慢性腎臟疾病VTE管理

慢性腎臟疾病VTE管理慢性腎臟疾病(ChronicKidneyDisease,CKD)2012年國際腎臟病組織“腎臟?。焊纳迫蝾A(yù)后”(KidneyDisease:ImprovingGlobalOutcomes,KDIGO)指南對CKD定義為腎臟結(jié)構(gòu)或功能異常超過3個月。賴瑋婧等，中國實(shí)用內(nèi)科雜志，2013，33（6）：448-453.CKD診斷標(biāo)準(zhǔn)1腎損傷標(biāo)志2a.白蛋白尿(AER≥30mg/24h；ACR≥3mg/mmol)；b.尿沉渣異常；c.

腎小管相關(guān)病變；d.組織學(xué)異常；e.影像學(xué)所見結(jié)構(gòu)異常；f.腎移植病史GFR下降GFR≤60ml/(min·1.73m2)(GFR分期：G3a-G5期)注：1.以上任意一項(xiàng)指標(biāo)持續(xù)超過3個月；2.至少滿足1項(xiàng)。GFR：腎小球?yàn)V過率；AER：尿白蛋白排泄率；ACR：尿白蛋白肌酐比值14%10.8%PredictedRRofVTEeGFR(ml/min/1.73m2)基于LongitudinalInvestigationofThromboembolismEtiology(LITE)研究的數(shù)據(jù),對19073名中老年人根據(jù)eGFR（單位ml/minper1.73m2）進(jìn)行分層。平均隨訪11.8年（224,275person-years），413例發(fā)生VTE。對年齡、性別、種族、機(jī)構(gòu)、心血管風(fēng)險因素等進(jìn)行調(diào)整后，相比正常腎功受試者，CKDstage3/4人群（平均eGFR=51.4±8.5

）發(fā)生VTE的相對風(fēng)險RR=1.71（95%CI1.18-2.49,p=0.005）2.532.081.681.38WattanakitK,etal.JAmSocNephrol.2008,19(1):135–140.CKD3/4期的人群VTE風(fēng)險顯著增加腎病綜合癥(NS)患者血栓風(fēng)險嚴(yán)重GlassockRJ,etal.JAmSocNephrol.2007,18(8):2221-5.CKD血栓風(fēng)險升高其中最突出的是原發(fā)性和繼發(fā)性腎病綜合征(NephroticSyndrome,NS)，在NS眾多病因中，只有少部分明確與血栓風(fēng)險升高相關(guān)，包括膜性腎病、膜增生性腎炎、微小病變腎病、腎淀粉樣變等。常見原發(fā)NS病理類型：膜性腎病(membranousnephropathy,MN)局灶節(jié)段性腎小球硬化(FSGS)微小病變腎病(MCD)膜增生性腎小球腎炎(MPGN)系膜增生性腎小球腎炎(MsPGN)常見繼發(fā)NS病因：糖尿病腎病狼瘡性腎炎乙肝/丙肝病毒相關(guān)性腎炎非甾體抗炎藥腎淀粉樣變性多發(fā)性骨髓瘤HIV常見原發(fā)NS病理類型：常見繼發(fā)NS病因：腎病綜合癥血栓并發(fā)癥的類型及發(fā)生率GlassockRJ,etal.JAmSocNephrol.2007,18(8):2221-5.PincusKJ,etal.AnnPharmacother.2013,47(5):725-34.深靜脈血栓肺栓塞腎靜脈血栓2%~19%2%~17%

NS患者前6個月VTE發(fā)病率更高納入298例NS患者的回顧性隊(duì)列研究，對隨訪期(10±9)年VTE發(fā)生率進(jìn)行研究。MahmoodiBK,etal.Circulation.2008,117(2):224-30.NS前6個月年發(fā)病率是平均發(fā)病率9.7倍。發(fā)生血栓事件中比例最高的為PE和DVT。慢性腎臟疾病VTE危險因素腎病綜合癥患者血栓形成的病理生理學(xué)機(jī)制KerlinBA,etal.ClinJAmSocNephrol.2012,7(3):513-20.炎癥藥物：如利尿劑、糖皮質(zhì)激素中心靜脈置管遺傳性易栓癥（如亞洲人群多為蛋白C、蛋白S和抗凝血酶AT-Ⅲ缺陷）由于腎臟濾過功能障礙，凝血相關(guān)蛋白經(jīng)尿液排泄丟失（如抗凝血酶、蛋白S）肝臟合成凝血相關(guān)蛋白代償性增加腎病綜合征患者易導(dǎo)致血栓的機(jī)制和風(fēng)險因素注：腎病綜合征患者因腎臟濾過功能障礙，造成蛋白丟失，大概在白蛋白大小（66kD）。血漿中抗凝血酶-Ⅲ（65kD）、蛋白C（62kD）及蛋白S（69kD）水平均降低，而凝血因子Ⅴ（330kD）、Ⅷ（330kD）及纖維蛋白原（340kD）水平則因肝臟代償合成而升高，因而產(chǎn)生高凝狀態(tài)。當(dāng)患者血清白蛋白＜20g/L時，血栓風(fēng)險顯著增加。血小板數(shù)↑，反應(yīng)性↑凝血因子水平↑（如FIB，因子V，VII等）抗凝物質(zhì)水平或活性↓（如AT-III，蛋白S，蛋白C等）纖溶作用不足（纖溶酶原水平下降、纖溶酶原激活物抑制劑(PAI-1)升高）血液粘滯度↑（血液濃縮，高脂血癥，高纖維蛋白原血癥）藥物因素（如利尿劑，糖皮質(zhì)激素）劉剛，等.臨床腎臟病雜志.2008,8(4):183-4.NS患者的VTE獨(dú)立風(fēng)險因素BarbourSJ,etal.KidneyInt.2012,81(2):190-5.膜性腎病、蛋白尿、血清白蛋白是VTE發(fā)生的獨(dú)立風(fēng)險因素不同病理類型，膜性腎病VTE發(fā)生風(fēng)險最高蛋白尿(g/d)嚴(yán)重程度與VTE風(fēng)險密切相關(guān)血清白蛋白水平(g/d)降低與VTE風(fēng)險密切相關(guān)VTE發(fā)生率(%)膜性腎病患者靜脈血栓發(fā)生率增高（其它：如MPGN、MCD、FSGS）KerlinBA,etal.ClinJAmSocNephrol.2012,7(3):513-20.先天性NS：發(fā)生在出生后3個月內(nèi)繼發(fā)性NS：特別伴有血管炎膜性腎病，或類似組織學(xué)改變：如V型狼瘡性腎炎北京大學(xué)第一附屬醫(yī)院相關(guān)研究：

D-二聚體水平為NS患者PTE發(fā)生的獨(dú)立風(fēng)險因素YiheYang,etal.AmJMedSci.2014,348(5):394-398.回顧性研究中，納入312例NS患者。PE組D-二聚體水平明顯高于不伴PE組，p＜0.001。經(jīng)過多變量回歸分析，血漿D-二聚體水平為PE發(fā)生的獨(dú)立風(fēng)險因素OR=1.54。因此研究者建立了一個基于D-二聚體水平來預(yù)測PTE發(fā)生的簡易模型：血漿D-二聚體水平＜0.5mg/L，PE發(fā)生風(fēng)險低于10%；當(dāng)D-二聚體水平＞8.9mg/L，PE發(fā)生風(fēng)險高達(dá)90%以上。腎功能不全合并其他風(fēng)險因素進(jìn)一步增加VTE發(fā)生風(fēng)險OROcakG,etal.JThrombHaemost.2013,11(4):627–33.對照研究試驗(yàn)(MEGAstudy)共納入5409例CKD患者（2473例伴VTEvs.2936例不伴VTE），研究CKD患者VTE發(fā)生的高危風(fēng)險因素。OReGFR(ml/(min·1.73m2))輕度降低OR值為1.1；中度降低OR值為2.5；重度降低OR值為5.5。慢性腎臟疾病VTE預(yù)防策略中國專家共識：CKD為重要合并危險因素應(yīng)根據(jù)具體情況選擇機(jī)械性預(yù)防治療和（或）一種藥物預(yù)防性治療呼吸衰竭COPD急性加重急性腦梗死心力衰竭（NYHAⅢ或Ⅳ級）急性感染性疾?。ㄖ匕Y感染或感染中毒癥）ACSVTE病史惡性腫瘤炎性腸病慢性腎臟疾病下肢靜脈曲張肥胖（BMI>30kg/m2）年齡＞75歲內(nèi)科住院患者靜脈血栓栓塞癥預(yù)防中國專家建議寫作組.中華結(jié)核和呼吸雜志.2015;38(7):484-49140歲以上急性內(nèi)科疾病住院患者，臥床≥3天，同時合并下列病癥或危險因素之一：膜性腎病患者預(yù)防性抗凝個體化策略選擇

—Markov模型LeeT,etal.KidneyInt.2014,85(6):1412-20.血清蛋白水平同等時，出血風(fēng)險越高，效益-風(fēng)險比越低在同等出血風(fēng)險下，血清蛋白水平越低，效益-風(fēng)險比越高美國、韓國、加拿大等國研究者為了幫助臨床制定膜性腎病患者預(yù)防性抗凝方案，基于血清蛋白水平和大出血風(fēng)險設(shè)計了Markov模型。出血風(fēng)險分級ATRIA得分（分）低出血風(fēng)險0-3中等出血風(fēng)險4高出血風(fēng)險5-10膜性腎病患者預(yù)防性抗凝個體化策略選擇

—Markov模型(ATRIA出血風(fēng)險評分)FangMC,etal.JAmCollCardiol.2011,58(4):395-401.ATRIA出血風(fēng)險評分組成分?jǐn)?shù)貧血3腎臟疾病3年齡≥752出血史1高血壓1年出血率0.76%2.62%5.76%ATRIA抗凝和危險因素研究中，13,559例非一過性房顫患者入選，建立風(fēng)險分層評分用于預(yù)測華法林出血風(fēng)險。42%出血事件發(fā)生在10.2%的高風(fēng)險患者中KIDIGO指南：預(yù)防性抗凝推薦建議IMN和嚴(yán)重腎病綜合征的患者進(jìn)行預(yù)防性抗栓治療。(2C)目前還沒有針對IMN腎病綜合征預(yù)防性抗凝治療的RCT實(shí)驗(yàn)研究。預(yù)防人群：白蛋白<2.0-2.5g/

L，蛋白尿>10g/d、BMI:35kg/m2，血栓栓塞病史，長期制動。通常認(rèn)為以下NS患者應(yīng)進(jìn)行預(yù)防性抗凝NS病程超過8周不緩解，持續(xù)嚴(yán)重低蛋白血癥(白蛋白＜20g/L)，膽固醇＞12mmol/L；膜性腎病患者，血白蛋白＜25g/L；血液濃縮，纖維蛋白原(FP)≥600mg/dl，血小板＞300×109/L；合并抗心肌磷脂抗體，狼瘡性抗凝物質(zhì)陽性者；NS患者有中心靜脈導(dǎo)管者；抗凝因子丟失，AT-Ⅲ＜20mg/dl；長期臥床，且無嚴(yán)重活動性出血者；吳燕，等.腎臟病與透析腎移植雜志，2010,19(5):468-470.預(yù)防性抗凝方案預(yù)防性抗凝方案包括華法林與LMWH。華法林起始3d劑量分別為5mg、3.75mg、2.5mg，以2.5mg/d維持，監(jiān)測INR在治療范圍2-3；LMWH預(yù)防性抗凝使用劑量為100U/(kg?d)，每日1次皮下注射；吳燕，等.腎臟病與透析腎移植雜志，2010,19(5):468-470.倫敦帝國理工學(xué)院腎病中心：

對NS患者預(yù)防性抗凝方案的回顧性研究2006年-2011年納入病理類型為MN、MCD、FSGS的原發(fā)性NS患者143例，按血清白蛋白水平分層分別給予不同的抗凝預(yù)防措施。其中白蛋白＜2.0g/dL的患者開始使用依諾肝素20mg，q.d.預(yù)防，3個月后換用小劑量華法林，INR1.5-2.5。待白蛋白＞3.0g/dL后停用抗栓藥物。中位隨訪期154周，結(jié)果證實(shí)此方案有效且安全性可。Medieral-ThomasNetal.ClinJAmSocNephrol.2014,9(3):478-83.LMWH在慢性腎病患者預(yù)防中的有效性、安全性RostokerG,etal.Nephron.1995,69(1):20-8.一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究，納入55名NS患者使用依諾肝素40mg

q.d.（當(dāng)肌酐水平＞3.6mg/dL時減量至20mgq.d.）進(jìn)行血栓一級預(yù)防。結(jié)果未發(fā)生血栓事件，僅有2例不良事件。藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究結(jié)果顯示，使用依諾肝素預(yù)防性抗凝每年為衛(wèi)生保健系統(tǒng)帶來的凈獲益為每位患者137美元/每年。慢性腎臟疾病VTE治療NS并發(fā)血栓的抗凝治療原則抗凝是VTE最基本的治療，嚴(yán)重病例才溶栓疑診VTE，即應(yīng)給予抗凝首選LMWH（如擬溶栓，應(yīng)選普通肝素）推薦24h內(nèi)開始口服華法林監(jiān)測凝血指標(biāo)，確?？鼓行ё銐虔煶蹋褐辽?-6m，直至NS緩解去除誘因及原發(fā)病的治療AmericanCollegeofChestPhysicianEvidence-basedClinicalPracticeGuideline(8thEd).CHEST,2008;133:454S-545S.內(nèi)科住院患者靜脈血栓栓塞癥預(yù)防中國專家建議寫作組.中華結(jié)核和呼吸雜志.2015;38(7):484-491NS合并VTE的抗凝治療抗凝藥物治療方案包括普通肝素或LMWH，華法林。LMWH治療劑量為推薦每日兩次給藥100U/kg。在治療第4周復(fù)查CT血管造影或血管超聲，如血栓消失，可改為100U/(kg·d)，每日1次皮下注射維持，或改為華法林抗凝，監(jiān)測國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)維持在2-3。如患者有腎功能不全(Ccr＜30ml/min)，應(yīng)相應(yīng)調(diào)整劑量并測定血抗Ⅹa因子活性控制在0.5-1.0IU/ml之間。LMWH較UFH可降低腎功能不全患者大出血風(fēng)險ParkD,etal.JGenInternMed.2016,31(2):182-7.一項(xiàng)回顧性研究，納入3186例因不同適應(yīng)癥（VTE、房顫、心梗等）需使用LMWH或UFH治療的腎功能不全患者，研究抗凝10天內(nèi)大出血發(fā)生率。結(jié)果顯示，接受LMWH治療的患者大出血發(fā)生率明顯低于接受UFH治療的患者。經(jīng)GFR＜30ml/min和30