穿心蓮制劑致急性腎毒性的臨床特征及原因分析

穿心蓮制劑致急性腎毒性的臨床特征及原因分析

中藥心蓮是爵床科植物的心蓮（burm.f.）。主要治療細(xì)菌性腹瀉、尿便、急性支氣管炎、炎炎癥體、咽喉、肺炎、刺激性感冒等。穿心蓮有注射液、片劑以及膠囊劑等劑型,其中注射劑應(yīng)用較為廣泛。2002年第3期、2005年第8期及2009年第23期《藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)》分別通報(bào)了穿琥寧、蓮必治、炎琥寧注射劑的不良反應(yīng)發(fā)生情況。為了進(jìn)一步跟蹤和監(jiān)測穿心蓮制劑的安全性,本文對其相關(guān)制劑所致急性腎毒性的國內(nèi)文獻(xiàn)進(jìn)行回顧與分析,希冀為其臨床安全使用提供參考。1數(shù)據(jù)和方法1.1檢利益的文獻(xiàn)檢索檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文摘數(shù)據(jù)庫及維普中文科技期刊文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫,以“穿心蓮”、“蓮必治”、“穿琥寧”、“炎琥寧”、“喜炎平”、“急性腎毒性”為檢索詞,檢索穿心蓮制劑致急性腎毒性的文獻(xiàn)。1.2告/事件的個(gè)案報(bào)道獲取全文,納入穿心蓮制劑所致急性腎毒性不良反應(yīng)報(bào)告/事件的個(gè)案報(bào)道,排除綜述性文獻(xiàn)、回顧性群案報(bào)告及重復(fù)病例報(bào)告。提取文獻(xiàn)相關(guān)信息并錄入,分別對病例報(bào)道的不良反應(yīng)、用藥情況等內(nèi)容進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。2結(jié)果2.1病例選擇及年齡分布共檢索到符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)15篇[1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15],穿心蓮相關(guān)制劑品種分別為蓮必治12篇,穿琥寧1篇,穿心蓮片1篇,喜炎平1篇,未檢索到炎琥寧所致急性腎毒性不良反應(yīng)報(bào)告/事件的個(gè)案報(bào)道。有效病例共計(jì)27例?；颊呒韧鶡o腎病史,無過敏史。男性24例,女性3例?；颊吣挲g構(gòu)成以0~10a居多,有5例,最小年齡1.5a,最大年齡50a。使用注射劑26例(96.3%),片劑1例(3.7%)。原發(fā)病為上呼吸道感染21例(77.7%),右腹股溝淋巴結(jié)炎2例,咽痛、腹瀉、膽囊炎、足癬感染各1例。2.2穿心蓮制劑的制備和用量26例患者使用穿心蓮注射液滴注劑量符合藥品說明書推薦的劑量,即每次0.4~0.75g,ivgtt。1例患者口服超劑量使用。2.3蓮必治與其他常用內(nèi)外聯(lián)用患者聯(lián)合用藥17例(63.0%),單一用藥10例(37.0%)。蓮必治+丁胺卡那4例,蓮必治+左氧氟沙星2例,蓮必治+丁胺卡那+優(yōu)力新、蓮必治+利巴韋林+吉他霉素各1例,蓮必治與洛美沙星、撲熱息痛、氨芐青霉素、林可霉素、克林霉素、阿莫西林/舒巴坦、阿奇霉素、頭孢噻肟鈉、柴胡注射液聯(lián)用各1例。2.4adr的比較ADR發(fā)生時(shí)間以24h以上者最多,有21例(77.8%),用藥4h以內(nèi)有6例(22.2%)。用藥后ADR發(fā)生最短時(shí)間為0.5h,最長96h。27例患者均血肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)升高伴腰區(qū)疼痛,其中,鏡檢血尿占12例,根據(jù)實(shí)驗(yàn)室檢查及腎組織病理證實(shí)為急性腎間質(zhì)炎癥、腎小管部分壞死12例。全部患者經(jīng)治療后痊愈。3討論3.1adr的比較穿心蓮制劑引起急性腎毒性的臨床特點(diǎn):(1)急性腎毒性發(fā)病時(shí)間短,常在用藥1次后出現(xiàn),最短時(shí)間0.5h;(2)主要表現(xiàn)為腰痛、惡心、少尿、無尿、Scr及BUN升高;(3)ADR的發(fā)生與性別有一定相關(guān)性,男性發(fā)生率明顯高于女性,與年齡無相關(guān)性;(4)及時(shí)診治預(yù)后良好。3.2adr與藥物聯(lián)用的相關(guān)性一次性高濃度、快滴速靜脈給藥,會因藥物濃度過高引起腎臟局部血管痙攣,致腎臟缺血、缺氧,從而導(dǎo)致腎損害。另外,穿心蓮注射液一般使用亞硫酸氫鈉和琥珀酸酐作為輔料,有文獻(xiàn)報(bào)道亞硫酸鹽可引起過敏以及胃黏膜增生;國外毒理研究表明:琥珀酸酐可引起小鼠死亡、上呼吸道炎癥和胃損傷?；颊吣I衰竭常發(fā)生于聯(lián)合用藥,與氨基糖苷類合用可能加重腎損害,而喹諾酮類、林可霉素、撲熱息痛、氨芐青霉素、磷霉素等并不具有直接腎毒性作用,與上述藥物合用可能容易導(dǎo)致過敏。穿心蓮制劑主要成分均為穿心蓮內(nèi)酯,屬酯類結(jié)構(gòu),在pH3~7的溶液中較穩(wěn)定,與堿性或強(qiáng)酸性藥物合用會發(fā)生理化性質(zhì)改變,引起不良反應(yīng),因此,ADR發(fā)生與配伍存在一定相關(guān)性。此外,采用靜脈滴注給藥,藥物直接入血,作用迅速,濃度在體內(nèi)升高較快,引起ADR較口服給藥途徑多,與文獻(xiàn)報(bào)道基本一致。3.3腎損害的危險(xiǎn)因素:主要可選用經(jīng)穿心蓮制劑引起急性腎毒性的詳細(xì)機(jī)制目前尚不明確。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道有以下相關(guān)性:(1)因腎小管對藥物的分泌及重吸收功能較強(qiáng),腎臟的逆流倍增機(jī)制使髓質(zhì)和乳頭部藥物濃度顯著提高,大劑量和延長用藥時(shí)間及重復(fù)應(yīng)用穿心蓮內(nèi)酯注射液可使腎實(shí)質(zhì)中藥物大量積聚,增加腎損壞的危險(xiǎn)性;(2)因穿心蓮制劑含有共軛雙鍵的二萜內(nèi)酯類成分,使水溶性不穩(wěn)定,易出現(xiàn)水解、氧化,在酸性條件下更不穩(wěn)定,易產(chǎn)生沉淀;或是由于該藥在腎臟分布濃度較高,故在注入高濃度藥液時(shí)更易對腎臟產(chǎn)生損害;(3)腎臟對穿心蓮內(nèi)酯的易感性可能與藥物本身對腎組織具有潛在毒性、腎臟的逆流倍增機(jī)制、患者有脫水、血容量不足甚至休克的基礎(chǔ)疾病以及個(gè)體差異有關(guān)。3.4不良反應(yīng)及腎毒性隨著穿心蓮產(chǎn)品的延伸,普通穿心蓮注射液比重逐漸減少,而臨床常用的穿心蓮系列主要有穿琥寧、炎琥寧、蓮必治、喜炎平四種產(chǎn)品。2002年國家《藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)》(第3期)通報(bào)了穿琥寧注射液引起嚴(yán)重過敏性休克和血小板減少類不良反應(yīng),而文獻(xiàn)報(bào)道腎毒性少見。蓮必治所致不良反應(yīng)則以泌尿系統(tǒng)為主,對腎臟有一定毒性,文獻(xiàn)中報(bào)道較多。炎琥寧靜脈滴注后多見皮膚過敏反應(yīng)和小兒腹瀉,偶見過敏性休克及肝功能損害等報(bào)道,在文獻(xiàn)檢索中未發(fā)現(xiàn)其致急性腎毒性的報(bào)道。喜炎平不良反應(yīng)主要有變態(tài)反應(yīng)、腸痙攣、神經(jīng)精神癥狀3大類。3.5正確掌握說明書使用安全信息3.5.1在靜脈滴注穿心蓮系列注射液時(shí),應(yīng)盡量避免與其他藥物配伍使用,特別是腎毒性藥物,且要詢問患者疾病史,避免腎病患者使用,在用藥過程中必須嚴(yán)密監(jiān)測腎功能情況。3.5.2臨床應(yīng)用時(shí)應(yīng)仔細(xì)閱讀穿心蓮相關(guān)制劑說明書的用藥安全信息,嚴(yán)格按照說明書使用。此外,還應(yīng)注意溶媒的使用,如喜炎平注射液的說明書提示,因含電解質(zhì)的溶媒與之配伍后微粒數(shù)會增加,引起輸液反應(yīng),應(yīng)使用10%或5%葡萄糖注射液作為溶媒。兒童用藥則應(yīng)按成人劑量折算法、年齡計(jì)算法或體