順式阿曲庫(kù)銨同羅庫(kù)溴銨聯(lián)合應(yīng)用對(duì)全靜脈麻醉患者藥效學(xué)的影響

順式阿曲庫(kù)銨同羅庫(kù)溴銨聯(lián)合應(yīng)用對(duì)全靜脈麻醉患者藥效學(xué)的影響

目前，關(guān)于不同類型肌肉松弛藥物在肌肉松弛恢復(fù)過(guò)程中的相互作用研究很少。為此,我們選擇48例擇期行耳鼻喉科手術(shù)患者,旨在探討全靜脈麻醉背景時(shí),在首次用藥給予插管劑量羅庫(kù)溴銨,維持用藥追加順式阿曲庫(kù)銨的情況下,兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用的藥效學(xué)變化,報(bào)告如下。對(duì)象和方法一、術(shù)后推進(jìn)劑量及分組本組48例,ASAⅠ~Ⅱ級(jí),年齡20~59歲,體質(zhì)指數(shù)18~35kg/m2,術(shù)中預(yù)計(jì)出血量<5ml/kg?；颊唠S機(jī)分為4組(ⅠA、ⅠB、ⅡA、ⅡB),每組12例。各組年齡、體質(zhì)指數(shù)無(wú)顯著性差異。入選患者無(wú)明顯心、肺疾病及肝、腎功能異常,無(wú)神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)功能疾病,亦未用已知可影響神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)功能的藥物。二、肌松定標(biāo)和觀察指標(biāo)1.麻醉誘導(dǎo)與維持:所有患者入室前30min肌注阿托品0.5mg,入室后建立左肘正中靜脈和下肢靜脈兩條靜脈通路,研究期間除異丙酚外所有藥物均經(jīng)左肘正中靜脈注入。各組均輸注乳酸鈉林格注射液,總量為10ml/(kg·h)。待患者安靜后滴注咪唑安定0.05mg/kg,芬太尼3.5μg/kg,口腔及舌根部用噴壺噴1%丁卡因充分表面麻醉。同時(shí)經(jīng)下肢靜脈靶控輸注異丙酚,起始血漿濃度4μg/ml。待患者入睡后[腦電雙頻指數(shù)(BIS)<65]進(jìn)行肌松定標(biāo),開啟連續(xù)肌肉松弛監(jiān)測(cè),保持T1穩(wěn)定于基礎(chǔ)值5min后分別給予羅庫(kù)溴銨0.6mg/kg(ⅠA組及ⅠB組)或順式阿曲庫(kù)銨0.1mg/kg(ⅡA組及ⅡB組),T1<5%時(shí)行氣管插管,機(jī)械控制呼吸。ⅠA組及ⅡA組待T1恢復(fù)至25%時(shí)追加順式阿曲庫(kù)銨0.025mg/kg。ⅠB組及ⅡB組待T1恢復(fù)至75%時(shí)追加順式阿曲庫(kù)銨0.025mg/kg。研究期間常規(guī)監(jiān)測(cè)NBP、心電圖(ECG)、血氧飽和度(SpO2)、呼氣末二氧化碳分壓(PetCO2)及BIS,根據(jù)手術(shù)刺激情況間斷追加芬太尼,總量4~8μg/kg;術(shù)中靶控輸注異丙酚維持麻醉,維持同等麻醉深度(BIS值40~50)。2.肌肉松弛監(jiān)測(cè)及觀察指標(biāo):采用TOF-WATCHSX肌松監(jiān)測(cè)裝置進(jìn)行監(jiān)測(cè),裝置連接于左手,采用4個(gè)成串刺激(TOF,校準(zhǔn)電流和刺激電流均設(shè)定為強(qiáng)度50mA,脈寬0.2ms,頻率2Hz,刺激間隔15s),刺激前臂尺神經(jīng),觀察拇指內(nèi)收肌的加速度變化。研究期間手臂及身體采取保暖措施以保持手掌溫持續(xù)﹥32℃。肌松觀察指標(biāo)包括術(shù)中追加維持劑量(0.025mg/kg)順式阿曲庫(kù)銨后,神經(jīng)肌肉最大阻滯程度、達(dá)最大程度的時(shí)間(Tmax),肌松臨床作用時(shí)間T25、T75、T95、TR70、肌松恢復(fù)指數(shù)(RI)以及T25-95。術(shù)中觀察有無(wú)組胺釋放的臨床表現(xiàn),如有無(wú)心率加快、皮膚潮紅及支氣管痙攣等癥狀。三、定量資料的描述應(yīng)用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件,呈正態(tài)分布的定量資料以x軃±s表示,行方差分析,多組定量數(shù)據(jù)的組間和組內(nèi)兩兩比較采用q檢驗(yàn);若數(shù)據(jù)呈非正態(tài)分布,則采用秩和檢驗(yàn)。結(jié)果一、最大阻滯程度ⅠA組最大阻滯程度T1最小值均值(0.6%)較ⅡA組(5.3%)顯著增強(qiáng)(P<0.05);ⅠB組最大阻滯程度T1最小值均值(2.9%)較ⅡB組(12.6%)顯著增強(qiáng)(P<0.05)。ⅠA、ⅠB、ⅡA及ⅡB組Tmax分別為3.4、4.5、4.0和4.1min,各組間兩兩比較,無(wú)顯著性差異(P>0.05),見表1。二、.4ginⅠA組T25(22.8min)較ⅡA組(16.4min)延長(zhǎng)39%(P<0.05);ⅠB組T25(16.2min)較ⅡB組(11.6min)延長(zhǎng)40%(P<0.05),見表1。三、a、b組各各組tr70的比較ⅠA組T95較ⅡA組延長(zhǎng)22%(P<0.05);ⅠB組T95較ⅡB組延長(zhǎng)18%(P<0.05)。ⅠA組TR70較ⅡA組延長(zhǎng)25%(P<0.05);ⅠB組TR70較ⅡB組延長(zhǎng)19%(P<0.05)。ⅠA組RI與ⅡA組相比無(wú)顯著性差異(P>0.05);ⅠB組RI與ⅡB組相比無(wú)顯著性差異(P>0.05),見表1。所有受試對(duì)象研究期間均無(wú)心率加快、皮膚潮紅和支氣管痙攣等組胺釋放表現(xiàn)。神經(jīng)-肌阻滯聯(lián)合應(yīng)用本組研究結(jié)果顯示,插管劑量羅庫(kù)溴銨在肌松作用恢復(fù)期(T1恢復(fù)至25%或75%時(shí))與維持劑量順式阿曲庫(kù)銨仍然有協(xié)同作用,與對(duì)照組相比,其阻滯程度顯著增強(qiáng),臨床作用時(shí)間延長(zhǎng)40%,體內(nèi)作用時(shí)間延長(zhǎng)約20%,但其對(duì)恢復(fù)指數(shù)的影響無(wú)顯著性差異。上述相互協(xié)同作用主要與兩種非去極化肌松藥的效能關(guān)系密切,而肌松藥不同的代謝情況則對(duì)其相互作用影響較小。以往研究認(rèn)為,協(xié)同效應(yīng)的產(chǎn)生可能由于以下原因:(1)突觸后乙酰膽堿受體的不對(duì)稱性,決定了不同肌松藥對(duì)2個(gè)α亞單位的親合力不同;(2)一種藥物與乙酰膽堿受體的一個(gè)α亞單位結(jié)合后,導(dǎo)致其構(gòu)象改變,此改變不會(huì)產(chǎn)生新的結(jié)合位點(diǎn),而是降低了藥物同另一α亞單位的親和力,減少了另一種藥物結(jié)合該受體的機(jī)會(huì),其結(jié)果為大部分乙酰膽堿受體僅有一個(gè)亞單位與藥物結(jié)合,這種構(gòu)象改變亦有可能使大量肌松藥能夠更加快速地進(jìn)入結(jié)合部位;(3)神經(jīng)肌肉接頭處存在多個(gè)結(jié)合位點(diǎn)(突觸前和突觸后受體),若兩種對(duì)突觸前和突觸后受體有不同阻滯效果的藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí),則同時(shí)阻滯突觸前和突觸后受體,產(chǎn)生神經(jīng)-肌阻滯協(xié)同效應(yīng);(4)藥物與不同結(jié)合位點(diǎn)的受體結(jié)合可有不同的效應(yīng),如神經(jīng)末梢的乙酰膽堿受體和腺氨酸受體在與藥物結(jié)合后,可通過(guò)反饋機(jī)制調(diào)節(jié)神經(jīng)肌肉接頭的活性。研究認(rèn)為,在產(chǎn)生肌顫搐反應(yīng)抑制以前,肌松藥需要占據(jù)75%的乙酰膽堿受體;神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)被完全阻滯時(shí),需要占據(jù)91%的受體;同樣,在顫搐反應(yīng)完全恢復(fù)時(shí),仍有相當(dāng)數(shù)量的受體被肌松藥占據(jù)。本研究中,插管劑量羅庫(kù)溴銨在肌松作用恢復(fù)期與維持劑量順式阿曲庫(kù)銨仍然表現(xiàn)出協(xié)同作用,這可能主要同乙酰膽堿受體構(gòu)象改變有關(guān)。在首次肌松藥的恢復(fù)期,仍有相當(dāng)數(shù)量的受體被首次肌松藥占據(jù),這些被占據(jù)受體的構(gòu)象發(fā)生改變。此時(shí)若追加結(jié)構(gòu)不同的肌松藥,則追加的肌松藥同被占據(jù)受體另一α亞單位親和力降低,減少了結(jié)合該受體的機(jī)會(huì),大部分與其他未被占據(jù)的受體結(jié)合;而如果追加與首次肌松藥結(jié)構(gòu)相同或相似肌松藥,則追加的肌松藥一部分與未被占據(jù)的受體結(jié)合,一部分與被首次肌松藥占據(jù)受體的另一α亞單位結(jié)合。在追加相同效價(jià)的肌松藥時(shí),前者可表現(xiàn)出更大的阻滯程度。同時(shí)由于肌松藥應(yīng)用效率的提高,作用部位的藥物濃度亦可相應(yīng)提高,而作為一種強(qiáng)效的肌松劑,順式阿曲庫(kù)銨能利用緩沖擴(kuò)散與受體反復(fù)的結(jié)合和釋放,在作用部位的藥物高濃度下的緩沖擴(kuò)散可使高阻滯狀態(tài)維持較長(zhǎng)時(shí)間,潛在地延長(zhǎng)了效應(yīng)持續(xù)時(shí)間。Kim等研究了多種不同種類的神經(jīng)肌肉松弛劑的兩兩聯(lián)合應(yīng)用,其中順式阿曲庫(kù)銨與羅庫(kù)溴銨聯(lián)合應(yīng)用亦表現(xiàn)出協(xié)同效應(yīng),Zeidan等亦有類似報(bào)道。Naguib等報(bào)道在笑氣/異丙酚麻醉下羅庫(kù)溴銨同順式阿曲庫(kù)銨復(fù)合用藥(0.25/0.5/0.75倍ED95)與單獨(dú)應(yīng)用同效價(jià)的順式阿曲庫(kù)銨相比其T1及TOF值恢復(fù)時(shí)間較短,但與單獨(dú)應(yīng)用羅庫(kù)溴銨相比,上述兩組藥物的T1及TOF值恢復(fù)時(shí)間均明顯延長(zhǎng)。其結(jié)果同本研究有所不同,這可能由劑量及給藥時(shí)機(jī)的不同所導(dǎo)致。在神經(jīng)肌肉阻滯達(dá)最大程度的時(shí)間方面,ⅠA組與其余各組相比略短,但各組間無(wú)顯著性差異?？赡芤?yàn)榫S持劑量較小,使得各組藥物均可被迅速?gòu)难獫{中轉(zhuǎn)運(yùn)至神經(jīng)肌肉接頭。本研究結(jié)果表明,各組的恢復(fù)指數(shù)以及T1從25%恢復(fù)至95%的時(shí)間無(wú)顯著性差異。這可能是因?yàn)榉侨O化肌松藥的肌松水平從25%恢復(fù)到75%及以上時(shí),肌松作用的恢復(fù)主要依賴于藥物的消除,而羅庫(kù)溴銨主要經(jīng)過(guò)肝臟消除,代謝產(chǎn)物經(jīng)膽汁和尿液排出,而所有研究對(duì)象肝腎功均正常,不會(huì)影響藥物消除;順式阿曲庫(kù)銨絕大部分通過(guò)Hofmann途徑降解消除,不依賴肝腎代謝,表現(xiàn)為非劑量依賴性,消除時(shí)間與劑量無(wú)關(guān)。周守靜等研究羅庫(kù)溴銨與維庫(kù)溴銨、阿曲庫(kù)銨聯(lián)合應(yīng)用各組恢復(fù)指數(shù)亦無(wú)差異。但對(duì)于不同時(shí)間或不同劑量聯(lián)合用藥后恢復(fù)指數(shù)的變化仍需進(jìn)一步研究。所有受試對(duì)象術(shù)中均無(wú)心率加快、皮膚潮紅和支氣管痙攣的表現(xiàn),提示順式阿曲庫(kù)