德谷門(mén)冬雙胰島素臨床應(yīng)用專家指導(dǎo)意見(jiàn)

德谷門(mén)冬雙胰島素臨床應(yīng)用專家指導(dǎo)意見(jiàn)2021天津中研附院Dr.HAN背景胰島素治療是控制2型糖尿?。═2DM）患者高血糖的重要手段?？扇苄噪p胰島素制劑德谷門(mén)冬雙胰島素制劑（IDegAsp）含70%德谷胰島素和30%門(mén)冬胰島素，兩種組分在制劑中獨(dú)立存在，皮下注射后各自發(fā)揮作用。臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，與基礎(chǔ)胰島素相比，IDegAsp可更好地降低T2DM患者的糖化血紅蛋白（HbA1c），不增加低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；應(yīng)用IDegAsp（每日1次）+口服降糖藥與基礎(chǔ)胰島素（每日1次）+速效胰島素（每日1次）+口服降糖藥療效相當(dāng)，IDegAsp（每日2次）+口服降糖藥與基礎(chǔ)胰島素（每日1次）+速效胰島素（每日2或3次）+口服降糖藥療效相當(dāng)。2019年5月，IDegAsp正式在中國(guó)獲批上市，用于治療成人T2DM患者，包括老年和肝、腎功能不全的T2DM患者，方法為隨主餐每日1或2次注射。概述IDegAsp為無(wú)色透明液體，基本不含微粒物質(zhì)。IDegAsp中的兩種活性成分德谷胰島素、門(mén)冬胰島素具有不同的藥效學(xué)作用，在溶液中可保持獨(dú)立的化學(xué)穩(wěn)定性，且皮下注射后可發(fā)揮各自的藥代動(dòng)力學(xué)作用。基礎(chǔ)成分德谷胰島素可在皮下注射后形成穩(wěn)定的可溶性多六聚體儲(chǔ)庫(kù)，德谷胰島素單體逐漸從該儲(chǔ)庫(kù)中分離，被持續(xù)和緩慢地吸收入循環(huán)系統(tǒng)，并通過(guò)脂肪酸側(cè)鏈與白蛋白可逆結(jié)合，從而獲得超長(zhǎng)、平穩(wěn)的降糖作用。餐時(shí)成分門(mén)冬胰島素在注射后以單體的形式迅速入血起效，提供餐時(shí)胰島素的降糖作用。作用機(jī)制及藥代藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)IDegAsp與基礎(chǔ)胰島素類似物比較，能兼顧空腹和餐后血糖控制；同時(shí)，與預(yù)混胰島素比較，減少肩效應(yīng)（即預(yù)混胰島素的中效成分與餐時(shí)成分產(chǎn)生的效應(yīng)疊加），更好地模擬生理胰島素分泌。通過(guò)對(duì)健康受試者的觀察發(fā)現(xiàn)，注射相同劑量后，IDegAsp在中國(guó)健康成人中的血漿濃度與日本和高加索人群無(wú)明顯差異，藥代動(dòng)力學(xué)特征一致。針對(duì)1型糖尿病患者的研究顯示，IDegAsp（每日1次）給藥后作用持續(xù)時(shí)間超過(guò)24h；給藥2~3d后其基礎(chǔ)組分德谷胰島素達(dá)到穩(wěn)態(tài)血清濃度。日總劑量不變時(shí)，每日2次的IDegAsp注射能夠帶來(lái)與每日1次同樣平穩(wěn)的基礎(chǔ)胰島素覆蓋，并同時(shí)給予患者兩次餐時(shí)胰島素覆蓋。由于門(mén)冬胰島素注射后大約4~6h藥物濃度回到基線值，因此建議每次給藥之間至少間隔4h。作用機(jī)制及藥代藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)臨床應(yīng)用建議1.注射時(shí)間是否固定：德谷門(mén)冬雙胰島素注射液說(shuō)明書(shū)中建議，IDegAsp可靈活變動(dòng)胰島素的給藥時(shí)間，只要隨主餐給藥即可。在臨床研究中，主餐的定義一般是指攝入碳水化合物含量最高的一餐，即含有最大量面包、大米、土豆和面食的一餐。流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，我國(guó)T2DM患者中，單純餐后血糖升高患者的比例達(dá)50%；而接受口服降糖藥治療的中國(guó)T2DM患者餐后血糖的達(dá)標(biāo)率僅為53.4%。如何選擇注射時(shí)間1.注射時(shí)間是否固定：根據(jù)我國(guó)T2DM的特點(diǎn)，專家建議：（1）IDegAsp可隨主餐靈活給藥，但以規(guī)律用藥為佳。碳水化合物攝入量和餐后血糖水平可共同作為判定中國(guó)人主餐的參考因素。（2）對(duì)于依從性較差、生活不規(guī)律的患者，可建議其采用相對(duì)固定主餐來(lái)盡量維持血糖的平穩(wěn)，減少波動(dòng)，并同時(shí)提高對(duì)治療的依從性。如何選擇注射時(shí)間遺漏注射的處理：IDegAsp治療過(guò)程中應(yīng)盡量避免遺漏注射。若忘記給藥，建議在當(dāng)天下一次主餐時(shí)補(bǔ)充所漏掉的劑量，此后恢復(fù)平時(shí)的給藥方案。對(duì)于每日只有一次主餐或遺漏注射后當(dāng)天無(wú)主餐（如遺漏了晚餐前注射）的患者，可在第二天按原治療計(jì)劃給藥，不得為了彌補(bǔ)遺漏劑量而額外給藥。如何選擇注射時(shí)間1.適用人群：（1）T2DM患者在生活方式和口服降糖藥聯(lián)合治療3個(gè)月HbA1c≥7.0%；（2）對(duì)于已使用基礎(chǔ)胰島素或預(yù)混胰島素每日1次治療的患者，若血糖仍控制不達(dá)標(biāo)且頻繁出現(xiàn)低血糖或患者不希望增加每日注射次數(shù)或需靈活注射時(shí)間。如何實(shí)施每日1次的IDegAsp治療方案2.使用劑量和滴定方案：（1）從10U或0.1~0.2U·kg?1·d?1開(kāi)始，于主餐前注射IDegAsp，肥胖或HbA1c>8.0%的患者可選擇更高劑量起始。（2）起始后主要根據(jù)空腹血糖水平，調(diào)整給藥劑量直至空腹血糖達(dá)標(biāo)。由于德谷胰島素每日注射后達(dá)到穩(wěn)態(tài)需要48~72h，因此在未達(dá)到穩(wěn)態(tài)之前不建議進(jìn)行劑量調(diào)整。（3）如果患者的體力活動(dòng)增多、常規(guī)飲食改變或伴隨其他疾病，則需要相應(yīng)調(diào)整劑量。（4）推薦使用2?0?2簡(jiǎn)易調(diào)節(jié)方案進(jìn)行IDegAsp劑量調(diào)節(jié)，即未達(dá)到目標(biāo)空腹血糖增加2U、達(dá)到目標(biāo)則劑量不變、低于目標(biāo)值則減少2U。（5）在臨床實(shí)踐中，可將空腹血糖值4.4~7.0mmol/L設(shè)置為常規(guī)控制目標(biāo)范圍，并根據(jù)患者的具體情況個(gè)體化處理。如何實(shí)施每日1次的IDegAsp治療方案3.自我血糖監(jiān)測(cè)：自我血糖監(jiān)測(cè)是糖尿病管理的重要組成部分。使用每日1次的IDegAsp治療方案時(shí)應(yīng)定期進(jìn)行自我血糖監(jiān)測(cè)。具體內(nèi)容包括：（1）初始應(yīng)用時(shí)，應(yīng)注意自我血糖監(jiān)測(cè)，患者應(yīng)至少每日監(jiān)測(cè)空腹血糖；（2）當(dāng)血糖控制不穩(wěn)定、低血糖發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)有增高趨勢(shì)或需要重點(diǎn)控制高血糖時(shí)，每周監(jiān)測(cè)2次；（3）當(dāng)血糖控制平穩(wěn)且預(yù)計(jì)無(wú)血糖波動(dòng)時(shí)，每周監(jiān)測(cè)1次；（4）如血糖波動(dòng)大，特別是低血糖發(fā)生的頻率增加時(shí)，需要增加監(jiān)測(cè)頻率。如何實(shí)施每日1次的IDegAsp治療方案1.適用人群：根據(jù)患者的個(gè)體需求、每餐的碳水化合物含量、空腹血糖水平和每餐的餐后血糖增幅確定每日2次的IDegAsp治療方案。具體包括：（1）對(duì)于HbA1c≥9.0%或空腹血糖≥11.1mmol/L同時(shí)伴明顯高血糖癥狀（包括煩渴多飲、多尿、多食、不明原因體重下降）的新診斷T2DM患者可考慮實(shí)施短期（2周至3個(gè)月）胰島素強(qiáng)化治療；（2）基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合口服降糖藥治療3個(gè)月后HbA1c≥7.0%，且患者出現(xiàn)≥2餐餐后血糖升高；（3）采用每日1或2次的預(yù)混胰島素治療，血糖未達(dá)標(biāo)且上調(diào)劑量后頻繁出現(xiàn)低血糖；（4）每日1次的IDegAsp治療日劑量達(dá)到0.5U/kg或30~40U，餐后血糖仍控制不佳，或患者每天有兩次主餐時(shí)，可考慮拆分為每日2次注射；（5）基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合2~3針餐時(shí)胰島素治療且血糖控制平穩(wěn)時(shí)，在了解患者β細(xì)胞功能和治療意愿的前提下可轉(zhuǎn)為每日2次IDegAsp治療，可以減少注射次數(shù)。如何使用每日2次的IDegAsp治療方案2.使用劑量和滴定方案：德谷門(mén)冬雙胰島素注射液說(shuō)明書(shū)建議，每日2次IDegAsp的給藥時(shí)間應(yīng)隨兩個(gè)主餐注射。兩主餐的選擇可基于患者個(gè)體化需求，而多數(shù)患者選擇早、晚餐前注射。每日2次IDegAsp治療的患者根據(jù)兩主餐前血糖水平，每周調(diào)整給藥劑量直至餐前血糖達(dá)標(biāo)。每日2次IDegAsp的起始劑量、具體的劑量滴定方案和自我血糖監(jiān)測(cè)同每日1次IDegAsp方案。3.目前尚無(wú)每日3次的IDegAsp治療的相關(guān)數(shù)據(jù)。如何使用每日2次的IDegAsp治療方案可基于病程、β細(xì)胞功能、血糖特點(diǎn)、血糖控制目標(biāo)、低血糖的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和患者依從性等因素進(jìn)行綜合判斷，決定IDegAsp強(qiáng)化治療方案。每日2次的IDegAsp治療方案與基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合1~3針餐時(shí)胰島素方案降HbA1c效果相當(dāng)，但注射次數(shù)和使用劑量均更少，且僅使用一種胰島素制劑可避免患者混淆兩種胰島素而導(dǎo)致注射錯(cuò)誤，是相對(duì)容易操作的IDegAsp強(qiáng)化治療方案；對(duì)于病程長(zhǎng)、β細(xì)胞功能差的患者，在遵循個(gè)體化原則的基礎(chǔ)上，酌情考慮采用每日1或2次的IDegAsp聯(lián)合餐時(shí)胰島素方案進(jìn)行強(qiáng)化治療。如何使用IDegAsp進(jìn)行強(qiáng)化治療（一）基礎(chǔ)胰島素轉(zhuǎn)換為IDegAsp根據(jù)德谷門(mén)冬雙胰島素注射液說(shuō)明書(shū)，每日1次的基礎(chǔ)胰島素治療，一般情況下，等劑量轉(zhuǎn)換為每日1次的IDegAsp治療，總劑量不變；超過(guò)每日1次的基礎(chǔ)胰島素治療患者，等劑量轉(zhuǎn)換為每日2次的IDegAsp治療，總劑量不變。如何從其他方案轉(zhuǎn)換為IDegAsp治療（一）基礎(chǔ)胰島素轉(zhuǎn)換為IDegAsp1.基礎(chǔ)胰島素劑量達(dá)到0.5U·kg?1·d?1，血糖仍控制不佳的T2DM患者可考慮轉(zhuǎn)為IDegAsp治療。正在接受高劑量基礎(chǔ)胰島素治療且HbA1c未達(dá)標(biāo)的患者，在轉(zhuǎn)換時(shí)傾向于將劑量拆分，轉(zhuǎn)為每日2次的IDegAsp治療。正在接受基礎(chǔ)胰島素治療，HbA1c已達(dá)標(biāo)的患者（轉(zhuǎn)換的原因可能為低血糖或餐后血糖控制不佳），轉(zhuǎn)換時(shí)傾向于降低劑量（約20%），以降低低血糖風(fēng)險(xiǎn)。如何從其他方案轉(zhuǎn)換為IDegAsp治療（一）基礎(chǔ)胰島素轉(zhuǎn)換為IDegAsp2.使用除德谷胰島素外的其他基礎(chǔ)胰島素存在夜間低血糖問(wèn)題時(shí)，建議轉(zhuǎn)為IDegAsp治療，在轉(zhuǎn)換胰島素時(shí)傾向于降低劑量（約20%），以降低低血糖風(fēng)險(xiǎn)。3.轉(zhuǎn)換時(shí)HbA1c未達(dá)標(biāo)且處于較高水平，轉(zhuǎn)為IDegAsp治療時(shí)可適當(dāng)增加胰島素劑量。4.改用IDegAsp期間及后續(xù)數(shù)周內(nèi)建議密切監(jiān)測(cè)血糖。如何從其他方案轉(zhuǎn)換為IDegAsp治療（二）院內(nèi)短期強(qiáng)化方案轉(zhuǎn)為IDegAsp住院接受短期強(qiáng)化胰島素治療（基礎(chǔ)?餐時(shí)胰島素、持續(xù)皮下胰島素輸注）的患者，可根據(jù)為患者擬定的長(zhǎng)期治療方案、胰島β細(xì)胞功能、血糖水平、胰島素使用劑量、基礎(chǔ)餐時(shí)胰島素比例和治療意愿等，決定是否調(diào)整為IDegAsp治療。糖尿病治療在轉(zhuǎn)換期間和隨后幾周內(nèi)密切監(jiān)測(cè)血糖水平。如何從其他方案轉(zhuǎn)換為IDegAsp治療（二）院內(nèi)短期強(qiáng)化方案轉(zhuǎn)為IDegAsp1.基礎(chǔ)?餐時(shí)胰島素方案轉(zhuǎn)為IDegAsp：劑量的轉(zhuǎn)換基于個(gè)體需要進(jìn)行。通常以相同單位數(shù)量的基礎(chǔ)胰島素劑量開(kāi)始治療?；A(chǔ)胰島素+1針餐時(shí)胰島素的患者，可考慮轉(zhuǎn)為每日1次的IDegAsp治療，通常以相同單位數(shù)量的基礎(chǔ)胰島素劑量開(kāi)始治療；基礎(chǔ)胰島素+2~3針餐時(shí)胰島素的患者，可考慮從每日2次的IDegAsp開(kāi)始治療，通常以相同單位數(shù)量的基礎(chǔ)胰島素劑量每日2次開(kāi)始。如何從其他方案轉(zhuǎn)換為IDegAsp治療（二）院內(nèi)短期強(qiáng)化方案轉(zhuǎn)為IDegAsp1.基礎(chǔ)?餐時(shí)胰島素方案轉(zhuǎn)為IDegAsp：（1）對(duì)于采用基礎(chǔ)?餐時(shí)胰島素治療后仍需接受長(zhǎng)期胰島素治療，且基礎(chǔ)?餐時(shí)胰島素治療期間餐時(shí)胰島素用量較少的患者，可考慮轉(zhuǎn)換為與原方案含相等基礎(chǔ)胰島素劑量的每日1次的IDegAsp治療。例如原基礎(chǔ)?餐時(shí)胰島素方案中含14U基礎(chǔ)胰島素，則可轉(zhuǎn)換為20U每日1次的IDegAsp方案（含14U德谷胰島素和6U門(mén)冬胰島素）聯(lián)合其他口服降糖藥或餐時(shí)胰島素治療。如何從其他方案轉(zhuǎn)換為IDegAsp治療（二）院內(nèi)短期強(qiáng)化方案轉(zhuǎn)為IDegAsp1.基礎(chǔ)?餐時(shí)胰島素方案轉(zhuǎn)為IDegAsp：（2）病程稍長(zhǎng)、血糖水平較高、β細(xì)胞功能較差的患者可考慮轉(zhuǎn)換為每日2次的IDegAsp治療聯(lián)合口服降糖藥方案?？蓪⒃葝u素日劑量減少20%~30%，全天劑量可按照1∶1分配于兩次主餐前注射，并根據(jù)血糖進(jìn)一步調(diào)整劑量；若控糖效果良好且胰島素總劑量不大，可進(jìn)一步調(diào)整為每日1次的IDegAsp治療。（3）對(duì)于病程長(zhǎng)、血糖水平高、β細(xì)胞功能很差的患者可考慮轉(zhuǎn)為每日1或2次的IDegAsp治療聯(lián)合餐時(shí)胰島素方案。如何從其他方案轉(zhuǎn)換為IDegAsp治療（二）院內(nèi)短期強(qiáng)化方案轉(zhuǎn)為IDegAsp2.持續(xù)皮下胰島素輸注轉(zhuǎn)為IDegAsp：目前尚缺乏持續(xù)皮下胰島素輸注轉(zhuǎn)為IDegAsp治療的數(shù)據(jù)，根據(jù)持續(xù)皮下胰島素輸注調(diào)整為每日2次預(yù)混胰島素治療的推薦，持續(xù)皮下胰島素輸注轉(zhuǎn)換為每日2次的IDegAsp，早餐前注射劑量=持續(xù)皮下胰島素輸注早餐前劑量+（6:00-18:00的基礎(chǔ)率）+持續(xù)皮下胰島素輸注午餐前劑量；晚餐前劑量=持續(xù)皮下胰島素輸注晚餐前劑量+（18:00-6:00的基礎(chǔ)率）。依臨床情況決定在此劑量基礎(chǔ)上減少10%~20%劑量。如何從其他方案轉(zhuǎn)換為IDegAsp治療（三）預(yù)混胰島素轉(zhuǎn)為IDegAsp使用預(yù)混胰島素的患者，在充分調(diào)節(jié)劑量后血糖仍未達(dá)標(biāo)時(shí)可轉(zhuǎn)為IDegAsp治療。中國(guó)Ⅲ期注冊(cè)研究顯示，治療26周，每日2次的IDegAsp組與每日2次的預(yù)混胰島素組HbA1c降幅相似；平均日劑量較每日2次的預(yù)混胰島素組低20%。轉(zhuǎn)換方法如下：每日1次預(yù)混胰島素的患者，等劑量轉(zhuǎn)換為每日1次的IDegAsp，總劑量不變；每日>1次預(yù)混胰島素的患者，等劑量轉(zhuǎn)換為每日2次的IDegAsp，總劑量不變。從預(yù)混胰島素轉(zhuǎn)為IDegAsp時(shí)，在綜合考慮患者的個(gè)體化情況后，部分患者（低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高）的IDegAsp的起始劑量也可比之前的預(yù)混胰島素劑量降低10%~20%。如何從其他方案轉(zhuǎn)換為IDegAsp治療IDegAsp可單獨(dú)給藥，也可與口服降糖藥聯(lián)合使用，或與餐時(shí)胰島素聯(lián)合使用。在IDegAsp治療過(guò)程中，若空腹血糖水平滿意、但HbA1c和餐后血糖仍未達(dá)標(biāo)，可添加降低餐后血糖的口服降糖藥或餐前注射餐時(shí)胰島素，或建議患者適當(dāng)減少該膳食中的碳水化合物攝入量。在關(guān)于T2DM患者的所有IDegAsp臨床試驗(yàn)中，均允許IDegAsp聯(lián)合使用二甲雙胍、二肽基肽酶Ⅳ抑制劑、α?葡萄糖苷酶抑制劑、吡格列酮或鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白?2抑制劑等藥物。在使用IDegAsp的基礎(chǔ)上需聯(lián)用鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白?2抑制劑時(shí)，IDegAsp劑量應(yīng)降低10%~20%。與吡格列酮聯(lián)用時(shí)，如果出現(xiàn)心力衰竭、嚴(yán)重水腫和骨折應(yīng)停用吡格列酮。當(dāng)使用每日1次的IDegAsp治療時(shí)，如需與磺脲類藥物聯(lián)用，可適當(dāng)減少磺脲類藥物的劑量，二者不能在同餐給藥。當(dāng)使用每日2次的IDegAsp治療時(shí)，不建議與胰島素促泌劑聯(lián)用。IDegAsp能否與其他降糖藥物聯(lián)用1.肝、腎功能不全患者：IDegAsp可用于肝、腎功能損害的T2DM患者，但對(duì)于此類患者應(yīng)注意：（1）應(yīng)強(qiáng)化血糖監(jiān)測(cè)，并根據(jù)個(gè)體情況調(diào)整劑量；（2）為避免低血糖發(fā)生，建議降低劑量并維持較高的目標(biāo)空腹血糖水平；（3）對(duì)于接受透析的患者，考慮到透析的方式和頻率，使用IDegAsp時(shí)應(yīng)更為謹(jǐn)慎。IDegAsp能否用于特殊人群2.老年患者：根據(jù)德谷門(mén)冬雙胰島素注射液說(shuō)明書(shū)，IDegAsp的藥代動(dòng)力學(xué)在老年患者與較年輕的成人患者之間未見(jiàn)任何與臨床有關(guān)的差異，可用于中國(guó)65歲及以上的T2DM患者。使用時(shí)應(yīng)加強(qiáng)血糖監(jiān)測(cè)，并根據(jù)個(gè)體情況調(diào)整胰島素劑量。針對(duì)2項(xiàng)Ⅲ期研究中對(duì)老年患者進(jìn)行的事后分析表明，與預(yù)混胰島素治療組相比，IDegAsp治療組的HbA1c差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但空腹血糖水平顯著降低，平均每日總胰島素劑量也顯著減少；低血糖發(fā)生率未增加。3.IDegAsp目前尚未在中國(guó)妊娠糖尿病患者以及兒童糖尿病患者中獲批適應(yīng)證。4.不推薦以下情況使用IDegAsp：