青光眼治療藥物的研究進展

青光眼治療藥物的研究進展

光學眼是世界上第二面光禿禿的疾病，其病因尚不完全清楚?，F(xiàn)在的有效治療是降低眼壓。由于眼壓是導致光學細胞失敗的最危險因素，如果確認需要長期治療。青光眼的降眼壓藥物有多種,可根據(jù)用藥后的降眼壓效果正確選擇。除了降眼壓外,還應注意保護視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞或增強視神經(jīng)對高眼壓的抵抗力。由于目前尚無有效“神經(jīng)保護的治療”方案,因此只能應用降眼壓藥物以減少或預防視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞的喪失。但并非所有高眼壓患者均需治療,如眼壓高而視野與視乳頭正常者(高眼壓癥者)通常不治療而給予觀察。近年來,國外對高眼壓癥的研究結(jié)果表明治療對此類患者同樣有益。已有進行性青光眼視野缺損者,雖眼壓正?；蛟谡Ｑ蹓焊呦?正常眼壓青光眼),但需很低的眼壓水平方可預防視功能進一步丟失。因此,一旦明確為進行性青光眼視神經(jīng)損傷和(或)視野喪失者,應立即給予治療,并向患者說明青光眼引起失明的危險與治療的益處。至于對高眼壓癥的治療,雖然有不同的觀點,但一般認為治療應限于可能引起視神經(jīng)損傷的高危人群,包括青光眼陽性家族史及具有雙側(cè)不對稱杯或可疑青光眼杯者。目前青光眼的治療方法主要為藥物、激光或手術治療,旨在將眼壓降至低于可能引起視神經(jīng)進一步損傷的水平,即“目標眼壓”水平。為達到此目的應采用危險性最低、并發(fā)癥最少且對患者日常生活干擾最小的治療方法。青光眼的病程進展愈快,制定的目標眼壓應愈低。一般而言,降低基線眼壓的20%~30%即可,但若為進行期或正常眼壓性青光眼可能至少需降低至基線眼壓的30%~35%。在治療過程中需經(jīng)常觀察患者眼壓、眼壓波動、視神經(jīng)損傷和(或)視野進展狀態(tài)。由于青光眼治療藥物的化學結(jié)構(gòu)及藥理作用不同,因此,臨床常用降眼壓藥物可分為7大類:β-腎上腺素能受體阻滯劑,擬膽堿藥物,碳酸酐酶抑制劑,腎上腺素能激動劑,前列腺素降眼壓脂類,復合制劑,高滲劑。一、-受體阻滯劑目前我國常用的β-阻滯劑有噻嗎洛爾、倍他洛爾、卡替洛爾等,其中除倍他洛爾為選擇性β-阻滯劑外,其他均為非選擇性β1與β2-受體阻滯劑。β1-受體主要作用于心臟,β2-受體主要作用于肺臟。倍他洛爾屬選擇性β1-受體阻滯劑,如出現(xiàn)肺部(支氣管痙攣性疾病)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)或其他全身疾患時使用較安全,但倍他洛爾的降眼壓作用較非選擇性β-受體阻滯劑差些。β-受體阻滯劑是通過抑制睫狀突上皮環(huán)腺苷酸的生成而減少房水生成。滴眼后降低眼壓約23%~27%,1h內(nèi)可對房水生成起作用,直至停藥4周后。滴眼后可全身吸收,對側(cè)眼的眼壓也可下降。β-受體阻滯劑可與縮瞳劑、腎上腺素能激動劑、碳酸酐酶抑制劑(局部及全身用)及前列腺脂類藥物聯(lián)合應用。若將選擇性與非選擇性β-受體阻滯劑聯(lián)合應用僅有輕微協(xié)同作用,但與α2-受體激動劑聯(lián)合應用可獲得更佳療效。約有12%~20%的患者用β-受體阻滯劑滴眼后眼壓無明顯降低。如果某患者已全身應用β-受體阻滯劑,再局部加用β-受體阻滯劑可能作用較小,若延長β-受體阻滯劑使用期亦可降低其作用。β-受體阻滯劑的眼部與全身副作用:支氣管痙攣、心動過緩、增加心臟阻滯、降低血壓、降低運動耐受性及中樞神經(jīng)系統(tǒng)受抑制;糖尿病患者可出現(xiàn)葡萄糖耐受性降低,掩蓋低血糖癥狀與體征;嗜睡、精神改變、抑郁、暈厥、視力障礙、角膜麻痹、點狀角膜炎、陽痿、性欲減退、過敏及血脂改變。因此,給予β-阻滯劑處方前需了解患者是否有哮喘;需測量患者脈搏,如脈搏慢或心臟阻滯達1級以上者,均不能使用β-受體阻滯劑。二、擬恩倫藥物擬膽堿藥物均為縮瞳劑,可分為如下兩組。1.膽堿能藥物主要作用于房水外引流,導致眼壓下降。主要分為3.直接作用的膽堿能藥物與乙酰膽堿一樣,直接作用于膽堿能神經(jīng)的運動終板、神經(jīng)節(jié)后的副交感神經(jīng)連接處及自主神經(jīng)、體神經(jīng)及中樞神經(jīng)突觸處。毛果蕓香堿為最常見的縮瞳劑;氨甲酰膽堿雖有直接與間接雙重作用,但主要為直接作用。直接作用的膽堿能藥物主要通過引起睫狀肌收縮,牽拉鞏膜突并拉緊小梁網(wǎng),以增加房水外引流,可降低眼壓約15%~25%。常與其他降眼壓藥物聯(lián)合應用于治療房角有部分開放的患者、閉角型青光眼行虹膜切除術前預防眼壓升高者,但對已出現(xiàn)周邊虹膜前粘連或?qū)嵸|(zhì)性房角關閉者其降眼壓作用很小。有些伴有周邊部視網(wǎng)膜病變的近視眼患者使用此類縮瞳劑后,可因睫狀肌收縮而致視網(wǎng)膜脫離。年輕患者滴眼后可出現(xiàn)不同程度的屈光改變,隨著睫狀肌的痙攣而出現(xiàn)眉弓痛。晶狀體混濁患者因藥物的縮瞳作用,在弱光下更為不適。因而目前臨床應用縮瞳劑治療青光眼者已明顯減少。2.顯微手術異常膽堿酯酶抑制劑可延長與增強乙酰膽堿的分泌,縮瞳作用較強,由于睫狀肌收縮、虹膜-晶狀體隔前移、晶狀體前后徑增加及縮小的瞳孔,可增加瞳孔阻滯而導致房角關閉?？沙霈F(xiàn)全身副交感神經(jīng)受刺激引起的腹瀉、腹部痙攣、唾液分泌增加、支氣管痙攣,甚至遺尿等較明顯的眼部及全身副作用,故國內(nèi)外廠商均不再生產(chǎn)。三、碳酸酐酶抑制劑的副作用碳酸酐酶抑制劑可直接降低睫狀上皮的碳酸酐酶,而減少房水的生成或出現(xiàn)輕微全身酸中毒作用。體內(nèi)許多組織均存在碳酸酐酶,包括角膜內(nèi)皮層、虹膜、視網(wǎng)膜色素上皮層、大腦及腎臟,一般多于90%的睫狀體上皮酶耗盡后,方可出現(xiàn)房水生成減少使眼壓降低。最常用的口服碳酸酐酶抑制劑有乙酰唑胺片與醋甲唑胺又名尼目克司片,后者比前者的降眼壓作用稍差,但與血漿蛋白的結(jié)合不緊密,副作用較少,因而醋甲唑胺是一種全身耐受性較好的碳酸酐酶抑制劑,其在肝臟代謝,可減少全身副作用,而乙酰唑胺不能由機體代謝,服用后可從尿液中直接排泄。碳酸酐酶抑制劑的口服或靜脈注射制劑常用于青光眼急性發(fā)作情況(如急性閉角型青光眼),由于其對全身的明顯副作用,僅用于經(jīng)其他抗青光眼藥物治療后眼壓不能控制的慢性患者。碳酸酐酶抑制劑的副作用與劑量相關,多有手指和足趾麻木、乏力、食欲減退、腹部不適、腹瀉、性欲減退、口內(nèi)不適感,亦可出現(xiàn)嚴重的精神抑郁及低鉀現(xiàn)象,且碳酸酐酶抑制劑可引起尿中枸櫞酸鹽分泌減少,導致草酸鈣鹽及磷酸鈣鹽增加而引起腎結(jié)石。由于碳酸酐酶抑制劑為磺胺類衍生物,因此有與磺胺類藥物相似的過敏反應及交叉反應,雖罕見再生障礙性貧血,但可出現(xiàn)特異質(zhì)反應、血小板減少及粒性白細胞缺乏癥,檢測血常規(guī)后亦不能預測其發(fā)生,故不需常規(guī)查血象。低血鉀癥為其嚴重并發(fā)癥,故在服用期間應定期檢查血鉀。臨床應用碳酸酐酶抑制劑時,應盡可能使用最低劑量。碳酸酐酶抑制劑的滴眼液可用于治療慢性眼壓升高,目前應用于臨床的有1%布林佐胺(派立明)與2%杜噻酰胺(乙酰唑胺),每日滴眼2或3次,可降低眼壓17%~20%,雖其降眼壓的幅度不如口服制劑,但全身副作用較少。副作用有口苦、視物模糊及點狀角膜病變,因乙酰唑胺眼液酸度較大,故其對眼表刺激癥狀較布林佐胺稍重,但布林佐胺混懸劑引起的眼部灼熱感較重。四、能源性激動劑1.地匹福林的優(yōu)點腎上腺素及地匹福林可增加房水經(jīng)小梁網(wǎng)及葡萄膜、鞏膜的常規(guī)引流量。采用β-阻滯劑聯(lián)合非選擇性腎上腺素能激動劑可有中等度降眼壓作用。腎上腺素是α與β受體混合的激動劑,對深色虹膜降眼壓作用較輕。地匹福林系腎上腺素的前體藥,滴眼后立即被角膜的酶酯轉(zhuǎn)化為腎上腺素,對角膜的穿透性比腎上腺素鹽類更強。與腎上腺素相比地匹福林具有兩大優(yōu)越性:較低濃度地匹福林可獲得與較大劑量的腎上腺素鹽類相似的眼內(nèi)效應,滴眼次數(shù)及全身副作用均較少。腎上腺素及地匹福林可引起全身副作用包括血壓升高、心動過速、心律不齊、神經(jīng)過敏、手足震顫、頭痛及憂慮。眼部副作用有灼熱感、結(jié)膜充血及瞳孔擴大。因其有擴瞳作用,對某些窄房角患者可導致房角關閉;因可引起黃斑囊樣水腫,需慎用于無晶狀體或人工晶狀體植入患者,此類患者因無完整的晶狀體后囊膜,若早期發(fā)現(xiàn)及時停藥,多為可逆性。2.降眼壓、降血管鹽酸阿泊可樂定與酒石酸溴莫尼定(阿法根)均為選擇性α2-腎上腺素能激動劑。α1-受體作用:可出現(xiàn)血管收縮、瞳孔開大及眼瞼增大;α2-受體作用:降低眼壓及可能對視神經(jīng)的保護作用。阿泊可樂定僅用于激光虹膜切除術或后囊膜切開術前或術后急性眼壓升高者,具有短暫的降眼壓作用,因有局部過敏及快速減敏作用,常限于短期使用。長期使用酒石酸溴莫尼定(阿法根)的快速減敏作用比阿泊可樂定輕,其過敏作用如濾泡性結(jié)膜炎及接觸性瞼緣炎亦低于阿泊可樂定;而降眼壓機制與β-阻滯劑相似,可減少房水生成及增加葡萄膜-鞏膜引流。酒石酸溴莫尼定降低眼壓約26%,滴眼2h后其作用達高峰。使用單胺氧化酶抑制劑或三環(huán)抗抑郁癥患者和眼部及全身應用β-阻滯劑、抗高血壓藥物及葡萄糖苷制劑者,均需慎用阿泊可樂定與酒石酸溴莫尼定。雖然能有效降低急性閉角型青光眼的眼壓,但亦可同時引起血管收縮,導致虹膜括約肌缺血,而降低縮瞳劑的作用。阿泊可樂定對α1-受體親和力較強,更易產(chǎn)生眼部血管收縮作用,而酒石酸溴莫尼定對眼后節(jié)部及視神經(jīng)無血管收縮作用。兩者的全身副作用均明顯低于β-阻滯劑。五、拉坦自利達降眼壓類藥物前列腺素類藥物(降眼壓脂類)是一類新的降眼壓藥物,降眼壓效果明顯優(yōu)于其他幾類藥物。目前臨床廣為應用的是0.005%拉坦前列素(適利達),其在歐美等國家為首選一線抗青光眼藥物。最近經(jīng)我國國家藥品監(jiān)督管理局批準應用于國內(nèi)眼科臨床的0.004%曲伏前列腺素(蘇為坦)也是可供選擇的前列腺素降眼壓脂類,而其他的脂類藥物如0.03%貝美前列素與0.15%烏諾前列酮尚未在我國上市。拉坦前列素(適利達)與曲伏前列腺素(蘇為坦)降眼壓機制均為增加葡萄膜-鞏膜旁通道房水引流。兩者均為前列腺素類前體藥,經(jīng)角膜的酯酶水解穿透角膜后,方產(chǎn)生生物活性。拉坦前列素降低眼壓率可高達35%,曲伏前列腺素可降低眼壓約25%~32%。兩者均為每日滴眼1次,使用較方便。拉坦前列素滴藥后約8~12h達到高峰值,曲伏前列腺素滴眼后達有效高峰期的時間為10~14h,兩者均建議睡前用藥以獲得最大藥效,并減少與其相關的血管擴張體征。此類藥物有特殊的眼部副作用,因可引起色素細胞的色素含量增加,致使淺色人種的虹膜及眼周皮膚黑色增加。拉坦前列素具有較長期的臨床安全紀錄,而曲伏前列腺素長期應用的副作用尚不清楚。文獻報道的其他副作用包括結(jié)膜充血、睫毛增長、單皰病毒性角膜炎加劇、黃斑囊樣水腫及前部葡萄膜炎。六、對光柵光整治療的影響將兩種治療青光眼的藥物制成復合制劑,置于一藥瓶內(nèi),即可增加藥效與患者的依從性,亦可減少滴眼次數(shù)并減輕患者的經(jīng)濟負擔。復合制劑已經(jīng)或即將問世,這是當今青光眼藥物治療的新趨勢。國外現(xiàn)有的聯(lián)合制劑有腎上腺素與β-受體阻滯劑聯(lián)合(貝他根+0.1%地匹福林),噻嗎洛爾+毛果蕓香堿(氟迪),0.5%噻嗎洛爾+2%杜噻酰胺(Cosopt),以及近年來在國外上市的0.005%拉坦前列素+0.5%噻嗎洛爾(Xalcom)。其聯(lián)合降眼壓作用佳,均強于單一制劑。七、高滲透膜下腔出血的發(fā)生機制高滲劑僅用于控制青光眼急性發(fā)作時的眼壓升高者,常用有口服甘油及靜脈注射甘露醇。經(jīng)全身應用高滲劑后因血液滲透壓增加,在血液與玻璃體間造成高滲的梯度,引出玻璃體腔中的液體而降低眼壓。劑量愈大給藥的速度愈快,降眼壓作用愈大。經(jīng)用藥后僅分布在細胞外的藥物(如甘露醇)比分布在全身液體中的藥物(如尿素)降眼壓作用更佳。多次(或較長期)使用其藥效降低,如果藥物進入眼內(nèi)將逆轉(zhuǎn)滲透梯度可能反而使眼壓升高。本類藥物的副作用包括頭痛、精神混亂、背痛、急性心力衰竭與心肌梗塞,采用靜脈給藥時較易發(fā)生。此外,應用高滲劑后引起硬腦膜下及蛛網(wǎng)膜下腔出血亦有文獻報道。糖尿病患者服用甘油,因代謝后生成糖和酮體,可引起高血糖甚至酮酸中毒癥。思考題:1.經(jīng)臨床證實目前已用于治療青光眼的有效方法為:A.保護視神經(jīng)B.降低眼壓C.保護視神經(jīng)篩板免受高眼壓損傷D.改善視神經(jīng)血流2.治療青光眼的理想降眼壓藥物應為:A.停止視神經(jīng)進一步損傷B.預防視功能進一步喪失C.危險性最低D.包括以上3個3.β-阻滯劑分為選擇性與非選擇性2大類,此兩類聯(lián)合滴眼能否明顯增