.37mg/kg的劑量或者比生長激素缺少癥患者更低劑量時死亡率的提高。然而，這些成果是從醫(yī)生的報告中收集來的，而不是系統(tǒng)的檢測，因此某些發(fā)生的副反映可能未被報道或錯誤分類。長久并發(fā)癥更加不明確，副反映可能發(fā)生在隨訪結(jié)束后來，因此并未統(tǒng)計或報道。

尚有人對巢式病例對照實驗中觀察到的癌癥風險和IGF-1水平的有關關系表達擔憂。近來來自于《歐洲安全與對的生長激素治療》報告的中期成果強調(diào)了這種可能性，但是數(shù)據(jù)仍有自相矛盾和爭議的地方。來自法國的調(diào)查報道，與正常人群相比，過去曾有生長激素治療史的成人人群有更高的死亡風險。即使在某些低死亡率的疾病中（特發(fā)性生長激素缺少癥，“神經(jīng)分泌性”生長激素缺少癥，特發(fā)性矮小癥，和低于胎齡兒），資料都顯示出死亡率的增高，普通是由于骨腫瘤（但不是全球癌癥死亡率）和心血管事件（重要是蛛網(wǎng)膜下腔出血、腦內(nèi)出血）造成死亡。接受高于平均劑量生長激素治療（每七天不不大于0.35mg/kg）的人死亡率更高。SAGhE來自比利時，斯堪的納維亞和荷蘭的數(shù)據(jù)，并沒有顯示死亡率的上升。2個研究都缺少統(tǒng)計學支持，因此生長激素長久安全性仍不明朗。其它可用療法CDGP患兒身高發(fā)育在青春期可能比平均身高矮超出2.25個原則差，并和同輩一起開始青春期發(fā)育高