乙醇生物代謝與乙醇中毒機理研究進展

乙醇生物代謝與乙醇中毒機理研究進展

中國是一個重要的食品消費品。喜歡喝酒和酒精的人需要約2億人。慢性酒精中毒的比例正在增加。一些藥物雖然有治療疾病的效果，但如果攝入過量，它會導致各種疾病。乙醇中毒會導致肝臟、消化、神經(jīng)、心臟、生殖和血液等器官的慢性損傷，甚至一些致命疾病的基本原因。根據(jù)最近的研究，乙醇中毒與人胎畸形之間存在著因果關(guān)系。因此，我們必須能夠理解乙醇及其代謝對人類的廣泛而嚴重的危害。作者解釋了乙醇生物代謝和乙醇中毒的機制。1乙醇代謝a改變,c從消化道被吸收的酒,90%~98%自門脈進入肝臟,并通過肝臟被代謝,經(jīng)肝臟處理后的酒及其代謝物進入體循環(huán),僅僅2%~10%的酒經(jīng)尿、汗、呼氣排出,亦或轉(zhuǎn)移至唾液或乳汁中.酒精代謝在肝臟中按下列化學過程進行,最終產(chǎn)物是水和二氧化碳,以上過程,因生成的CH3COOH易形成乙酰輔酶A進入三羧酸循環(huán),被徹底氧化為CO2和H2O,因此乙醇代謝的主要限速步驟在前兩步.在人體內(nèi)前兩步反應主要由酶催化,酶的活性因地區(qū)、民族、個體的差異而有所不同,因而對乙醇的處理能力亦不同,由此造成人們飲酒量的差異.1.1乙醇脫氫酶代謝在肝臟,乙醇可分別通過4種酶作用被代謝成乙醛,在正常生理條件下,約80%的酒精被乙醇脫氫酶(ADH)代謝,余下約20%的大部分由微粒體乙醇氧化系統(tǒng)(MEOS)代謝.少部分由NADPH氧化酶·過氧化酶和黃嘌呤氧化酶·過氧化酶系統(tǒng)進行代謝的.筆者只對前兩個主要途徑詳細闡述.1.1.1脫氫和飲酒由ADH所致的乙醇氧化,需要NAD+輔助酶,乙醇經(jīng)過脫氫而生成乙醛.經(jīng)常飲酒,可使肝細胞內(nèi)NADH和H+增加.NADH可能作為丙酮酸鹽轉(zhuǎn)變?yōu)槿樗猁}的氫裁體,飲酒后乳酸鹽及尿酸濃度升高,可誘發(fā)痛風發(fā)作.1.1.2meos的活性中間體此反應所用輔酶及生成的中間體都不同于脫氫酶系統(tǒng),反應物以NADPH作輔酶,并使H+濃度降低.另外反應中O2還原成水時需得到4個電子,這4個電子可一次獲得,也可分別獲得,產(chǎn)生帶一個或幾個電子的活性中間體,即超氧離子(·O2-)、過氧化氫(H2O2)、羥基自由基(·OH)等,這些物質(zhì)對人體帶來很大的傷害.此外,MEOS還可代謝許多藥物,當MEOS活性提高,對藥物代謝也亢進.所以酒量大的人服藥難于奏效或藥效發(fā)揮不正常[4~6].1.2乙醇代謝酶系統(tǒng)乙醛的氧化,由肝細胞線粒體內(nèi)的醛脫氫酶(ALDH)催化脫氫生成乙酸,反應式為:ALDH以兩種類型存在.ALDH2存在于微粒體中,Km值小,可處理低濃度乙醛的80%.ALDH1有兩形狀分別存在于細胞可溶性部分和微粒體中Km比ALDH2高出數(shù)倍,亦可處理部分乙醛.日本人先天缺乏ALDH2者約41%,歐美卻罕見.先天缺乏ALDH2的人由于不能充分處理乙醛,即使少量飲酒也會出現(xiàn)顏面潮紅為其特征,即Flush現(xiàn)象.同時出現(xiàn)心悸、頭痛、吸氣困難、嘔吐等癥狀.當先天缺乏ALDH2者大量飲酒,由于乙醇的作用自覺顏面潮紅者也多見.酒的吸收速率在個體間存在較大差異.據(jù)WillimBosron等的研究,酒精吸收速度在個體間相差2~3倍.這種差異是遺傳和環(huán)境因素綜合作用的結(jié)果.資料表明,白種人對酒精不敏感,黃種人和黑種人對酒精較敏感.各色人種對酒精代謝速度取決于酶系統(tǒng)活性,而酶系統(tǒng)活性種族個體差異很大,其中東方人種中,50%缺乏ALDH2,而ALDH2是ALDH中生理活性最強的一種同工酶.缺乏ALDH2者在乙醇轉(zhuǎn)化為乙醛后,乙醛較慢的轉(zhuǎn)化為乙酸,因此乙醛濃度增高,對酒精敏感.因此有人認為東方人較西方人更易發(fā)生酒精中毒.各色人種對酒精代謝能力的差異,是遺傳因素造成的,并不是飲酒訓練所能左右的.乙醇代謝酶編碼基因位點的多態(tài)性導致ADH,ALDH和P450酶的多形性,造成酒精中毒及酒精性肝病在不同種族,不同性別,不同人群發(fā)生發(fā)展的多樣性.當然也不乏飲酒習慣、品種、數(shù)量以及飲食、營養(yǎng)等方面因素的影響.但是,歸結(jié)至一點即若ADH活性增加和(或)ALDH活性降低,則導致肝細胞內(nèi)乙醛濃度增加,因而加重乙醛對肝或其他器官的損傷,卻是一個不爭的實驗結(jié)論.2酒精中毒酒精中毒除乙醇自身毒性外,主要是在代謝過程中生成的乙醛和自由基、·OH以及氫離子濃度的改變都能對身體造成影響.2.1乙醛-蛋白質(zhì)產(chǎn)物乙醛的化學性質(zhì)比乙醇活潑,它能與細胞內(nèi)外各種蛋白質(zhì)結(jié)合,形成乙醛-蛋白質(zhì)產(chǎn)物,破壞蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和性質(zhì),使某些酶降低活性或失去活性;還可導致某些組織失去作用而死亡.長期大量飲酒蓄積的毒物與飲酒量成正比.乙醛對人體肝臟和胰臟功能的影響最為嚴重.2.2長期飲酒對家兔的物歧化酶活性活性氧(ROS)是氧分子在還原過程中形成的化學性質(zhì)非?；顫姷奈镔|(zhì),如超氧離子·O2-、過氧化氫H2O2、羥基自由基·OH等.ROS在體內(nèi)存留時間雖短,但具有強烈的氧化作用.對機體組織的毒害很大.超氧化物歧化酶(SOD)是一類存在于機體內(nèi)的含不同金屬離子的氧化還原酶,主要是清除體內(nèi)具有毒性的自由基,阻斷ROS所引發(fā)的一系列自由基反應加劇,保護細胞免受其氧化毒害.正常情況下,體內(nèi)自由基的產(chǎn)生與清除之間保持一種平衡.但長期大量飲酒可導致自由基生成增多,使具有清除作用的SOD活性下降.實驗表明,給家兔長期大量灌酒后,過氧化脂質(zhì)(LPO)顯著升高,說明自由基對脂質(zhì)的過氧化作用非常強烈.由于ROS非?；顫?可與細胞膜的磷脂發(fā)生一系列連鎖反應,不但使膜分子受到氧化性損傷,而且改變或破壞膜結(jié)構(gòu)和膜功能,如ROS使溶酶體膜損傷,可發(fā)生酶溢出.所以飲酒引發(fā)急性胰腺炎的診斷指標之一就是血中淀粉酶升高[7~9].2.3量增大,導致骨折在醇脫氫酶系統(tǒng)中,隨著乙醇的氧化,NADH、H+濃度增加,使糖代謝中間產(chǎn)物丙酮酸還原為乳酸:質(zhì)子濃度越高,導致血液中乳酸/丙酮酸比例增加.血中乳酸濃度升高會導致高乳酸血癥,而血中丙酮酸濃度的降低,使葡萄糖分解加速引發(fā)低血糖.在肝臟內(nèi),因H+濃度升高,容易使脂肪酸根質(zhì)子化,游離的脂肪酸濃度增高,促使脂肪合成增加.生成的甘油三酯在肝內(nèi)蓄積,一方面使血內(nèi)脂肪含量增高,導致高脂血癥;另一方面肝中脂肪合成過多,超過轉(zhuǎn)運能力導致脂肪肝.此外,過度飲酒還可以引起神經(jīng)疾病.進入身體內(nèi)的酒精10min之后即進入大腦,大腦里和血液中酒精濃度之比為1∶1.18,酒精可與卵磷脂結(jié)合,沉著于組織中長達0.5-1個月,而腦組織中卵磷脂極為豐富,因此,酒精對于中樞神經(jīng)系統(tǒng)可產(chǎn)生持久的毒性作用.酒精及其代謝產(chǎn)物對神經(jīng)系統(tǒng)具有直接和間接損害大量長期飲酒不僅造成急性酒精中毒,同時也導致多種營養(yǎng)因子的缺乏,以及乙醇及其代謝產(chǎn)物對神經(jīng)系統(tǒng)具有直接和間接毒性,從而引發(fā)各種神經(jīng)系統(tǒng)疾病.少量飲酒對身體有一定好處,有關(guān)資料指出少量乃至中等量飲酒者缺血性心臟病死亡率比非飲酒者低由于飲酒有增多血清高密度脂蛋白(HDL)的作用,因而認為有預防冠狀動脈硬化的效果.肝臟處理酒精的能力,按體重kg/h計算可處理0.125mL(100mg).體重為70kg