戈謝病-遺傳學展示課件

Caucherdisease醫(yī)學遺傳學學習討論成果展示點擊添加文本點擊添加文本點擊添加文本點擊添加文本有個叫琪琪的小女孩，她快3歲了，有個簡單的愿望——讓爸爸背一下?？墒牵獫M足這個愿望有點難——祺祺的肚子腫脹得像懷孕七八個月的孕婦，腰椎都被擠壓得變形了，真背的話，恐怕她會很難受。點擊添加文本點擊添加文本點擊添加文本點擊添加文本臨床體征與分型病因及發(fā)病機制戈謝病的治療

戈謝病的診斷戈謝病的研究前景點擊添加文本點擊添加文本點擊添加文本點擊添加文本病因及發(fā)病機制常染色體隱形遺傳病〔1p21的GBA基因點發(fā)生了突變〕，屬于溶酶體儲存癥。正常情況下當細胞死亡后由巨噬細胞吞噬而降解。由于患者第一常染色體上編碼葡萄糖腦苷脂酶(glucocerebrosidase)的基因發(fā)生突變，此酶失去正常功能，即巨噬細胞吞噬壞死細胞后不能完全降解掉。這些壞死細胞膜結(jié)構(gòu)的脂肪聚集在巨噬細胞溶酶體中，稱為gaucher’scell.點擊添加文本點擊添加文本點擊添加文本點擊添加文本

autosomalrecessiveinheriteddisease[1][2]點擊添加文本點擊添加文本點擊添加文本點擊添加文本

normalplasmamembranestructure點擊添加文本點擊添加文本點擊添加文本點擊添加文本

點擊添加文本點擊添加文本點擊添加文本點擊添加文本臨床體征與分型

Ⅰ型Ⅱ型Ⅲ型

Gaucher病于任何年齡自出生至80歲均可發(fā)病，但以少年兒童多發(fā)，7歲以下更多?？煞譃槿停狐c擊添加文本點擊添加文本點擊添加文本點擊添加文本Ⅰ型〔非神經(jīng)病變型〕為最常見亞型〔在歐美達90%，東北亞患者中占比例略低〕，無原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累表現(xiàn)，約2/3患者在兒童期發(fā)病。一般來說，發(fā)病越早，病癥越重。臟器受累主要表現(xiàn)：肝脾腫大，尤以脾腫大顯著血小板減少和貧血多有骨骼受侵局部有肺部受累點擊添加文本點擊添加文本點擊添加文本點擊添加文本

點擊添加文本點擊添加文本點擊添加文本點擊添加文本點擊添加文本點擊添加文本點擊添加文本點擊添加文本Ⅱ型〔急性神經(jīng)病變型〕Ⅱ型患者除有與Ⅰ型相似的肝脾腫大、貧血、血小板減少等表現(xiàn)外，主要為急性神經(jīng)系統(tǒng)受累表現(xiàn)。常發(fā)病于新生兒期至嬰兒期，進展較快，病死率高。有迅速進展的延髓麻痹、動眼障礙、癲癇發(fā)作、角弓反張及認知障礙等急性神經(jīng)系統(tǒng)受損表現(xiàn)，精神運動發(fā)育落后，2~4歲前死亡。一些重度患者會出現(xiàn)關(guān)節(jié)攣縮。點擊添加文本點擊添加文本點擊添加文本點擊添加文本早期表現(xiàn)與Ⅰ型相似，逐漸出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)受累表現(xiàn)，常發(fā)病于兒童期，病情進展緩慢，壽命可較長?；颊叱Ｓ袆友凵窠?jīng)受侵、眼球運動障礙，并有共濟失調(diào)、角弓反張、癲癇、肌陣攣，伴發(fā)育緩慢、智力落后。Ⅲ型可分為三種亞型以較快進展的神經(jīng)系統(tǒng)病癥〔眼球運動障礙、小腦共濟失調(diào)、痙攣、肌陣攣及癡呆〕及肝脾腫大為主要表現(xiàn)的Ⅲa型；以肝脾腫大及骨骼病癥為主要表現(xiàn)而中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥較少的Ⅲb型；其他病癥較輕，以心臟瓣膜鈣化及角膜混濁為特殊表現(xiàn)，主要出現(xiàn)在德魯茲人群的Ⅲc型。Ⅲ型〔慢性或亞急性神經(jīng)病變型〕點擊添加文本點擊添加文本點擊添加文本點擊添加文本戈謝病三型總結(jié)點擊添加文本點擊添加文本點擊添加文本點擊添加文本戈謝病的診斷葡萄糖腦苷脂酶活性檢測骨髓形態(tài)學檢查基因檢測影像學診斷[3]點擊添加文本點擊添加文本點擊添加文本點擊添加文本1.葡萄糖腦苷脂酶活性檢測是戈謝病診斷的金標準。當其外周血白細胞或皮膚成纖維細胞中葡萄糖腦苷脂酶活性明顯降低至正常值低限的30%以下時，即可確診戈謝病。外周血白細胞葡萄糖腦苷脂酶活性檢測需采集新鮮全血樣本，并在短時間內(nèi)別離白細胞。點擊添加文本點擊添加文本點擊添加文本點擊添加文本2.大多數(shù)戈謝病患者骨髓形態(tài)學檢查能發(fā)現(xiàn)特征性細胞即“戈謝細胞〞，該細胞體積，細胞核小，部份胞質(zhì)可見空泡。但該檢查存在假陰性及假陽性的情況。當骨髓中查見“戈謝細胞〞時，應高度疑心戈謝病，但并不能確診戈謝病，需在鑒別區(qū)分其他疾病的同時，進一步做葡萄糖腦苷脂酶活性測定

。點擊添加文本點擊添加文本點擊添加文本點擊添加文本3.如果已通過酶學檢測確診戈謝病，可進行基因分子檢測，以預測患慢性神經(jīng)性戈謝病的風險，以及確定合理的治療、隨訪方案。4.骨骼受累是戈謝病的主要臨床特征之一。理論根底是：含有葡糖腦普脂的戈謝細胞在骨內(nèi)沉積，破壞并取代正常骨組織，同時骨內(nèi)滋養(yǎng)血管受壓，局部組織缺血壞死。磁共振成像不僅可以顯示病變縱向累及范圍,而且對骨髓內(nèi)病變極為敏感。戈謝病早期骨骼外側(cè)無改變,骨破壞不明顯時，即能顯示髓內(nèi)的異常信號。選用T1,T2WI及脂肪抑制技術(shù)可準確顯示髓內(nèi)受累程度，是戈謝病骨骼病變診斷和治療評價的最正確方法。點擊添加文本點擊添加文本點擊添加文本點擊添加文本由于戈謝病誤診、漏診率較高，白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、尼曼匹克病、地中海貧血等疾病臨床表現(xiàn)與戈謝病相似，需注意鑒別診斷。最后往往進行葡萄糖腦苷脂酶活性檢測以確診。點擊添加文本點擊添加文本點擊添加文本點擊添加文本戈謝病的治療骨髓移植：出現(xiàn)在酶替代治療之前，通過骨髓移植提供有功能的來自捐贈者的巨噬細胞以改善患者的系統(tǒng)性病變，之后便以ERT為主。酶替代治療(Enzymereplacementtherapy,ERT)：

最早用于戈謝氏病治療的酶是阿糖苷酶，其后的伊米苷酶(如同阿糖苷酶一樣，本品適用于確診為I型的患者)，是利用重組DNA技術(shù)結(jié)合中國倉鼠卵巢細胞培養(yǎng)技術(shù)獲得。缺點：ERT的主要缺點是經(jīng)靜脈給藥，其無法通過血腦屏障以及淋巴結(jié)，對神經(jīng)相關(guān)的病癥無法緩解并且花費較高，但其仍是目前最主要的治療方法。[4]點擊添加文本點擊添加文本點擊添加文本點擊添加文本治療效果本點擊添加文本點擊添加文本點擊添加文本點擊添加文本底物抑制劑治療(Substratereductiontherapy,SRT)：通過葡糖腦苷脂合成抑制劑減少葡糖腦苷脂的合成而減少戈謝細胞的生成，其產(chǎn)品N-丁基-1-脫氧野尻〔kāo〕霉素用于成人輕癥戈謝病患者，但是尚未應用于兒童?？诜苿瑧孟鄬Ψ奖悖撗跻板辍瞜āo〕霉素的衍生物即神經(jīng)酰胺的類似物已經(jīng)完成I期臨床試驗，初步結(jié)果令人滿意。缺點：不良反響為腹瀉、感覺異常、輕微震顫以及輕微嘔吐等消化道病癥，一般通過調(diào)整飲食能加以控制。藥理性分子伴侶治療(Pharmacolo-gicalchaperonetherapy,PCT)：對于神經(jīng)性戈謝氏病更具有應用前景。PCT是一種新的正在探索的治療途徑，分子伴侶通過穩(wěn)定促進酶的正確折疊，使酶不被分解而順利轉(zhuǎn)運行使功能。缺點：戈謝氏病還在根底研究階段?；蛑委煈迷煅婕毎?，成肌細胞移植，將GBA基因?qū)牖颊唧w內(nèi)，并通過其增生特性在體內(nèi)獲得大量含有GBA基因的細胞，產(chǎn)生具有生物活性的β-葡糖腦苷脂酶，起到持久治療作用。點擊添加文本點擊添加文本點擊添加文本點擊添加文本預后戈謝病Ⅰ型進展緩慢，脾切除后可長期存活，智力正常，但生長發(fā)育落后。對葡糖腦苷脂酶制劑替代治療反響顯著，預后最好。戈謝病Ⅱ型多于發(fā)病后1年內(nèi)死于繼發(fā)性感染，少數(shù)患者可存活2年以上。戈謝?、笮投嘤捎谏窠?jīng)系統(tǒng)病癥較重，死于并發(fā)癥。護理糾正貧血骨折的護理防止外傷病情觀察加強心理護理點擊添加文本點擊添加文本點擊添加文本點擊添加文本2021年8月19日美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準Cerdelga(eliglustat)為長期治療藥Cerdelga是一種硬明膠膠囊含eliglustat被口服。在有戈謝病1型病人中，該藥物顯示通過抑制形成脂肪物質(zhì)代謝過程慢下脂肪物質(zhì)的生成，對1型患者病癥有一定的改善。在Cerdelga臨床試驗中最常觀察到的副作用是疲乏，頭痛，惡心，腹瀉，背痛，四肢痛，和上腹痛。

[7][8]點擊添加文本點擊添加文本點擊添加文本點擊添加文本最新研究發(fā)現(xiàn)，帕金森病和戈謝病有一定的相關(guān)性，GBA基因突變的人很可能患帕金森病，而伴有戈謝病的帕金森病人病癥和對藥物的敏感性有所不同。NCATS研究人員發(fā)現(xiàn)了一個有希望的分子——NCGC607。在患者的干細胞衍生出來的神經(jīng)元中，NCGC607可逆轉(zhuǎn)脂質(zhì)積累，并降低α-突觸核蛋白數(shù)量，說明這是一種治療帕金森病的可能策略。下一步研究人員將測試一種新的分子以觀察能否將其研發(fā)成一種用于治療戈謝病和帕金森病的適當?shù)脑退幬?。點擊添加文本點擊添加文本點擊添加文本點擊添加文本[1]ROBERTJ.HOOKERGENETICSANALYSISANDPRINCIPAL4THEDITION(2021)[2]AabhaNagral(2021)〞Gaucher’sdisease〞journalofclinicalandexperimentalHepatology.[3]李金,汪海源,邵華,于曉會。戈謝病的研究進展。中國醫(yī)科大學第二臨床學院,遼寧,沈陽110004,2002-05-28[4]劉林玉，2杜司晨，3張進，4馬端.戈謝氏病致病機制及治療方法.遺傳Hereditas(Beijing)2021年6月,37(6):510―516[5]宋穎，田宇，柳琳琳，等.戈謝病合并巨脾圍手術(shù)期護理[J].吉林醫(yī)學，2021,34〔33〕：7100-7101[6]尚餅英，劉曉麗，等.1例戈謝病合并直腸息肉脫落出血病人的護理[J].護理研究，2021,〔23〕：2159-2160[7]LUKINAE，NOＲAWATMAN，DＲAGOSKYM，etal．Eliglus-tat，aninvestigationaloraltherapyforGaucherdiseasetype1:phase2trialresultsafter4yearsoftreatment［J］．BloodCellMolDis，2021，53(4):274－276．[8]ANewGlucocerebrosidaseChaperoneReducesα-SynucleinandGlycolipidLevelsiniPSC-DerivedDopaminergicNeuronsfromPatientswithGaucherDiseaseandParkinsonism,ElmaAflaki,DanielK.Borger,NimaMoaven,BarbaraK.Stubblefield,StevenA.Rogers,SamarjitPatnaik,FrankJ.Schoenen,WendyWestbroek,WeiZheng,PatriciaSullivan,HidejiFujiwara,RohiniSidhu,ZaydMKhaliq,GriselLopez,DavidS.Goldstein,DanielS.Ory,JuanMarugan,andEllenSidransky,TheJournalofNeuroscience,published12July2021.參考文獻：點擊添加文本點擊添加文本