《臨床研究設(shè)計(jì)》

化攀戴圏的和餓於主講人：卓宏講習(xí)組成炅：戲明、超德恒、錢思源、楊進(jìn)波、康彩練、王濤苗品審評(píng)中心2019.9一、從床研究的基本要求二、敝床試臉的目的和內(nèi)容三、敝床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)胳床試臉豬果的評(píng)價(jià):1一、_№床研究的基本要求郤№床研究的基本條件心臨床研究的基本要求講坩床研究遂做的法規(guī)cdesda批椎臨床批準(zhǔn)生產(chǎn)臨床前研究臨床硏究上市成］期臨床11期臨床III期臨床劫物試驗(yàn)IV期臨床1[」cdesda4臨床研究的基本條藥學(xué)基礎(chǔ)藥理毒理基礎(chǔ)臨床方案設(shè)計(jì)的基礎(chǔ)考慮cdesda11?筠物1№床試驗(yàn)的依據(jù)?機(jī)理研究?臨床前動(dòng)物安全性研宄結(jié)果?臨床前動(dòng)物藥效學(xué)研宄結(jié)果?相同或類似產(chǎn)品的安全性、有效性研宄結(jié)果?相同或類似產(chǎn)品的應(yīng)用現(xiàn)狀對(duì)新藥的評(píng)價(jià)具有參考意義.cdesda611?9臨床研究的~般要求臨床研宄實(shí)施前的要求V■▼—?經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)?在具有藥物臨床試驗(yàn)資格的機(jī)構(gòu)進(jìn)行試驗(yàn)用藥品需檢驗(yàn)合格?對(duì)臨床方案的要求cdesda新苗胞床研究必領(lǐng)要連術(shù)相關(guān)法規(guī)《中華人民共和國藥品管理法》《中華人民共和國藥品管理法實(shí)施條例》《藥品注冊(cè)管理辦法》《藥物臨床試驗(yàn)管理規(guī)范》(。(^)сс?е二、床試臉的目的和內(nèi)容床研究的內(nèi)容床試披的目的V苗代動(dòng)力學(xué)研究與苗物研發(fā)過程的關(guān)系cdesda?臨床研究的內(nèi)容?臨床試驗(yàn)：I期II期醐醐?生物等效性試驗(yàn)供?。cdesda?cdesda應(yīng)當(dāng)進(jìn)行I期、II期、III期、/IV期臨床試驗(yàn)的新藥：?未在國內(nèi)外上市銷售的藥品。一一分類1?改變給藥途徑且尚未在國內(nèi)外上市銷售的制劑。__分類2?增加適應(yīng)癥等——補(bǔ)充申請(qǐng)進(jìn)口藥品未在國內(nèi)外獲準(zhǔn)上市的：進(jìn)行I、II、III、IV期臨床試驗(yàn)己在國外上市的：人體藥代動(dòng)力學(xué)、隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)（100對(duì)）進(jìn)口原料藥：使用其制劑進(jìn)行臨床研究cdesda其他有上市基礎(chǔ)的新藥或相似情況下:進(jìn)行驗(yàn)證性臨床試驗(yàn)或人體生物等效性研究V從床試驗(yàn)的目的（一）I期臨床試驗(yàn)：初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)。目的：觀察人體對(duì)于新藥的耐受程度和藥代動(dòng)力學(xué)，為制定給藥方案提供依據(jù)。其他目的：處方、劑型的篩選■內(nèi)容;初始人體安全性和耐受性評(píng)估藥物代謝動(dòng)力學(xué)藥效學(xué)評(píng)價(jià)藥物活性的早期測定"根據(jù)需要進(jìn)行cdesda通過I期臨床試驗(yàn)了解到人體可耐受的劑量范圍?為二期臨床劑量選擇提供依據(jù)?為二期臨床提供給藥頻率及給藥時(shí)間?了解到預(yù)期不良反應(yīng)的性質(zhì)及劑量范圍人11汽1內(nèi)容：隨機(jī)盲法對(duì)照臨床試驗(yàn)（一）II期臨床試驗(yàn)：探索治療作用初步評(píng)價(jià)階段目的：?探索藥物治療作用?初步評(píng)價(jià)藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全?為III期臨床試驗(yàn)研宄設(shè)計(jì)和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。11探索治療作用?探索藥物對(duì)于特定適應(yīng)癥的療效、安全性?探索適應(yīng)癥一腫瘤（瘤種探索）cdesda探索劑量:?新藥上市應(yīng)當(dāng)提供有合理設(shè)計(jì)的量效關(guān)系資料。?采用3個(gè)以上劑量進(jìn)行隨機(jī)平行量效關(guān)系研宄。?劑量探索研宄應(yīng)達(dá)以下目的:＞確定合理的初始治療劑量＞確定合理的、由療效所指導(dǎo)的劑量調(diào)節(jié)步驟及調(diào)節(jié)的間隔，并根據(jù)患者的特征進(jìn)行適當(dāng)調(diào)節(jié)。＞確定一個(gè)治療劑量。超過此劑量時(shí)受益不會(huì)增加或不良反應(yīng)增加。1窪IIcdesdaII期臨床試驗(yàn)其他目的：?評(píng)價(jià)潛在研宄終點(diǎn)?評(píng)價(jià)治療方案?評(píng)價(jià)目標(biāo)人群（例如輕度與重度疾病比較）cdesdaII期臨床試驗(yàn)的特點(diǎn):?探索性?階段性早期：劑量遞增設(shè)計(jì)，初步評(píng)價(jià)藥物量效關(guān)系晚期：平行量效研究設(shè)計(jì)，確定藥物對(duì)可能適應(yīng)癥的量效關(guān)系受試者范圍窄?治療方案不確定cdesda（三）III期臨床試驗(yàn)一一驗(yàn)證治療作用確證階段。目的：?進(jìn)一步驗(yàn)證藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性?評(píng)價(jià)利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系?為藥物注冊(cè)申請(qǐng)獲得批準(zhǔn)提供充分的依據(jù)?為完成藥品的使用說明書提供所需要的信息內(nèi)容：具有足夠樣本量的隨機(jī)盲法對(duì)照試驗(yàn)對(duì)于預(yù)計(jì)長期服用的藥物，藥物的長期暴露試驗(yàn)通常在III期進(jìn)行。cdesdaIII期臨床試驗(yàn)的特點(diǎn):驗(yàn)證療效■,113適應(yīng)癥相對(duì)固定劑量、治療方案相對(duì)確定受試者:更廣泛療程:對(duì)于預(yù)計(jì)長期服用的藥物，藥物的長期暴露卜1:2彡（四）IV期臨床試驗(yàn)——擴(kuò)大應(yīng)用新藥上市后由申請(qǐng)人自主進(jìn)行的應(yīng)用研宄階段。目的：.重察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反?評(píng)價(jià)在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系?改進(jìn)給藥劑量內(nèi)容：大樣本量的開放性試驗(yàn)cdesda11?（五）生物等效性試驗(yàn)?zāi)康?通過研宄新制劑與相同藥物己知制劑在人體內(nèi)是否具有生物等效性，推斷兩者是否具有相同療效和不良反應(yīng)內(nèi)容：'生物利用度比較試驗(yàn)（）（口服固體制劑）、筠代動(dòng)力學(xué)研究與筠物研發(fā)過程的關(guān)系?藥物吸收、分布代謝和排泄（么口^）特征的研宄通常貫穿整個(gè)研發(fā)過程。?階段性特征：階段性結(jié)果支持相應(yīng)階段研宄>I期臨床的藥代動(dòng)力學(xué)研宄主要目標(biāo)是初步確定A.仄乩￡特征。>后期：|"亞人群/肝腎功能不全、藥物相互作用cdesda三、從床試駿的設(shè)計(jì)及實(shí)例分析VI期臨床試驗(yàn)?II、III期從床試驗(yàn)?人體生物等效性試驗(yàn)V實(shí)例分析I期臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)--耐受性試驗(yàn)?設(shè)計(jì)方法?受試者?分組?給藥途徑?觀察指標(biāo)?試驗(yàn)終止?結(jié)果分析?注意；21(耐受性試驗(yàn)?設(shè)計(jì)方法：開放、基線對(duì)照/隨機(jī)、盲法?受試者：年齡性別健康標(biāo)準(zhǔn)排除標(biāo)準(zhǔn)?內(nèi)容：單劑量遞增（3扔、多劑量遞增（肋）?劑量選擇：根據(jù)臨床前試驗(yàn)參考同類藥物臨床使用的安全、有效劑量范圍耐受性試驗(yàn)?分組：一般3—5組，5_6人/組，8-10人/接近臨床劑量組?給藥途徑：劑型臨床前藥理毒理試驗(yàn)臨床擬用藥途徑?觀察指標(biāo)：臨床癥狀、體征實(shí)驗(yàn)室檢査cdesda——耐受性試驗(yàn)?特殊指標(biāo)（動(dòng)物試驗(yàn)的毒性靶器官、可能出現(xiàn)或已經(jīng)出現(xiàn)毒性的器官、同類藥物的毒性靶器官）?多劑量耐受性試驗(yàn)的研究時(shí)間:通常：短半衰期藥物1周左右長半衰期藥物2周左右?試驗(yàn)的終止:注意耐受性試驗(yàn)?每名受試者只接受一個(gè)劑量的試驗(yàn)*從低劑量到髙劑量，逐組進(jìn)行試驗(yàn)*前一劑量組無不良反應(yīng)時(shí)，繼續(xù)下一劑量組的試驗(yàn)*某一劑量組出現(xiàn)一定程度的不良反應(yīng)時(shí),應(yīng)立即終止試驗(yàn)（降低半個(gè)間隔）I期藥物代謝動(dòng)力學(xué)試驗(yàn):目的:了解藥物在中國人體內(nèi)的吸收、分布、消除的動(dòng)力學(xué)規(guī)律和特點(diǎn)，為指導(dǎo)II期臨床試驗(yàn),設(shè)計(jì)合理給藥方案和臨床安全有效用藥提供理論依據(jù)。內(nèi)容：單次給藥多次給藥進(jìn)食對(duì)藥物吸收的影響等II、III期臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)基本原則：隨機(jī)對(duì)照盲法前瞻隨機(jī):將單一樣本人群隨機(jī)分入試驗(yàn)組或?qū)φ战M能最好地確保兩組的受試人群相似。隨機(jī)化可=以避免那些可能影響結(jié)果的變量組間系統(tǒng)差異，也就是克服主客觀偏因；隨機(jī)化是新藥臨床試驗(yàn)的基本原則。cdesda對(duì)照:對(duì)照組的主要目的:將受試藥物給病人帶來的結(jié)果（癥狀、體癥或其他病狀的改變）與其他因素，如疾病的自然進(jìn)展、觀察者或者病人的期望、其他治療措施等造成的結(jié)果區(qū)分開來。cdesda對(duì)照類型?安慰劑同期對(duì)照?陽性藥物同期對(duì)照?量效關(guān)系同期對(duì)照根據(jù)不同的試驗(yàn)?zāi)康倪x擇不同類型的對(duì)照。采用優(yōu)效性或非劣效性或等效性設(shè)計(jì)。安慰劑對(duì)照：安慰劑對(duì)照試驗(yàn)?zāi)芸煽康刈C明藥物的療效，檢測“絕對(duì)”有效性和安全性，使對(duì)照試驗(yàn)具有較髙的效率，將受試I考者和研宄者的期望值的影響降到最低。cdesda陽性藥物對(duì)照:陽性對(duì)照試驗(yàn)具有倫理和實(shí)際的優(yōu)點(diǎn)，能提供更多的安全性信息。但陽性對(duì)照研宄不能直接評(píng)價(jià)絕對(duì)作用的大小，難以定量描述安全性結(jié)果，樣本量可能非常大。cdesda陽性對(duì)照藥應(yīng)為國家正式批準(zhǔn)上市、臨床應(yīng)用廣泛、療效確切的藥物。試驗(yàn)中應(yīng)按正式批準(zhǔn)的用法用量和適應(yīng)癥用藥。選擇陽性對(duì)照藥的原則：相同品種〉相同作用機(jī)制〉類似作用機(jī)制〉治療相同適應(yīng)癥11^1cdesda盲法:雙盲是指受試者與研宄者雙方都不了解每個(gè)受試者接受的治療，從而最大限度地減少由于受試者或研宄人員了解治療分配后引起的在管理、治療或?qū)Σ∪说脑u(píng)價(jià)以及解釋結(jié)果時(shí)出現(xiàn)的偏倚。雙盲的目的是為了確保主觀評(píng)價(jià)及決定不會(huì)因了解治療分配而受到影響。試驗(yàn)設(shè)計(jì)的一般考慮?分組方法:?給藥方法?適應(yīng)癥?樣本量的確定?對(duì)照藥觀察指標(biāo)?受試者選擇標(biāo)準(zhǔn)?結(jié)果分析cdesda分組方法?平行組設(shè)計(jì):最常見的驗(yàn)證性研宄時(shí)所采用的設(shè)計(jì)。?交叉設(shè)計(jì)：每個(gè)個(gè)體隨機(jī)化接受按兩個(gè)或多個(gè)處理的不同順序安排，是一種自身比較的試驗(yàn)方法。需采用足夠長的洗脫期來避免延滯作用。?析因設(shè)計(jì):通過處理的不同組合，對(duì)兩個(gè)或多個(gè)處理同時(shí)進(jìn)行評(píng)價(jià)。主要用于檢驗(yàn)不同組合因子之間的交互作用。cdesda?用藥方法給藥途徑：-I期臨床試驗(yàn)用藥途徑劑量、療程:一非確定性方案確定的方案*，1*▼V?適應(yīng)癥:適應(yīng)癥的確定依據(jù):臨床前動(dòng)物藥效學(xué)研究結(jié)果同類藥品的適應(yīng)癥1外應(yīng)用的適應(yīng)癥對(duì)具有多適應(yīng)癥的藥物，應(yīng)說明臨床試驗(yàn)所選擇適應(yīng)癥的理由。cdesda受試者的選擇標(biāo)準(zhǔn):入選標(biāo)準(zhǔn)：患有與新藥適應(yīng)癥相同疾患診斷標(biāo)準(zhǔn)要采用臨床上公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)簽署知情同意書II期一般應(yīng)無其他嚴(yán)重疾患,III期可適當(dāng)放寬排除標(biāo)準(zhǔn):有藥物過敏史孕婦及哺乳期婦女嚴(yán)重肝腎功能不全、嚴(yán)重心血管疾病?剔除標(biāo)準(zhǔn)：試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)不符合入選標(biāo)準(zhǔn)因不可預(yù)料的原因需要中斷治療患者自行退出嚴(yán)重不良反應(yīng)-1"久，*0?cdesda?樣本大小的決定臨床研究病例數(shù)應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)和《藥品注冊(cè)管理辦法》的要求。臨床試驗(yàn)中所需病例數(shù)應(yīng)足夠大，以確保對(duì)所提出的問題給予一個(gè)可靠的回答。藥物臨床試驗(yàn)的規(guī)模是受研究疾病、研宄目的和研究終點(diǎn)影響的。樣本大小的統(tǒng)計(jì)學(xué)決定應(yīng)該根據(jù)治療作用的預(yù)期量值、數(shù)據(jù)的變異度、指定的錯(cuò)誤發(fā)生概率和對(duì)信息、人群或次要終點(diǎn)的期望而確定。病例數(shù)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求II期：至少100對(duì)III期：試驗(yàn)組至少300例觀察指標(biāo)(1)療效觀察指標(biāo)：應(yīng)預(yù)先定義療效觀察指標(biāo)，應(yīng)有具體觀察和定量方法，觀察方法應(yīng)客觀、適時(shí)適地。主要終點(diǎn)：應(yīng)反映臨床相關(guān)作用，并應(yīng)根據(jù)研究的主要目的選擇次要終點(diǎn)：評(píng)價(jià)藥物其他作用，可以與主要終點(diǎn)相關(guān)或不相關(guān)。主觀的療效觀察指標(biāo)一一人員培訓(xùn)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)一一試劑要求cdesda臨床觀察指標(biāo)及檢査時(shí)間:主要觀察指標(biāo)與次要觀察指標(biāo)常規(guī)檢査、特殊檢査檢查時(shí)間、流程表療效觀察、不良反應(yīng)觀察明確療效判斷標(biāo)準(zhǔn)及療效判斷時(shí)間:明確終止、停止、結(jié)束臨床試驗(yàn):II鳥曹I(2)安全性觀察指標(biāo)除設(shè)立通常需要觀察的項(xiàng)目外，更應(yīng)注重觀察動(dòng)物試驗(yàn)提示的毒性作用及特殊靶器官，同時(shí)對(duì)同類藥物出現(xiàn)毒性的靶器官也應(yīng)重視。cdesda多中心試驗(yàn)為研究結(jié)果的推廣與應(yīng)用提供更好的基礎(chǔ)。髙效的評(píng)價(jià)新藥的方法方案必須統(tǒng)一方法標(biāo)準(zhǔn)化統(tǒng)一培訓(xùn)好的方案應(yīng)使各中心間不均一性最小化。各中cdesda心各處理組的受試者分布相同，避免各中心病例數(shù)相差懸殊以及個(gè)別中心的病例數(shù)太少。人體生物等效性試驗(yàn)的設(shè)計(jì)生物利用度比較試驗(yàn)的目的:通過研究新制劑與相同藥物已知制劑在人體內(nèi)是否具有生物等效性，推斷兩者是否具有相同療效和不良反應(yīng)，是評(píng)價(jià)新制劑的安全性和有效性的重要參數(shù)考察制劑，而非主藥制劑主要影響吸收程度、吸收速度生物等效性:=一種藥物的不同制劑,在相同實(shí)騎條件下以相同劑量用于人體，其吸收程度和速度無顯著性差異。*同種藥物參比制劑*相同條件一一隨機(jī)分組、雙交叉設(shè)計(jì)?相同劑量一一規(guī)格、清洗期?吸收程度無差異——AUC*吸收速度無差異--Tmax人體生物利用度，反映制劑中主藥吸收進(jìn)入人體體循環(huán)的相對(duì)份量和速度的藥代動(dòng)力學(xué)指標(biāo)。人體生物利用度是考察藥品內(nèi)在質(zhì)量的重要指標(biāo)。生物等效性是證明等量相同藥物的不同制劑具備質(zhì)量一致性的主要依據(jù)。cdesda分析方法:№!/：、沉、06^＞1^-1^、生物學(xué)方法等要求：＞特異性＞線性范圍：包括血藥濃度變化范圍＞準(zhǔn)確性：髙、中、低三個(gè)濃度，5次，回收率彡70%精密度：日內(nèi)、日間，可用1^0%表示＞靈敏度：3-5倍消除半衰期時(shí)的藥物濃度；1/10-1/20的＞樣品穩(wěn)定性＞質(zhì)量控制：每批制備標(biāo)準(zhǔn)曲線（5個(gè)點(diǎn)以上）、測定質(zhì)控■:'&"51試驗(yàn)設(shè)計(jì)1個(gè)受試制劑：雙周期交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)注意：隨機(jī)分組；間隔周期至少1周（或10個(gè)半衰期）周期1—組丁二組期2周т：受試制劑；R：參比制劑。cdesdaII：受試制劑1;12：受試制劑2;R：參比制劑。cdesda2個(gè)受試制劑：3X3拉丁方式設(shè)計(jì)3明212周0=5丁I2期2尺1期1I123^&巨經(jīng)經(jīng)經(jīng)I二三劑量：與臨床用藥劑量一致研宄過程受試者：禁食過夜；早空腹服藥，4小時(shí)后進(jìn)統(tǒng)一餐管理：觀察室內(nèi)進(jìn)行，有醫(yī)務(wù)人員監(jiān)護(hù)藥代動(dòng)力學(xué)分析必須提供的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)：（可使用公認(rèn)的計(jì)算機(jī)軟件進(jìn)行計(jì)算）AUC0_t:梯形法計(jì)算Cmax：實(shí)測值Tmax:實(shí)測值cdesdaF值的計(jì)算：F值=AUCT/AUCRX100%生物等效性評(píng)價(jià)：人11（：的90%可信限：80—125%（對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換一_方差分析（周期間、制劑間無顯著差異）、雙單側(cè)1;檢驗(yàn)（11,12的?值均應(yīng)小于0.05）；（；1^*的90%可信限：70—143%（對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換一一方差分析、雙單側(cè)1檢驗(yàn)）；sda某透皮貼劑II期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì):實(shí)例分析探索治療作用研究目的：比較試驗(yàn)藥、安慰劑、陽性藥的療效和安全性分組：試驗(yàn)藥(3001112)、安慰劑、陽性對(duì)照療程:12周,1」事cdesda實(shí)例分析探索劑量研究目的:評(píng)價(jià)四種劑量（10、20、30、40^2）的貼片與陽性藥比較的安全性和有效性。分組:10。1112、20。1112、300112、400012＞陽性藥療程：6周雙盲人0茂曹||（扣sda實(shí)例分析探索劑量研究目的：評(píng)價(jià)三種劑量（10、20、30€1112）的貼片與安慰劑比較的安全性和有效性。分組：10^2>20^2>300102>安慰劑療程:12周雙盲平行劑量-效應(yīng)研究12周開放，劑量調(diào)整暴-28周弁放，固定劑量cdesda實(shí)例分析III期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì):療效驗(yàn)證研究目的：比較試驗(yàn)藥（II期已確定劑量）、安慰劑、陽性藥的療效和安全性分組：試驗(yàn)藥（3000（12）、安慰劑、陽性對(duì)照療程：12周非陽性試驗(yàn)結(jié)果的原因臨床意義3、從床試駿豬果的評(píng)價(jià)(―)有效性評(píng)價(jià)有效性分析的影響因素V??cdesda有效性分析的影響因素:特定的統(tǒng)計(jì)方法，統(tǒng)計(jì)人口調(diào)整或基線測量和同用藥物,中途退出和丟失數(shù)據(jù)的處理,多種比較的調(diào)整，^11多中心研宄的特殊分析（多中心效應(yīng)），中期分析的調(diào)整。I;^1sda非陽性試驗(yàn)結(jié)果的原因:治療無效受試者選擇錯(cuò)誤1克在試驗(yàn)設(shè)計(jì)和/或?qū)嵤┲匈|(zhì)量差統(tǒng)計(jì)把握度過低11?4低把握度的常見原因低把握度試驗(yàn):治療差別真實(shí)存在而試驗(yàn)的樣本量不足以檢出存在的差異原因：過髙地估計(jì)治療的預(yù)期效果低估了變異性樣本量不足試驗(yàn)質(zhì)量差cdesda1?】具有臨床意義的有效性判斷在判斷藥物的有效性時(shí)，并不是脫離臨床實(shí)際的單純的統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)字判斷，必須將統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)值的變化結(jié)合治療疾病后病情改善的臨床意義，做出是否有效的結(jié)論，同時(shí)對(duì)藥物在相應(yīng)疾病的治療學(xué)上做出定位。=cdesda（二）安全性評(píng)價(jià)安全性評(píng)價(jià)的困難安全性評(píng)價(jià)的要點(diǎn)綜合的安全性評(píng)價(jià)對(duì)藥物的風(fēng)險(xiǎn)/利益比分析安全性評(píng)價(jià)的困難?缺少完善的、已