帕洛諾司瓊在CINV全程防治過(guò)程中的合理應(yīng)用

帕洛諾司瓊在CINV全程防治過(guò)程中的合理應(yīng)用1.“呃…我只是用了X醫(yī)生開(kāi)的藥！〞2.CINV對(duì)病人生活質(zhì)量影響輕微：不適感嚴(yán)重：脫水、電解質(zhì)紊亂、營(yíng)養(yǎng)不良、 胃腸道粘膜撕裂出血治療依從性降低治療貽誤中止有效治療3.腫瘤患者嚴(yán)重的CINV等級(jí)進(jìn)展RemissionPerfectHealth完全控制死亡中度遲發(fā)期惡心TasteChangeAlopeciaOtotoxicityWeightGainSexualDysfunctionMemorylossConstipationLegpainFluPeripheralNeuropathyDiarrheaDeathMucositisCINV3FebrileNeutropeniaThrombocytopeniaCurrentHealthDepressionFatigueDysuriaMedianVASScores難治性嘔吐期Acute&DelayedCINV4.CINV防治藥物的開(kāi)展歷史1960s1970s1980s1990s2000sPhenothiazines:第一個(gè)被證實(shí)有效的藥物證實(shí)高劑量胃復(fù)安增加療效證實(shí)聯(lián)合糖皮質(zhì)激素療效更佳第一個(gè)5HT3RA的臨床研究1st5HT3RAs開(kāi)始廣泛應(yīng)用于臨床2nd5HT3RA批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床NK1受體拮抗劑批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床，國(guó)內(nèi)目前尚未上市5.止吐藥物的機(jī)理和分類(lèi)止吐藥通過(guò)阻斷介導(dǎo)嘔吐的神經(jīng)遞質(zhì)而發(fā)揮止吐作用，可分為嘔吐機(jī)制最終的共同途徑尚不明確，所以尚無(wú)哪一種止吐藥可以對(duì)所有種類(lèi)化療嘔吐提供全面保護(hù)。NavariRM.ExpertOpiniononPharmacotherapy.2021;10(4):629-644.NCCNClinicalpracticeguidelinesinoncology;v.2.2006:Antiemesis.NCCN,2006.多巴胺受體拮抗劑5-HT3受體拮抗劑多巴-5-HT3受體拮抗劑P物質(zhì)（NK1）受體拮抗劑吩噻嗪類(lèi)丁酰苯類(lèi)昂丹司瓊格拉司瓊托烷司瓊多拉司瓊雷莫司瓊阿扎司瓊帕洛諾司瓊

—第二代甲氧氯普胺阿瑞吡坦福沙吡坦沃氟匹坦卡索匹坦第一代6.防治CINV的劃時(shí)代藥物

——5-HT3RA%freefromemesis7.常用5-HT3受體拮抗劑的藥代學(xué)名稱(chēng)消除半衰期與5-HT3R親和力pKi（-㏒[Ki]）第二代帕洛諾司瓊40h10.45第一代昂丹司瓊3-4h8.39多拉司瓊7.3h7.6雷莫司瓊6h/托烷司瓊8h/格拉司瓊9h8.918.帕洛諾司瓊——5-HT3RA的新突破擁有獨(dú)特的分子構(gòu)型，變構(gòu)性拮抗劑融合式三環(huán)結(jié)構(gòu)帕洛諾司瓊5-HT3競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑(Antagonists

)*Anesthesia&Analgesia.2021August,107(2):469-478.9.帕洛諾司瓊

——獨(dú)特的變構(gòu)性受體結(jié)合機(jī)制

昂丹司瓊和格拉司瓊帕洛諾司瓊分類(lèi)5-HT3競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑5-HT3變構(gòu)性拮抗劑結(jié)合位點(diǎn)1個(gè)經(jīng)典結(jié)合位點(diǎn)2個(gè)結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合方式單純兩分子結(jié)合變構(gòu)結(jié)合協(xié)同作用無(wú)正協(xié)同反應(yīng)（位點(diǎn)親和力彼此增強(qiáng)）受體功能與受體分離后受體功能立刻恢復(fù)既使與受體分離仍長(zhǎng)效抑制受體數(shù)量不變減少54%(受體內(nèi)陷)ClinicalAdvancesinHematology&Oncology2007,5(12,Supplement19)10.RojasC,JPET,2021,Vol.335,No.2,362-368帕洛諾司瓊對(duì)P物質(zhì)有明顯抑制作用——預(yù)防延遲性CINV的可能機(jī)制之一昂丹司瓊格拉司瓊帕洛諾司瓊11.AcuteDelayedP物質(zhì)是導(dǎo)致延遲性CINV的主要遞質(zhì)SEROTONINSUBSTANCEP5-羥色胺P物質(zhì)12.帕洛諾司瓊?cè)谭乐蜟INV13.預(yù)期性嘔吐Anticipatory急性嘔吐Acute

遲發(fā)性嘔吐

Delayed具有中高度催吐反響的化療引起的惡心嘔吐反響至少持續(xù)3天CINV的全程防治突難破治性性嘔嘔吐吐帕洛諾司瓊14.急性CINV的防治15.時(shí)間致吐性止吐方案nCR(%)P5-HT3RAs地米NK1RAs2003HEC雷莫司瓊√14968<0.05雷莫司瓊143541994HEC昂丹司瓊√20781<0.05昂丹司瓊642003MEC帕洛諾司瓊189630.049多拉司瓊191532006HEC帕洛諾司瓊22369<0.05昂丹司瓊221542006MEC帕洛諾司瓊√√58882011HEC昂丹司瓊√√243750.004帕洛諾司瓊√√22297.7防治急性CINV更優(yōu)選擇---帕洛諾司瓊LongoF,MansuetoG,LapadulaV,etal.Palonosetronplus3-dayaprepitantanddexamethasonetopreventnauseaandvomitinginpatientsreceivinghighlyemetogenicchemotherapy.SupportCareCancer.2021Aug;19(8):1159-64.等16.急性CINV的防治單藥方案〔PALO最高CR〕：CR=63-69%雙藥方案〔PAL+DEX〕CR=68-80%三藥方案：CR=80-90%目前國(guó)內(nèi)17.Ameta-analysiscomparingtheefficacyoffour5-HT3RAsfor

acutechemotherapy-inducedemesisK.Jordan,etal.SupportCareCancer2007,15:1023–1033一項(xiàng)關(guān)于5-HT3RAs防治急性期CINV的Meta分析18.19.帕洛諾司瓊是急性惡心嘔吐防治最正確選擇

—Meta分析ZHOULIKUNetal.TheOncologist2021;16:207–216帕洛諾司瓊一代5-HT3RA20.延遲性CINV的防治21.延遲性CINV最正確選擇—帕洛諾司瓊時(shí)間致吐性止吐方案nD-CR(%)PO-CR(%)P5-HT3RAs地米NK1RAs1995HE/ME格拉司瓊

135510.002//格拉司瓊13434/

13455/1998HE/ME托烷司瓊

14156-85///托烷司瓊*14154-81/2003ME帕洛諾司瓊18974＜0.00169＜0.001昂丹司E帕洛諾司瓊189540.004460.021多拉司瓊19139342009HE/ME帕洛諾司瓊

555530.0003480.0007格拉司瓊

55942382011HE昂丹司瓊

24362＜0.0160＜0.001帕洛諾司瓊

22272.570.3*：延遲期聯(lián)合用藥22.帕洛諾司瓊對(duì)延遲性嘔吐控制率更優(yōu)

—Meta分析ZHOULIKUNetal.TheOncologist2021;16:207–216帕洛諾司瓊一代5-HT3RA23.單藥方案〔1st5-HT3RAs〕：CR=30-50%單藥方案〔PALO〕：CR=50%雙藥方案〔1st5-HT3RAs+DEX〕：CR=40-50%雙藥方案〔PAL+DEX〕CR=53%三藥方案：CR=70%延遲性CINV的防治目前國(guó)內(nèi)24.一項(xiàng)中國(guó)的對(duì)照研究：

帕洛諾司瓊預(yù)防腫瘤化療惡心嘔吐

雙盲雙模擬、隨機(jī)、陽(yáng)性藥平行對(duì)照

多中心臨床試驗(yàn)雙盲隨機(jī)試驗(yàn)組=111帕洛諾司瓊0.25mg對(duì)照組=112格拉司瓊3mg1次用藥7天觀察25.嘔吐控制率26P=0.0282P=0.0140P=0.1420急性嘔吐CRR延遲性嘔吐CCR0-7天嘔吐控制情況26.嘔吐控制時(shí)間P=0.037727最早嘔吐時(shí)間(h)平均嘔吐控制時(shí)間(h)止若組3.0121.78±64.87對(duì)照組0.5103.10±70.5527.帕洛諾司瓊VS第一代5HT3RAs研究結(jié)果

預(yù)防急性或延遲性CINV比較(中國(guó)數(shù)據(jù))Years（n）致吐風(fēng)險(xiǎn)A/N時(shí)段止若.25mg1st5HT3RAs2007（111/112）HE/ME急性85.6%78.6%延遲性64%50.0%全程62.2%46.4%2009（104/104）HE急性82.7%72.1%延遲性50-74.4%48.1-62.5%全程//陳映霞，等.臨床腫瘤學(xué)雜志,2007，12〔3〕：161-165.ZhaocaiYu,etal.SupportCareCancer,2021,17:99–10228.結(jié)論帕洛諾司瓊優(yōu)于OR相當(dāng)于格拉司瓊嘔吐的全程控制帕洛諾司瓊明顯優(yōu)于格拉司瓊帕洛諾司瓊優(yōu)于格拉司瓊急性嘔吐延遲性嘔吐惡心程度平安性焦慮失眠的預(yù)防29.帕洛諾司瓊合理應(yīng)用的前瞻性研究

----隔日給藥3030.國(guó)際：PALO重復(fù)給藥的探索帕洛諾司瓊多日給藥的研究報(bào)道研究者時(shí)間病例數(shù)給藥方案全程CR(完全有效率)EinhornLH2007411,3,534.1%MattiuzziGN20101431-5/1,3,531%/35%MussoM20101341,434%GiraltSA2011731-2/1-320.8%/20%SupportCareCancer.2007Nov;15(11):1293-300.Cancer.2021Dec15;116(24):5659-66.BoneMarrowTransplant.2021Jan;45(1):123-7.AnnOncol.2021Apr;22(4):939-46.帕洛諾司瓊重復(fù)給藥具有更好的療效和耐受性。重復(fù)給藥方案中尤以隔日給藥方案療效明顯優(yōu)于僅首日給藥。31.32針對(duì)以順鉑為根底的多日化療方案，帕洛諾司瓊應(yīng)和地塞米松聯(lián)合使用，在第1，3，5日0.25mg靜脈注射。MASCC指南推薦帕洛諾司瓊隔日給藥32.33多日使用帕洛諾司瓊預(yù)防CINV隨機(jī)對(duì)照研究

——兩種不同的用法

PALOd1,4(n=15)PALOd1,3,5(n=15)惡心/嘔吐的發(fā)作次數(shù)(7天內(nèi))N:137/V:70N:85/V:44需要解救治療的次數(shù)（7天內(nèi)）10057嘔吐發(fā)作的平均次數(shù)（21天）6.23.9惡心影響進(jìn)食的患者比例（中重度）41%31%惡心影響睡眠的患者比例（中重度）20%13%惡心影響活動(dòng)患者比例（中重度）31%20%惡心影響社會(huì)交往患者比例（中重度）32%21%JClinOncol27,2021(suppl;abstre20008)33.國(guó)內(nèi)：帕洛諾司瓊隔日給藥方案探索止假設(shè)〔鹽酸帕洛諾司瓊〕隔日給藥大樣本多中心平行臨床研究正在進(jìn)行中…34.階段性報(bào)告我們統(tǒng)計(jì)了前期入組的來(lái)自6家中心的101例受試者。其中，最小年齡為18歲，最大為74歲，平均年齡47.0歲，中位年齡48歲。其中，男性患者共68例〔67.3%〕，女性患者33例〔32.7%〕。35.階段性報(bào)告45.5%46.5%28.7%33.7%23.8%33.2%P=0.84P=0.24P=0.0236.階段性報(bào)告37.階段性報(bào)告48.8%50.0%37.2%34.6%25.6%30.8%P=0.76