復(fù)方雙氫青蒿素哌喹片名的臨床應(yīng)用

復(fù)方雙氫青蒿素哌喹片名的臨床應(yīng)用

雙羥色胺維西酯是雙羥色胺和維西酯的復(fù)合制劑。復(fù)方Artekin[Artekin(T)]由雙氫青蒿素﹑哌喹和甲氧芐啶(Trimethoprim,TMP)組成,已在中國﹑越南獲準(zhǔn)注冊﹑銷售。Artekin與Artekin(T)兩者之間的臨床對照試驗尚未進(jìn)行。2001年6~9月,本試驗分別在柬埔寨的3個研究中心同時進(jìn)行。中心1位于柬埔寨實居省的奧拉醫(yī)療中心,研究中心2在柬埔寨馬德望省尚布樂地區(qū)的塔山醫(yī)療中心進(jìn)行,中心3在柬埔寨第四、五軍區(qū)醫(yī)院進(jìn)行,對Artekin與Artekin(T)進(jìn)行臨床治療對比研究。對象和方法一、目標(biāo)1.致病性病蟲草病納入標(biāo)準(zhǔn):(1)有發(fā)熱等瘧疾臨床癥狀,年齡7~65歲;(2)末梢血涂片查到惡性瘧原蟲無性體≥1000∕μl;本次發(fā)病前1周內(nèi)和發(fā)病后未用過任何抗瘧藥,包括四環(huán)素類和磺胺類。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡<7歲和>65歲;(2)伴有頻繁嘔吐或腹瀉;(3)孕婦;(4)有嚴(yán)重并發(fā)癥或其他嚴(yán)重疾病。2.調(diào)查對象性別分布(1)中心1:Artekin組共收50例病人,男28例,女22例,年齡7~56歲,32例為成年人,兒童18例(7~10歲9例,11~15歲9例)。4例發(fā)現(xiàn)有配子體。Artekin(T)組共收50例病人,男性28例,女性22例,年齡7~49歲。31例為成年人,兒童19例(7~10歲11例,11~15歲8例)。4例發(fā)現(xiàn)有配子體。兩組共100例病人全部完成28d復(fù)查。(2)中心2:Artekin組共收24例病人,男性20例,女性4例,年齡9~58歲。18例為成年人,兒童6例(7~10歲1例,年齡11~15歲5例)。Artekin(T)組共收25例病人,男性12例,女性13例,年齡7~67歲。13例為成年人,兒童12例(7~10歲7例,年齡11~15歲5例)。1例合并感染間日瘧。1例發(fā)現(xiàn)有配子體。Artekin組病人18例完成28d隨訪復(fù)查,Artekin(T)組病人20例完成28d隨訪復(fù)查。(3)中心3:Artekin組共收42例病人,男性20例,女性22例,年齡10~49歲。39例為成年人,兒童3例(年齡11~15歲)。9例發(fā)現(xiàn)有配子體。5例合并感染間日瘧。Artekin(T)組共收34例病人,男性32例,女性2例,年齡13~47歲。33例為成年人,兒童1例(年齡10歲)。3例發(fā)現(xiàn)有配子體。1例合并感染間日瘧。中心3兩組病人中多數(shù)為成年人,原因是收治對象為工作在柬泰邊境地區(qū)森林中的現(xiàn)役軍人,出院后完成28d隨訪者Artekin組為11例,Artekin(T)組僅為14例。3個研究中心共收治225例無并發(fā)癥惡性瘧患者,隨機(jī)分成2組,即Artekin和Artekin(T)治療組。Artekin組116例,平均年齡25±8歲,發(fā)熱時間6±4d,原蟲無性體數(shù)(個/μl)M(QR)為1050~136450,體溫38.4±0.7℃,肝腫率5.2%,脾腫率6.0%;Artekin(T)組109例,平均年齡23±7歲,發(fā)熱時間6±4d,原蟲無性體數(shù)(個/μl)M(QR)為1450~226800,體溫38.5±0.9℃,肝腫率10.1%,脾腫率10.1%。兩組病人基本情況相似,具有可比性。二、方法1.雙氫青蒿素和磷酸哌羥基羥基類Artekin和Artekin(T)均由中國廣州健橋醫(yī)藥研究所提供(批號分別:010620和010626)。Artekin每片含雙氫青蒿素40mg和磷酸哌喹320mg;Artekin(T)含雙氫青蒿素32mg、磷酸哌喹320mg和甲氧卞啶90mg。Artekin和Artekin(T)片外觀形狀一致,而且醫(yī)生和病人都不知道Artekin(T)和Artekin的成分區(qū)別。兩組病人均采用7~10歲每次1片,11~15歲每次1.5片,≥16歲每次2片,分別于入院的0、8、24、32h服藥,成人8片2d療程。2.追蹤復(fù)燃情況全部患者住院治療觀察7d,于服藥后14、21和28d追蹤復(fù)查原蟲復(fù)燃情況。住院期間每6h腋下測體溫,體溫恢復(fù)正常24h后改為每天一次。上午、下午均查詢有無不良反應(yīng),連續(xù)5d。3.原蟲復(fù)燃時間(1)原蟲學(xué)檢查:服藥當(dāng)天至服藥后4d每天上午、下午涂制厚血膜2次,服藥后5d至7d每天1次,血膜用姬姆薩染色后檢查瘧原蟲。治療前計算每立方毫米血的無性體原蟲數(shù)(厚血膜計算200個白細(xì)胞范圍內(nèi)原蟲數(shù)換算)。以厚血膜200個視野查不到原蟲定為陰性。于服藥后14、21和28d涂血片復(fù)查原蟲,了解原蟲復(fù)燃情況。(2)血液學(xué)檢查:服藥當(dāng)天和服藥后7d檢查外周血紅細(xì)胞計數(shù)、白細(xì)胞計數(shù)和分類。4.療效評價標(biāo)準(zhǔn)參照世界衛(wèi)生組織1973年推薦的氯喹臨床敏感性4周觀察法評價療效,以平均原蟲轉(zhuǎn)陰時間(PCT)、平均退熱時間(FCT)、治愈率和原蟲復(fù)燃率作為療效評價和比較的指標(biāo)。治愈:血中瘧原蟲無性體在服藥7d內(nèi)消失,28d內(nèi)無復(fù)燃。有效但復(fù)燃:血中瘧原蟲無性體在服藥7d內(nèi)消失,但28d內(nèi)復(fù)燃。低效:血中瘧原蟲無性體在服藥后48h內(nèi)顯著減少(減少幅度大于75%),但7d內(nèi)不消失。無效:血中瘧原蟲無性體在服藥后48h減少不到75%或反而增多。5.統(tǒng)計處理采用SAS6.12進(jìn)行統(tǒng)計分析,對平均退熱時間、平均原蟲轉(zhuǎn)陰時間數(shù)據(jù)進(jìn)行正態(tài)性檢驗和方差分析后,用t檢驗分析。結(jié)果1.不同熱期和復(fù)燃病例的時間治療后兩組病人的臨床癥狀均得到迅速控制,平均原蟲清除時間和退熱時間均較快(表1)。Artekin組平均原蟲清除時間為32.6h±11.7h,Artekin(T)組為33.2h±10.7h;Artekin組平均退熱時間為18.9h±6.6h,Artekin(T)組為21.6h±6.8h。28d隨訪,Artekin組79例無復(fù)燃病例;而Artekin(T)組84例,有一例病人于第21天復(fù)燃。Artekin組的治愈率為100%,Artekin(T)組為98.9%,兩組間差異無顯著意義(表2)。2.防止藥物不適宜兩組病人服藥后均未見明顯的毒性反應(yīng),部分病人出現(xiàn)的可能與藥物相關(guān)的副作用也是輕微而且是自限性的。Artekin組觀察116例病人,惡心3例,食欲不振1例,嘔吐1例,頭痛1例;Artekin(T)組觀察109例病人,惡心8例,食欲不振1例,嘔吐1例,皮疹、瘙癢、腹瀉各1例,頭暈2例。兩組間差異無顯著意義。治療期間相關(guān)副作用的發(fā)生情況惡性瘧原蟲抗藥性的蔓延是全球性的問題,在東南亞瘧疾流行區(qū)惡性瘧原蟲對Fansidar和甲氟喹的抗性也在迅速蔓延。本組實驗的3個研究現(xiàn)場均在柬泰邊界惡性瘧原蟲多重抗性流行區(qū),多年來惡性瘧原蟲多重抗性的問題一直困擾著所在國的醫(yī)務(wù)工作者,威脅瘧疾流行區(qū)人民生命和健康。在本試驗中,成人總劑量8片2d療程的Artekin和Artekin(T)分別治療無并發(fā)癥惡性瘧116例和109例,結(jié)果表明:Artekin和Artekin(T)均能迅速消除病人的臨床癥狀和清除瘧原蟲,均表現(xiàn)出雙氫青蒿素的速效作用,兩組病人的原蟲轉(zhuǎn)陰時間和退熱時間無明顯差異。Artekin治療組28d隨訪無1例復(fù)燃,治愈率為100%;Artekin(T)組28d隨訪有1例復(fù)燃,治愈率為98.7%,由于該例病人生活在瘧疾流行區(qū),于第21天復(fù)燃,我們未能確定是真正復(fù)燃還是再次感染瘧疾。兩組病人在治療期間均未見與藥物明顯有關(guān)的副作用。Arte