芳酸及其酯類藥物分析

第六章芳酸及其酯類藥物分析

分類苯甲酸類：苯甲酸鈉、丙磺舒等水楊酸類：阿司匹林、對氨基水楊酸鈉其他芳酸類：氯貝丁酯、布洛芬苯甲酸類羥苯乙酯丙磺舒（pKa3.4）第一節(jié)

苯甲酸類藥物的分析一、結(jié)構(gòu)與性質(zhì)溶解性酸性三氯化鐵反應(yīng)分解性二、鑒別試驗(yàn)（一）三氯化鐵反應(yīng)苯甲酸的堿性水溶液或苯甲酸鈉的中性溶液與三氯化鐵生成褐色沉淀丙磺舒與三氯化鐵成米黃色沉淀(二)分解產(chǎn)物的反應(yīng)苯甲酸鹽-升華含硫藥物-與氫氧化鈉、硝酸反應(yīng)產(chǎn)生硫酸鹽，或加熱產(chǎn)生二氧化硫泛影酸加熱破壞后產(chǎn)生碘蒸汽（三）其他方法三、雜質(zhì)檢查泛影酸的雜質(zhì)檢查游離碘鹵化物碘化物氨基化合物四、含量測定（一）酸堿滴定法1、直接酸堿滴定法（苯甲酸、丙磺舒等）2、剩余酸堿滴定法（羥苯乙酯）3、雙相酸堿滴定法（二）銀量法泛影酸結(jié)構(gòu)中具有有機(jī)碘，遇強(qiáng)還原劑，可生成無機(jī)碘化物，故可采用直接銀量法雙相滴定法測定苯甲酸鈉的含量1、采用雙相滴定法原因：（1）苯甲酸鈉堿性較弱，反應(yīng)不能進(jìn)行完全，不宜用酸直接滴定。（2）滴定過程析出游離酸不溶于水，使滴定終點(diǎn)突躍不明顯，不利于終點(diǎn)的正確判斷。2、雙相滴定法定義：在水和不溶于水的有機(jī)溶劑兩相中進(jìn)行酸堿滴定的方法。適用范圍：芳酸類水溶性鹽的含量測定。3、原理：水層有機(jī)層4、測定方法：在分液漏斗中進(jìn)行有機(jī)相：乙醚反應(yīng)產(chǎn)物苯甲酸溶于此相滴定劑為鹽酸（0.1mol/l)指示液：甲基橙注意：邊滴邊振搖，使反應(yīng)產(chǎn)物苯甲酸隨時溶于乙醚層，使反應(yīng)進(jìn)行到底。終點(diǎn)判斷：在水層第二次呈現(xiàn)持續(xù)的橙紅色即為終點(diǎn)。第二節(jié)水楊酸類藥物的分析貝諾酯一、結(jié)構(gòu)與性質(zhì)溶解性酸性三氯化鐵反應(yīng)重氮化－偶合反應(yīng)分解性二、鑒別試驗(yàn)（一）與FeCl3反應(yīng)1、水楊酸及其鹽反應(yīng)條件：弱酸性（pH4-6）反應(yīng)現(xiàn)象：紫堇色2、芳酸酯類（如阿司匹林）：需加熱水解后與FeCl3反應(yīng)方法：取本品0.1g煮沸放冷顯紫堇色加水10ml加FeCl31d（二）水解反應(yīng)：阿司匹林與碳酸鈉試液反應(yīng)反應(yīng)現(xiàn)象：水楊酸白色沉淀析出，并產(chǎn)生醋酸的臭氣（三）重氮化-偶合反應(yīng)對氨基水楊酸鈉具芳伯氨基結(jié)構(gòu)，在酸性溶液中，與亞硝酸鈉液進(jìn)行重氮化反應(yīng)，生成的重氮鹽與堿性β-萘酚偶合產(chǎn)生橙紅色沉淀.（四）其他方法三、雜質(zhì)檢查（一）阿司匹林的雜質(zhì)檢查1、溶液的澄清度（1）雜質(zhì)來源：①原料水楊酸精制過程中產(chǎn)生脫羧反應(yīng)生成的苯酚②合成工藝中由副反應(yīng)生成的醋酸苯酯、水楊酸苯酯和乙酰水楊酸苯酯等。（2）檢查原理：利用藥物與雜質(zhì)在溶解行為上的差異進(jìn)行檢查（3）檢查方法：取供試品0.5g溶液應(yīng)澄清用45℃的碳酸鈉試液10ml2、游離水楊酸----特殊雜質(zhì)（1）來源：①生產(chǎn)過程乙?；煌耆谫A存不當(dāng)水解而產(chǎn)生的水楊酸（2）檢查原理：阿司匹林+硫酸鐵銨水楊酸+硫酸鐵銨

紫堇色與一定量水楊酸對照液生成的色澤比較，不得更深。（二）對氨基水楊酸鈉中特殊雜質(zhì)-間氨基酚利用藥物與雜質(zhì)在乙醚中的溶解性差異。分離后，取雜質(zhì)所在的乙醚層，加適量水，進(jìn)行雙相酸堿滴定法檢查。四、含量測定（一）酸堿滴定法直接酸堿滴定法二步酸堿滴定法（二）亞硝酸鈉滴定法（三）紫外分光光度法（四）高效液相滴定法1、直接酸堿滴定法利用阿司匹林等藥物游離羧基的酸性，以標(biāo)準(zhǔn)堿滴定液直接滴定。1）原理：2）方法：滴定液：NaOH(0.1mol/l)溶劑：中性乙醇指示液：酚酞（1）適用范圍：阿司匹林片劑采用本法原因：①消除片劑中穩(wěn)定劑干擾（枸櫞酸或酒石酸）②消除水解產(chǎn)物干擾：阿司匹林片在貯存過程水解產(chǎn)生水楊酸和醋酸（2）測定：第一步：中和精密稱取片粉酚酞指示劑迅速滴至粉紅色加中性乙醇溶解NaOH滴定液酒石酸等穩(wěn)定劑水楊酸成為相應(yīng)鈉鹽乙酰水楊酸2、二步酸堿滴定法反應(yīng)式如下：第二步：水解中和后供試品液水浴加熱加定量過量NaOH(0.1mol/l)H2SO4(0.05mol/l)回滴空白校正反應(yīng)式如下：每1mlNaOH(0.1mol/l)相當(dāng)于18.02mg的C9H8O4（3）含量計算：標(biāo)示量:表示制劑中各成分含量的理論值。一般用標(biāo)示量的百分值來控制制劑含量。公式：標(biāo)示量％＝實(shí)際測得含量

×100％

標(biāo)示量（二）亞硝酸鈉法對氨基水楊酸具有芳伯氨基，在鹽酸酸性條件下與亞硝酸鈉定量地發(fā)生重氮化反應(yīng)。中國藥典采用亞硝酸鈉滴定法，用永停法指示終點(diǎn)。第三節(jié)其他芳酸類藥物的分析鑒別試驗(yàn)（一）異羥肟酸鐵反應(yīng)氯貝丁酯與鹽酸羥胺反應(yīng)生成異羥肟酸鹽，再與三氯化鐵反應(yīng)生成紫色異羥肟酸鐵鹽。布洛芬成酯后進(jìn)行異羥肟酸鐵反應(yīng)（二）水解產(chǎn)物的反應(yīng)依他尼酸含α、β不飽和酮，水解產(chǎn)生的甲醛遇變色酸鈉和硫酸，顯深紫色。習(xí)題精密稱取阿司匹林0.3850g，加中性乙醇20ml溶解，用NaOH滴定液（0.1mol/L）迅速滴至溶液顏色顯粉紅色，再精密加入NaOH滴定液（0.1mol/L）40.00ml，至水浴上加熱15分鐘，并時時振搖，