仿制藥研發(fā)中雜質(zhì)研究與控制專題

1仿制藥研發(fā)中雜質(zhì)爭(zhēng)論與掌握專題

雜質(zhì)的分類無(wú)機(jī)雜質(zhì)—在原料藥及制劑生產(chǎn)過(guò)程中帶入的無(wú)機(jī)物?！菜幬锝到猱a(chǎn)生無(wú)機(jī)雜質(zhì)的可能性小，穩(wěn)定性爭(zhēng)論一般不考察〕殘留溶劑—是指在原料藥及制劑生產(chǎn)過(guò)程中使用的有機(jī)溶劑的殘留。有機(jī)雜質(zhì)—包括工藝中引入的雜質(zhì)和降解產(chǎn)物，通常稱為有關(guān)物質(zhì)。2雜質(zhì)檢測(cè)方法一般的物理或化學(xué)方法光譜法色譜法3雜質(zhì)爭(zhēng)論是一項(xiàng)系統(tǒng)工程與工藝爭(zhēng)論、質(zhì)量爭(zhēng)論其他工程、穩(wěn)定性研究、藥理毒理及臨床爭(zhēng)論間存在著親密關(guān)系，直接關(guān)系到上市藥品的質(zhì)量及安全性。藥理活性或毒性雜質(zhì)—安全性一般雜質(zhì)，掌握純度—有效性雜質(zhì)產(chǎn)生的緣由—優(yōu)化工藝，提高生產(chǎn)水平4要做到宏觀與微觀結(jié)合，理論與實(shí)踐齊飛，才能大開(kāi)大合、融會(huì)貫穿。即：(1)針對(duì)仿制藥與原研制劑共有的降解雜質(zhì)譜，要“厘清思路”。(2)針對(duì)仿制品中存在的特有雜質(zhì)，要把握好爭(zhēng)論與掌握的“度”。5從宏觀表達(dá)雜質(zhì)對(duì)于臨床的意義假設(shè)主成分尚未吸取，未能到達(dá)目標(biāo)血藥濃度，成為了“安全無(wú)效”或“安全不怎么有效”的藥物。解決主要沖突后再來(lái)爭(zhēng)論雜質(zhì)。故“雜質(zhì)不是高科技，生物利用度才是高科技”。全世界都公開(kāi)的技術(shù)指標(biāo)就肯定不是高科技，看不到的才是高科技。6質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中制訂有關(guān)物質(zhì)檢查項(xiàng)的原則★闡述原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中必需擬定有關(guān)物質(zhì)的原理

★闡述制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中可不擬定有關(guān)物質(zhì)的情形

當(dāng)原料藥→0天制劑→至效期，兩個(gè)環(huán)節(jié)有關(guān)物質(zhì)皆未變化，則可不擬定。因制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)僅關(guān)注降解雜質(zhì)。

▲但注射劑必需擬定。〔因前幾年的“藥害大事”〕。雜質(zhì)譜爭(zhēng)論思路原研制劑雜質(zhì)譜→仿制原料藥雜質(zhì)譜→仿制制劑雜質(zhì)譜。切記與原研原料藥雜質(zhì)譜無(wú)任何關(guān)系！所以，重點(diǎn)關(guān)注各國(guó)藥典原料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中與制劑一樣的降解雜質(zhì)即可，免得勞民傷財(cái)！仿制制劑劑型與原研制劑劑型不同時(shí)，也可參照該思路。8舉例——雙氯芬酸鈉雙氯芬酸鈉：雜A雜B：B.

R1=CHO,R2=Cl雜C：C.

R1=CH2OH,R2=Cl雜D：D.

R1=CH2-CO2H,R2=Br雜E：9知己知彼、百戰(zhàn)不殆★立項(xiàng)后即刻派人購(gòu)置原研品，至少購(gòu)置來(lái)不同時(shí)間段的3個(gè)批號(hào)，以知曉該時(shí)間點(diǎn)時(shí)雜質(zhì)的降解狀況和含量?！镫S后，取最新批號(hào)樣品進(jìn)展加速或長(zhǎng)期試驗(yàn)〔至少6個(gè)月考察〕，進(jìn)一步觀測(cè)雜質(zhì)降解狀況和增長(zhǎng)速率，同市場(chǎng)流通樣品做綜合比較分析。10六類仿制藥的研發(fā)——

“解讀”既有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)……查詢?nèi)恐苿┡c原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)?！仓乜粗苿┵|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，解讀試驗(yàn)條件、雜質(zhì)種類、雜質(zhì)限度；至于原料藥，著重看與制劑一樣降解雜質(zhì)〕依據(jù)剖析結(jié)果購(gòu)置雜質(zhì)比照品。必要時(shí)針對(duì)自身特點(diǎn)，擬定共性化的注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)更好地掌握產(chǎn)品質(zhì)量。所謂“仿品種而不是仿標(biāo)準(zhǔn)”原則。也絕非將自我仿制做到皆0.10%以下。此乃“自斷后路”!!!對(duì)原研制劑有關(guān)物質(zhì)的“剖析”★綜合分析既有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，色譜條件可酌情轉(zhuǎn)變，如：

(1)盡可能使用25cm長(zhǎng)色譜柱。

(2)適當(dāng)削減有機(jī)相比例，使各峰分別度增加。

(3)主成分出峰時(shí)間至少12min以后〔流速1.0ml/min時(shí)〕(4)(4)梯度洗脫流淌相配制：最科學(xué)為“你中有我，我中有你”——A相為高比例水相-低比例有機(jī)相、B相為低比例水相-高比例有機(jī)相〔建議至少為10%水相〕其次是A相為高比例水相-低比例有機(jī)相、B相為純有機(jī)相。最不科學(xué)的配制方式：A相為純水相、B相為純有機(jī)相。

流淌相舉例——左氧氟沙星13其他：如認(rèn)為既有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)擬定的供試品濃度、波長(zhǎng)、進(jìn)樣量等參數(shù)不合理，欲進(jìn)展更改，可對(duì)它優(yōu)化。但是，要記住，基于既有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)測(cè)定法的系統(tǒng)優(yōu)化與改進(jìn)過(guò)程應(yīng)在申報(bào)資料中予以呈現(xiàn)，而非僅陳述最終結(jié)果。14獲得原研制劑雜質(zhì)譜(1)分別測(cè)定原研制劑有關(guān)物質(zhì)狀況〔核心：積分限度0.05%，引申至原料藥積分0.03%。小數(shù)點(diǎn)保存2位即可，切不行過(guò)多，如0.25%、0.08%〕

(2)取原研制劑的最新批號(hào)，分別進(jìn)展長(zhǎng)期試驗(yàn)和加速試驗(yàn)6個(gè)月。

(3)測(cè)定技巧：最終一并進(jìn)展〔樣品置于冰箱冷藏〕。

(4)獲得原研制劑“雜質(zhì)譜”。

(5)順便承受DAD檢測(cè)器測(cè)定一下主成分純度。ICH對(duì)制劑中雜質(zhì)爭(zhēng)論的限度要求【報(bào)告限〔即雜質(zhì)積分限〕——解讀為最小峰面積的設(shè)定】16ICH對(duì)制劑中雜質(zhì)爭(zhēng)論的限度要求【鑒定限〔需定性、知曉構(gòu)造式的雜質(zhì)量〕——解讀為合成人員的“技術(shù)瓶頸”】17ICH對(duì)制劑中雜質(zhì)爭(zhēng)論的限度要求【質(zhì)控限〔即質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中一般允許的雜質(zhì)限度，如制訂的限度高于此限度，則應(yīng)有充分依據(jù)〕——解讀為超出該限度時(shí)，要么同原研制劑、要么通過(guò)動(dòng)物的藥理毒理試驗(yàn)，確證出該雜質(zhì)限度值】18比照仿制制劑與仿制原料藥的要求★針對(duì)原研制劑中不增加的未知雜質(zhì)

(1)雜質(zhì)含量在鑒定限0.2%以上

仿制品中該雜質(zhì)可以存在，含量不超出原研制劑即可，且6個(gè)月考核結(jié)果該雜質(zhì)量無(wú)變化/不增加。

結(jié)論：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中無(wú)需單獨(dú)掌握，籠統(tǒng)要求即可。

★針對(duì)原研制劑中不增加的未知雜質(zhì)

(2)仿制品可超出原研品，但只要小于原料藥鑒定限0.10%以下即可。且6個(gè)月考核結(jié)果，該雜質(zhì)量無(wú)變化/不增加。注；但考慮到最終臨床使用的是制劑，故可再依據(jù)制劑要求，放寬至0.2%?；蚴窃衅分刑赜?，仿制品中無(wú)，故無(wú)需爭(zhēng)論。

結(jié)論：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中無(wú)需單獨(dú)掌握，籠統(tǒng)要求即可。

比照仿制制劑與原研制劑的要求★針對(duì)原研制劑中不存在的雜質(zhì)

仿制品存在的特有雜質(zhì)，必需在0.10%~0.20%以下，即便在加速試驗(yàn)時(shí)增加，但只要6個(gè)月不超過(guò)0.2%也可。

猛烈不建議：因雜質(zhì)量大于上述限度，去進(jìn)展雜質(zhì)構(gòu)造確認(rèn)與定量，甚至藥理毒理爭(zhēng)論，推算出其限度，證明自身產(chǎn)品雜質(zhì)量小于該限度的“鉆牛角尖”作法！

解決方法：從原料藥合成路徑和制劑工藝入手；或提取原料藥等手段?！步唤o制劑員或原料廠工作〕比照仿制制劑與原研制劑的要求★針對(duì)原研制劑中不斷增加的雜質(zhì)

(1)借鑒既有質(zhì)量限度值〔因是共有降解雜質(zhì)〕。

(2)購(gòu)置來(lái)比照品，驗(yàn)證校正因子。

(3)只要仿制制劑未超出質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中所規(guī)定限度值，即便超出原研制劑量亦可〔通過(guò)縮短有效期〕。但現(xiàn)今仿制品效期不允許短于原研品，故該雜質(zhì)降解速度不能快于原研品，效期也不能短于原研制劑了。(4)如超出，可考慮更換輔料、精制原料、承受密封性更好的包裝或是其他方法予以解決。

比照仿制制劑與原研制劑的要求質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)擬定法——雜質(zhì)定量法★雖雜質(zhì)比照品法最為準(zhǔn)確，但比照品的獲得較難。

樂(lè)于承受“相對(duì)保存時(shí)間-校正因子結(jié)合法”。

(1)雜質(zhì)比照品僅用于爭(zhēng)論時(shí)驗(yàn)證校正因子和系統(tǒng)適用性試驗(yàn)用。

(2)校正因子在0.9~1.1時(shí)可無(wú)視，超出0.5~5.0時(shí)應(yīng)考慮轉(zhuǎn)變檢測(cè)波長(zhǎng)，如無(wú)法調(diào)整，應(yīng)考慮承受雜質(zhì)比照品法。

雜質(zhì)校正因子的測(cè)定(1)主要是針對(duì)降解雜質(zhì)而言。(2)從國(guó)外藥典會(huì)或某試驗(yàn)室購(gòu)置來(lái)〔必需有純度值〕，測(cè)得該雜質(zhì)校正因子。(3)如有些較難得到的雜質(zhì)比照品的雜質(zhì)，也可參考文獻(xiàn)報(bào)道值，則可直接承受。(4)或通過(guò)自我合成制備→構(gòu)造式確認(rèn)→獲得純度值→測(cè)得校正因子。需提示的是：無(wú)論何種途徑獲得的雜質(zhì)比照品，純度值無(wú)需很高，只要該值準(zhǔn)確、誤差范圍以內(nèi)即可。24質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)擬定法★質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)盡可能擬定系統(tǒng)適用性試驗(yàn)：(1)承受雜質(zhì)比照品如承受比照品法測(cè)定雜質(zhì)A，則可規(guī)定該雜質(zhì)峰與主成分峰具有適當(dāng)?shù)姆謩e度，以保證位于中間的雜質(zhì)B與G能與主成分峰分開(kāi)，而不能僅規(guī)定1.5的分別度。(2)承受強(qiáng)破壞試驗(yàn)法(3)承受最難分別的雜質(zhì)。(也可以是最難分別的兩個(gè)雜質(zhì)峰予以驗(yàn)證〕留意：系統(tǒng)適用性試驗(yàn)溶液制備，一般狀況下，雜質(zhì)-主成分=1：10025質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中承受強(qiáng)破壞試驗(yàn)法驗(yàn)證系統(tǒng)適用性的典型圖譜26舉例——承受強(qiáng)破壞試驗(yàn)法出處：中國(guó)藥典2023年版雙氯芬酸鈉緩釋膠囊27系統(tǒng)適用性舉例——妥布霉素出處：中國(guó)藥典2023版以下的系統(tǒng)適用性試驗(yàn)不合理。28系統(tǒng)適用性舉例——左氧氟沙星出處：中國(guó)藥典2023版以下的系統(tǒng)適用性試驗(yàn)較為合理。29質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)擬定法★雜質(zhì)和輔料的定位對(duì)于降解雜質(zhì)A和B，通常承受比照品法或相對(duì)保存時(shí)間法，前者需制備比照品并供日常檢測(cè)用，后者簡(jiǎn)便易行，故推舉后者。檢測(cè)制劑時(shí)有時(shí)會(huì)消失輔料峰，保存時(shí)間通常較短，可承受“扣除主成分峰相對(duì)保存時(shí)間多少倍前的輔料峰”的方法。假設(shè)輔料峰位于中間位置，則只能在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定：取某輔料、配制成某濃度進(jìn)樣測(cè)定，該輔料峰不計(jì)入的方法。30質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)擬定法★質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中如何制訂雜質(zhì)限度例如：雜質(zhì)A和B是主成分降解雜質(zhì)，故其限度值在既有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)有規(guī)定，參照即可，〔如分別不得過(guò)0.7%和1.0%〕，其他雜質(zhì)無(wú)需再參照既有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，可自行擬定為：其他最大單個(gè)未知雜質(zhì)不得過(guò)0.5%〔可針對(duì)某一共有雜質(zhì)而言〕，其次單個(gè)未知雜質(zhì)不得過(guò)0.2%〔針對(duì)剩余雜質(zhì)，遵循ICH規(guī)定〕，全部雜質(zhì)不得過(guò)1.5%〔參照既有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)總雜質(zhì)限度值〕。絕非按既有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)照搬照抄??！31舉例：鹽酸普拉克索片的仿制進(jìn)口質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：梯度洗脫、3個(gè)波長(zhǎng)、13個(gè)代號(hào)雜質(zhì)〔且分別有校正因子、相對(duì)保存時(shí)間等〕。

第一步：勿更改梯度洗脫、仍為3個(gè)波長(zhǎng)。

其次步：測(cè)定原研品，設(shè)定最小峰面積為0.05%。結(jié)果僅檢出1個(gè)不斷增加雜質(zhì)〔加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)結(jié)果也證明〕和2個(gè)大于0.10%雜質(zhì)，其他雜質(zhì)均未檢出。

第三步：液質(zhì)聯(lián)用測(cè)定出增加雜質(zhì)構(gòu)造式，推算出降解途徑；合成并獲得該雜質(zhì)比照品，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中既可擬定承受雜質(zhì)比照品測(cè)定該目標(biāo)雜質(zhì)、也可擬定承受“相對(duì)保存時(shí)間-校正因子結(jié)合法”。

第四步：對(duì)于另2個(gè)大于0.10%、但不增加雜質(zhì)，仿制制劑也應(yīng)不增加，且含量未超出原研制劑，即可。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中承受籠統(tǒng)法測(cè)定即可。目前，很多爭(zhēng)論者為了表達(dá)自我對(duì)“雜質(zhì)爭(zhēng)論的深入和掌握的強(qiáng)大”，將全部雜質(zhì)均訂入了質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。這種作法是由于未能充分理解制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)僅關(guān)注降解雜質(zhì)的理念！對(duì)于不變化的雜質(zhì)由于已在原料藥/輔料中加以了掌握，故制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中便無(wú)需再掌握。國(guó)外藥典中有些制劑品種的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)項(xiàng)下雜質(zhì)擬定得較為簡(jiǎn)潔，就是出于此種考慮，絕非是他人偷工減料、質(zhì)量掌握不嚴(yán)。33強(qiáng)破壞試驗(yàn)的意義★爭(zhēng)論主成分的雜質(zhì)譜、降解途徑和幫助建立有關(guān)物質(zhì)測(cè)定法?！锟芍獣灾鞒煞忠资芎螚l件影響，從而來(lái)指導(dǎo)處方開(kāi)發(fā)與工藝設(shè)計(jì)，預(yù)防雜質(zhì)生成。如易受熱降解，則濕法制粒應(yīng)被排解，而承受干法制粒?！策@才是該試驗(yàn)的最大用處〕★雜質(zhì)產(chǎn)生5~15%最正確〔沒(méi)有硬性要求〕。34試驗(yàn)中的細(xì)節(jié)與技巧——

“有關(guān)物質(zhì)皆未變化”的具體含義★穩(wěn)定性試驗(yàn)中：含量與有關(guān)物質(zhì)的相輔相成性

(1)有關(guān)物質(zhì)與含量間?！灿嘘P(guān)物質(zhì)間見(jiàn)上〕

(2)各時(shí)間點(diǎn)含量間?！矡o(wú)變化，應(yīng)在±2.0%〕(3)各時(shí)間點(diǎn)有關(guān)物質(zhì)間?！矡o(wú)變化，應(yīng)在±2.0%〕(4)從首張液相圖譜開(kāi)頭，最小峰面積便設(shè)定為原料藥/0.03%或制劑/0.05%。

記?。罕匦杈o記要進(jìn)展空白溶劑或空白輔料樣品色譜圖測(cè)定。針對(duì)申報(bào)資料中所附的有關(guān)物質(zhì)爭(zhēng)論圖譜要求1、整齊規(guī)一全部圖譜的X軸與Y軸均應(yīng)全都。Y軸的設(shè)定以1％自身比照液中主成分峰峰高約10％～20％為宜。2、圖譜標(biāo)識(shí)與擺放每張圖譜的標(biāo)識(shí)建議在圖譜空白處打印出來(lái)(如“仿制制劑批號(hào)2樣品加速試驗(yàn)3個(gè)月有關(guān)物質(zhì)測(cè)定”)。不建議建立一大列表、置前，圖譜上僅標(biāo)注圖譜號(hào)，如此查找起來(lái)極為繁瑣，且不直觀。3、圖譜基線的穩(wěn)定性