中樞神經(jīng)系統(tǒng)中星形膠質(zhì)細(xì)胞與神經(jīng)元損傷修復(fù)的研究進(jìn)展

中樞神經(jīng)系統(tǒng)中星形膠質(zhì)細(xì)胞與神經(jīng)元損傷修復(fù)的研究進(jìn)展1前言哺乳動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)構(gòu)造及功效極為復(fù)雜，中樞神經(jīng)系統(tǒng)中重要由神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞等構(gòu)成，由于其細(xì)胞的多樣性造成了中樞神經(jīng)系統(tǒng)構(gòu)造功效復(fù)雜。神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞在1856年由德國科學(xué)家RudolphVirchow初次提出，并命名為“neuroglia”，認(rèn)為該細(xì)胞能與成熟的神經(jīng)元發(fā)生聯(lián)系、為其提供某些營養(yǎng)物質(zhì)[1]，早期的組織學(xué)研究表明，將嚙齒類動(dòng)物大腦置于營養(yǎng)豐富的環(huán)境中，膠質(zhì)細(xì)胞與神經(jīng)元的比率將會(huì)提高，由此證明了神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞在調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)功效占有重要作用[2]。神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞是一大類細(xì)胞，根據(jù)其形態(tài)、功效等又分為小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、大腦和脊髓中的巨噬細(xì)胞、雪旺細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞，雪旺細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞分別構(gòu)成周邊神經(jīng)系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元的髓鞘；NG2-glia，一種典型的膠質(zhì)細(xì)胞，可直接與突觸發(fā)生聯(lián)系；星形膠質(zhì)細(xì)胞，現(xiàn)在認(rèn)為是維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)構(gòu)造功效穩(wěn)定的主導(dǎo)者。在上世紀(jì)中，最早的中樞神經(jīng)研究運(yùn)用典型的組織學(xué)染色辦法從形態(tài)學(xué)中將神經(jīng)細(xì)胞進(jìn)行分類。直到1950年代早期，膜片鉗技術(shù)出現(xiàn)，揭示神經(jīng)元細(xì)胞膜的電流電壓特性[3]。在1980年代，運(yùn)用膜片鉗技術(shù)研究電生理，星形膠質(zhì)細(xì)胞又重新獲得關(guān)注鉗技術(shù)統(tǒng)計(jì)[4]顯示了培養(yǎng)的星形膠質(zhì)細(xì)胞上電壓依耐性和配體依賴性離子通道的電生理特性[5]。分子生物學(xué)研究進(jìn)一步證明在培養(yǎng)的星形膠質(zhì)細(xì)胞中存在著大量神經(jīng)遞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)所需的離子型受體與代謝型受體[6]。隨即的研究變化了星形膠質(zhì)細(xì)胞對中樞神經(jīng)系統(tǒng)功效的傳統(tǒng)認(rèn)識，發(fā)現(xiàn)星形膠質(zhì)細(xì)胞可感受神經(jīng)活動(dòng)，并能夠被神經(jīng)遞質(zhì)激活?；诩?xì)胞內(nèi)的鈣離子濃度的變化，應(yīng)用胞內(nèi)Ca2+成像技術(shù)證明了星形膠質(zhì)細(xì)胞含有一種奇特的興奮性。一系列研究表明，星形膠質(zhì)細(xì)胞能夠?qū)ι窠?jīng)元輸入的多個(gè)信號，如化學(xué)遞質(zhì)（也稱為gliotransmitters）、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)等產(chǎn)生反映[7]。這表明，星形膠質(zhì)細(xì)胞能與神經(jīng)元在多個(gè)途徑上產(chǎn)生聯(lián)系，并影響著其形態(tài)功效。因此，星形膠質(zhì)細(xì)胞成為全方面研究中樞神經(jīng)系統(tǒng)健康和疾病不可無視的一種對象。本文描述了現(xiàn)在對星形膠質(zhì)細(xì)胞正常的生理功效的理解，討論了如何從生理差別方向探討中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷和疾病[8]。本文重要綜述了星形膠質(zhì)細(xì)胞在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的生理特性、功效[9]以及其與神經(jīng)損傷修復(fù)的有關(guān)性。2星形膠質(zhì)細(xì)胞生理特性研究證據(jù)表明，星形膠質(zhì)細(xì)胞在維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)生理功效方面占重要作用，參加了神經(jīng)系統(tǒng)的維護(hù)和功效。星形膠質(zhì)細(xì)胞能為神經(jīng)元提供能量代謝產(chǎn)物[10]；調(diào)節(jié)血流量和血腦屏障[11]；控制細(xì)胞外離子、神經(jīng)遞質(zhì)和液體的水平[12]；參加調(diào)節(jié)突觸活動(dòng)[7][13]。本節(jié)重點(diǎn)綜述了星形膠質(zhì)細(xì)胞的異質(zhì)性、解剖學(xué)特點(diǎn)、細(xì)胞間聯(lián)系方式、鈣興奮性。隨著人們對星形膠質(zhì)細(xì)胞認(rèn)識地加深，發(fā)現(xiàn)星形膠質(zhì)細(xì)胞是一大類膠質(zhì)細(xì)胞，含有多個(gè)異質(zhì)群體，其細(xì)胞群發(fā)育、分子功效都不同，這種狀況稱之為星形膠質(zhì)細(xì)胞的異質(zhì)性[14]。早期運(yùn)用電子顯微鏡，根據(jù)細(xì)胞存在灰質(zhì)和白質(zhì)中將星形膠質(zhì)細(xì)胞分為成纖維星形膠質(zhì)細(xì)胞（brousastrocytes）和原生星形膠質(zhì)細(xì)胞（protoplasmicastrocytes）[15]。隨即研究發(fā)現(xiàn)這兩類星形膠質(zhì)細(xì)胞亞型不僅僅是在其分布不同，其形態(tài)與分子構(gòu)造功效也不同[16]。纖維星形膠質(zhì)細(xì)胞表面光滑，常與軸突平行分布。纖維星形膠質(zhì)細(xì)胞比原生星形膠質(zhì)細(xì)胞長，并可與鄰近軸突發(fā)生聯(lián)系[16]。原生星形膠質(zhì)細(xì)胞存在諸多不同特性。他們可從胞體處形成某些精細(xì)而復(fù)雜的分支，這種分支占細(xì)胞質(zhì)體積的50-60%、占細(xì)胞表面積的80%左右[17]。免疫組織化學(xué)發(fā)現(xiàn)，纖維星形膠質(zhì)細(xì)胞和原生星形膠質(zhì)細(xì)胞中中間絲狀體神經(jīng)膠質(zhì)酸性蛋白（glialbrillaryacidicprotein，GFAP）的體現(xiàn)有差別。GFAP在纖維性星形膠質(zhì)細(xì)胞中體現(xiàn)較高，而原生星形膠質(zhì)細(xì)胞中體現(xiàn)較低[18]。星形膠質(zhì)細(xì)胞異質(zhì)性的另一種方面是基因體現(xiàn)模式。RNA原位雜交研究發(fā)現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中星形膠質(zhì)細(xì)胞基因體現(xiàn)譜在每個(gè)部位是不同的[19]。多項(xiàng)研究使用不同辦法證明了神經(jīng)遞質(zhì)受體[20]、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白[21]、鉀離子通道（Kir4.1）[22]、縫隙連接蛋白聯(lián)接蛋白（Cx）43和30基因的體現(xiàn)的多樣性[23]。諸多研究證明星形膠質(zhì)細(xì)胞對其周邊環(huán)境比較敏感，特別是對神經(jīng)元。星形膠質(zhì)細(xì)胞不產(chǎn)生一系列特定的功效受體，但其具體受體的體現(xiàn)取決于細(xì)胞所處的環(huán)境。這意味著星形膠質(zhì)細(xì)胞能夠通過調(diào)節(jié)受體類型體現(xiàn)式來檢測同一解剖區(qū)域的神經(jīng)元神經(jīng)遞質(zhì)釋放狀況。近來研究顯示不大腦不同區(qū)域，突觸活動(dòng)也能夠控制星形膠質(zhì)細(xì)胞的受體體現(xiàn)，影響膠質(zhì)遞質(zhì)表面吸取動(dòng)力學(xué)[24]。另外，在不同的大腦區(qū)域，構(gòu)造發(fā)生變化和鄰近神經(jīng)元的活動(dòng)對星形膠質(zhì)細(xì)胞的形態(tài)學(xué)產(chǎn)生重要印象。例如，在大鼠下丘腦視上核（hypothalamicsupraopticnucleus，SON），含能分泌催產(chǎn)素（oxytocin，OT）和垂體后葉加壓素（vasopressin）神經(jīng)元，90%的神經(jīng)元被星形膠質(zhì)細(xì)胞覆蓋。然而，在神經(jīng)元開始分泌時(shí)，該部位的星形膠質(zhì)細(xì)胞減少到70%時(shí)神經(jīng)元開始停止分泌。在相似的生理?xiàng)l件下，星形膠質(zhì)細(xì)胞覆蓋的催產(chǎn)素神經(jīng)元突觸也明顯減少，這都闡明星形膠質(zhì)細(xì)胞通過某種方式影響著神經(jīng)元的功效。另外，在其它大腦區(qū)域，如海馬和皮層也發(fā)現(xiàn)類似現(xiàn)象。在海馬中發(fā)現(xiàn)，突觸的活化可通過突觸前膜的星形膠質(zhì)細(xì)胞中的代謝型谷氨酸受體（metabotropicglutamatereceptors，mGluRs）和鈣通道調(diào)節(jié)突觸可塑型[25]。如此，該活動(dòng)又刺激了星形膠質(zhì)細(xì)胞反映[25]，從而對其周邊的興奮性神經(jīng)元的激活及其突觸可塑性產(chǎn)生影響[26]。在皮層，刺激感覺性神經(jīng)元可使興奮性神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞的形態(tài)學(xué)發(fā)生變化[27]。研究發(fā)現(xiàn)在海馬CA1區(qū)的星形膠質(zhì)細(xì)胞含有被動(dòng)電生理特性。用不同研究發(fā)現(xiàn)星形膠質(zhì)細(xì)胞生含有不同的電生理特點(diǎn)，星形膠質(zhì)細(xì)胞上體現(xiàn)的離子通道構(gòu)造的差別性造成了這種現(xiàn)象。例如，K+通道中的Kir4.1大量體現(xiàn)在脊髓腹側(cè)角的星形膠質(zhì)細(xì)胞中，而背側(cè)角的體現(xiàn)量較少。這暗示了鉀離子緩沖速率在兩個(gè)脊柱區(qū)含有明顯差別。研究中樞神經(jīng)系統(tǒng)中不同部位的星形膠質(zhì)細(xì)胞的鈣信號通路，發(fā)現(xiàn)星形膠質(zhì)細(xì)胞Ca2+信號的性質(zhì)和Ca2+依賴的信號通路在中樞神經(jīng)系統(tǒng)不同區(qū)域也有不同特點(diǎn)。星形膠質(zhì)細(xì)胞上活化的IP3-G蛋白耦合（GPCRs）受體能夠動(dòng)員Ca2+從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放入胞質(zhì)。因此，海馬星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)Ca2+上升可使谷氨酸、腎上腺素、毒蕈堿、內(nèi)皮素等物質(zhì)活化。在小腦，星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)Ca2+增加可激活谷氨酸能和腎上腺素能受體。[4]HamillO.P.MartyA.NeherE.SakmannB.SigworthF.J.Improvedpatch-clamptechniquesforhigh-resolutioncurrentrecordingfromcellsandcell-freemembranepatches.PugersArch[J].1981：391，85-100.[5]BarresB.A.ChunL.L.CoreyD.P.Ionchannelexpressionbywhitematterglia：I.Type2astrocytesandoligodendrocytes.Glia[J].1988：1，10-30.[6]KettenmannH.ZorecR.Releaseofgliotransmittersandtransmitterrecep-torsinastrocytes.In：KettenmannH.RansomB.R.（Eds.）Neuroglia.OxfordUniversityPress[J].：197-211.[7]AraqueA.CarmignotoG.HaydonP.G.OlietS.H.RobitailleR.VolterraA.Gliotransmitterstravelintimeandspace.Neuron[J].：728-739.[8]SloanS.A.BarresB.A.Mechanismsofastrocytedevelopmentandtheircontributionstoneurodevelopmentaldisorders.Curr.Opin.Neurobiol[J].：27，75-81.[9]DiCastroM.A.ChuquetJ.LiaudetN.BhaukaurallyK.SantelloM.BouvierD.TiretP.VolterraA.LocalCa2+detectionandmodulationofsynapticreleasebyastrocytes.Nat.Neurosci[J].：14，1276-1284.[10]BelangerM.AllamanI.MagistrettiP.J.Brainenergymetabolism：focusonastrocyte-neuronmetaboliccooperation.CellMetab[J].：14，724-738.[11]QuaegebeurA.LangeC.CarmelietP.Theneurovascularlinkinhealthanddisease：molecularmechanismsandtherapeuticimplications.Neuron[J].：71，406-424.[12]KofujiP.NewmanE.A.Potassiumbufferinginthecentralnervoussystem.Neuroscience[J].：129，1045-1056.[13]HalassaM.M.HaydonP.G.Integratedbraincircuits：astrocyticnetworksmodulateneuronalactivityandbehavior.Annu.Rev.Physiol[J].：72，335-355.[14]KimelbergH.K.Theproblemofastrocyteidentity.Neurochem[J].：45，191-202.[15]VaughnJ.E.PeaseD.C.Electronmicroscopyofclassicallystainedastrocytes.J.Comp.Neurol[J].1967：131，143-154.[16]ReichenbachA.WolburgH.Astrocytesandependymalglia.In：Kettenmann，H.R.（Ed.），Neuroglia.B.R.OxfordUniversityPress，NewYork，：pp.35-49.[17]ChaoT.I.RickmannM.WolffJ.R.Thesynapse-astrocyteboundary：ananatomicalbasisforanintegrativeroleofgliainsynaptictransmission.In：Volterra，A.，Magistretti，P.J.，Haydon，P.G.（Eds.），TheTripartiteSynapse：GliainSynapticTransmission.OxfordUniversityPress，：3-23.[18]CahoyJ.D.EmeryB.KaushalA.FooL.C.ZamanianJ.L.ChristophersonK.S.XingY.LubischerJ.L.KriegP.A.KrupenkoS.A.ThompsonW.J.BarresB.A.Atranscriptomedatabaseforastrocytes，neurons，andoligodendrocytes：anewresourceforunderstandingbraindevelopmentandfunction.J.Neurosci[J].：28，264-278.[19]BachooR.M.KimR.S.LigonK.L.MaherE.A.BrennanC.BillingsN.ChanS.LiC.RowitchD.H.WongW.H.DePinhoR.A.Moleculardiversityofastrocyteswithimplicationsforneurologicaldisorders.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A[J].：101，8384?C8389.[20]ZhuY.KimelbergH.K.CellularexpressionofP2Yandbeta-ARreceptormRNAsandproteinsinfreshlyisolatedastrocytesandtissuesectionsfromtheCA1regionofP8-12rathippocampus.BrainRes.Dev.BrainRes[J].：148，77-87.[21]SzokeK.HartelK.GrassD.HirrlingerP.G.HirrlingerJ.HulsmannS.Glycinetransporter1expressionintheventralrespiratorygroupisrestrictedtoprotoplasmicastrocytes.BrainRes[J].：1119，182-189.[22]TangX.TaniguchiK.KofujiP.HeterogeneityofKir4.1channelexpressioningliarevealedbymousetransgenesis.Glia[J].：57，1706?C1715.[23]GriemsmannS.HoftS.P.BednerP.ZhangJ.vonStadenE.BeinhauerA.DegenJ.DublinP.CopeD.W.RichterN.CrunelliV.Jabs，R.WilleckeK.TheisM.SeifertG.KettenmannH.SteinhauserC.Characterizationofpanglialgapjunctionnetworksinthethalamus，neocortex，andhippocampusrevealsauniquepopulationofglialcells.Cereb.Cortex，.http：///10.1093/cercor/bhu157.[24]Murphy-RoyalC.DupuisJ.P.VarelaJ.A.PanatierA.PinsonB.BaufretonJ.GrocL.OlietS.H.Surfacediffusionofastrocyticglutamatetransportersshapessynaptictransmission.Nat.Neurosci[J].：18，219?C226.[25]BernardinelliY.RandallJ.JanettE.NikonenkoI.KonigS.JonesE.V.FloresC.E.MuraiK.K.BochetC.G.HoltmaatA.MullerD.Activity-dependentstructuralplasticityofperisynapticastrocyticdomain