內(nèi)臟系統(tǒng)藥物藥理醫(yī)學(xué)知識(shí)課件

資料僅供參考,不當(dāng)之處，請(qǐng)聯(lián)系改正。第二十五章 抗心絞痛藥一、心絞痛簡(jiǎn)述1.

定義:心絞痛是冠狀動(dòng)脈供血不足，引起血氧供需失衡→心肌暫時(shí)缺血缺氧→代謝產(chǎn)物蓄積→發(fā)作性胸痛。為突然發(fā)作，多見(jiàn)于體力勞動(dòng)或情緒激動(dòng)時(shí)，受寒或飽餐后。1資料僅供參考,不當(dāng)之處，請(qǐng)聯(lián)系改正。2.

特點(diǎn)：突然發(fā)作的胸痛，可放射至左肩；疼痛性質(zhì)為窒息性或嚴(yán)重的壓迫感。重者出汗、面色蒼白，常迫使患者停止活動(dòng)。常有一定的誘因；歷時(shí)1-5min；休息或含用硝酸甘油片后，1-3min緩解。2資料僅供參考,不當(dāng)之處，請(qǐng)聯(lián)系改正。3、病因：冠狀動(dòng)脈粥樣硬化致管腔狹窄大于管腔橫切面積的75％以上（絕大多數(shù)病人）；冠狀動(dòng)脈痙攣伴有或不伴有冠狀動(dòng)脈粥樣硬化（其次）；冠狀動(dòng)脈微血管病變；冠狀動(dòng)脈炎癥和梅毒、風(fēng)濕、先天

性畸形；非冠狀動(dòng)脈病變?nèi)绶屎裥孕募〔?，?yán)重主動(dòng)脈瓣狹窄、關(guān)閉不全；甲亢；嚴(yán)重貧血（少數(shù)）。正常動(dòng)脈管腔病變動(dòng)脈管腔冠狀動(dòng)脈粥樣硬化:動(dòng)脈壁增厚、變硬而失去彈性3資料僅供參考,不當(dāng)之處，請(qǐng)聯(lián)系改正。4、發(fā)生機(jī)制：心肌缺血、缺氧——代謝不全的酸性產(chǎn)物（如乳酸、

丙酮酸、磷酸等）或多肽類（腺苷、緩激肽、組胺與5-羥色胺等）以及氫離子、鉀離子物質(zhì)堆積——刺激心臟局部神經(jīng)末梢——傳至大腦，產(chǎn)生痛覺(jué)?；瘜W(xué)假說(shuō)4資料僅供參考,不當(dāng)之處，請(qǐng)聯(lián)系改正。作用機(jī)制①

擴(kuò)張血管、↓心率、↓左室舒張末期容積→↓心肌耗氧。②

擴(kuò)張冠脈，促進(jìn)側(cè)支循環(huán)/血流重分布→冠脈供血↑→↑心肌供氧。促進(jìn)脂代謝轉(zhuǎn)化為糖代謝而改善心肌代謝。血氧供需失衡是心絞痛的病理生理機(jī)制，因此改善血氧供需矛盾是心絞痛治療的藥理基礎(chǔ)。5二、抗心絞痛藥作用機(jī)制與分類資料僅供參考,不當(dāng)之處，請(qǐng)聯(lián)系改正。藥物分類：硝酸酯類：硝酸甘油?受體阻斷藥：普萘洛爾鈣拮抗藥：硝苯地平1-異丙氨基-3-(1-萘氧基)-2-丙醇鹽酸鹽2,16-二甲基-4(2-硝基苯基)-1,4-二氫-3,5-吡啶二甲酸二甲酯6資料僅供參考,不當(dāng)之處，請(qǐng)聯(lián)系改正。三、常用抗心絞痛藥7硝酸酯類硝酸甘油藥理作用對(duì)血管的作用：擴(kuò)張全身靜脈和動(dòng)脈。對(duì)心臟的作用:無(wú)明顯作用。資料僅供參考,不當(dāng)之處，請(qǐng)聯(lián)系改正。擴(kuò)張外周血管，改變血流動(dòng)力學(xué)舒張靜脈→回心血量↓→前負(fù)荷↓→室壁張力↓→耗氧量↓；舒張大冠狀動(dòng)脈→左室后負(fù)荷和作功↓→耗氧量↓改變心肌血流分布，改善缺血區(qū)供血①增加心內(nèi)膜下血供②選擇性擴(kuò)張心外膜較大輸送血管③開(kāi)放側(cè)支循環(huán)④增加缺血區(qū)血供抑制血小板聚集和粘附，抗血栓形成抗心絞痛的作用機(jī)制8資料僅供參考,不當(dāng)之處，請(qǐng)聯(lián)系改正。非缺血區(qū)9缺血區(qū)對(duì)

照硝酸酯類的效應(yīng)非缺血區(qū)缺血區(qū)輸送血管阻力血管資料僅供參考,不當(dāng)之處，請(qǐng)聯(lián)系改正。擴(kuò)張血管作用機(jī)制Ca2+MLCK（肌球蛋白輕鏈激酶去磷酸化）MLCK-P血管平滑肌舒張NO激活cGMP依賴性蛋白激酶激活鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶（GC）cGMP硝酸酯10類藥物MLCK：肌球蛋白輕鏈激酶（內(nèi)皮細(xì)胞舒血管因子）資料僅供參考,不當(dāng)之處，請(qǐng)聯(lián)系改正。11資料僅供參考,不當(dāng)之處，請(qǐng)聯(lián)系改正。體內(nèi)過(guò)程12舌下含服：口腔黏膜吸收—生物利用度80%（口服10%），且可避免“首關(guān)消除”不同類型心絞痛選用不同制劑?！九R床應(yīng)用】?各型心絞痛：穩(wěn)定型（首選）,發(fā)作頻繁，靜滴；急性心肌梗塞：早期應(yīng)用CHF：急性（靜脈給藥），慢性（長(zhǎng)效制劑+強(qiáng)心藥）局

部

全

身面、頸皮膚潮紅BP↓→反射性心悸誘發(fā)心絞痛頭暈、搏動(dòng)性頭痛體位性BP↓→暈厥顱內(nèi)壓↑長(zhǎng)期大劑量可致高鐵血紅蛋白血癥眼內(nèi)壓↑資料僅供參考,不當(dāng)之處，請(qǐng)聯(lián)系改正。13血管舒張所致不良反應(yīng)資料僅供參考,不當(dāng)之處，請(qǐng)聯(lián)系改正。β受體阻斷藥作用機(jī)制：1.降低心肌耗氧量：阻斷β-R→心率↓及收縮力↓→耗氧↓

收縮力↓→射血時(shí)間相對(duì)↑→心室容積↑

→耗氧↑（缺點(diǎn)）?？偤难酢?.改善缺血區(qū)血供:耗氧↓→非缺血區(qū)血管阻力↑，缺血區(qū)血管舒張→血流流向缺血區(qū)↑供血； 心率↓、舒張期延長(zhǎng)，利于冠脈灌注和血流向內(nèi)膜缺血區(qū)。3.促進(jìn)氧合血紅蛋白解離→↑組織供氧。4.改善心肌代謝：↓FFA（心肌游離脂肪酸），↑糖代謝，耗氧↓5.抑制血小板聚集14資料僅供參考,不當(dāng)之處，請(qǐng)聯(lián)系改正。15β-受體阻斷藥穩(wěn)定型心絞痛：可用不穩(wěn)定型心絞痛：慎用變異型心絞痛：忌用?有效量個(gè)體差異較大，應(yīng)從小量開(kāi)始。?久用停藥時(shí)，會(huì)加劇心絞痛的發(fā)作或心梗，應(yīng)逐漸減量。?心臟功能抑制?心動(dòng)過(guò)緩、低血壓、嚴(yán)重心功能不全者禁用?哮喘/慢阻肺禁用資料僅供參考,不當(dāng)之處，請(qǐng)聯(lián)系改正。鈣拮抗藥的抗心絞痛作用降低心肌耗氧量：①

舒張血管，降低外周阻力，↓后負(fù)荷②

↓心率，↓收縮力；③

拮抗交感活性增加缺血區(qū)血供：擴(kuò)張冠脈、↑側(cè)支循環(huán)、抑 制血小板聚集，解除冠脈痙攣→↑冠脈和缺 血區(qū)血流量；保護(hù)缺血心肌:

↓Ca2+

超載；↓組織ATP分解，↓黃嘌呤氧化酶激活和繼發(fā)性氧自由基產(chǎn)生；抑制缺血時(shí)cAMP堆積。16資料僅供參考,不當(dāng)之處，請(qǐng)聯(lián)系改正。17鈣拮抗藥的臨床應(yīng)用①

對(duì)冠脈痙攣所致變異型心絞痛最有效，也用于穩(wěn)定型及不穩(wěn)定型心絞痛。②

對(duì)伴有哮喘和阻塞性肺病更合適。硝苯地平：變異性心絞痛維拉帕米：伴心率失常的不穩(wěn)定/穩(wěn)定心絞痛地爾硫卓：冠脈痙攣所致變異型心絞痛資料僅供參考,不當(dāng)之處，請(qǐng)聯(lián)系改正。聯(lián)合用藥硝酸酯類和β受體阻斷藥合用：協(xié)同降低耗氧量，β受體阻斷藥可取消硝酸甘油所致反射性心率↑，而硝酸甘油可縮小β受體阻斷藥所致心室容積擴(kuò)大和外周阻力↑。18硝酸酯類和鈣拮抗藥合用：擴(kuò)血管作用增加，硝酸酯類主要作用于V，鈣拮抗藥主要擴(kuò)張小A，且又有較強(qiáng)的擴(kuò)張冠脈作用。β受體阻斷藥和鈣拮抗藥合用：硝苯吡啶+心得安資料僅供參考,不當(dāng)之處，請(qǐng)聯(lián)系改正。阻斷藥19表32-1

硝酸酯類與β受體阻斷藥合用治療心絞痛的效應(yīng)作用 硝酸酯類

β受體 硝酸酯+β受體阻斷藥動(dòng)脈壓心率↓

↓

↓↓↑（反射性）

↓

↓心肌收縮力抑制/不變射血時(shí)間↑（反射性）

↓縮短 延長(zhǎng)不變延長(zhǎng)左室舒張末壓不變/降低心臟容積舒張期灌流時(shí)間 縮短 延長(zhǎng)↓

↑↓

↑不變/縮小資料僅供參考,不當(dāng)之處，請(qǐng)聯(lián)系改正。第二十二章抗動(dòng)脈粥樣硬化藥(antiatherosclerotic

drugs)20資料僅供參考,不當(dāng)之處，請(qǐng)聯(lián)系改正。動(dòng)脈粥樣硬化動(dòng)脈粥樣硬化（AS）是心腦血管疾病的主要病理學(xué)基礎(chǔ)，防治動(dòng)脈粥樣硬化則是防治心腦血管病的重要措施。21資料僅供參考,不當(dāng)之處，請(qǐng)聯(lián)系改正。高血脂、高血壓、吸煙等內(nèi)皮損傷Pt聚集、血栓形成血漿成分通透性增加單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞激活平滑肌細(xì)胞移行增生淋巴循環(huán)泡沫細(xì)胞脂蛋白變性HDL異常纖維肌性內(nèi)膜增生粥樣硬化灶動(dòng)脈狹窄、阻塞、痙攣冠心病、腦梗死【AS的發(fā)病機(jī)制】22資料僅供參考,不當(dāng)之處，請(qǐng)聯(lián)系改正。23治療原則飲食控制：限制熱量攝取低膽固醇、低動(dòng)物脂肪，相對(duì)高的植物油調(diào)節(jié)血脂藥（lipid

regulators）資料僅供參考,不當(dāng)之處，請(qǐng)聯(lián)系改正。24第一節(jié)調(diào)血脂藥一.HMG-CoA還原酶抑制劑3-羥-3-甲戊二酸單酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶藥物：洛伐他汀

辛伐他汀

普伐他汀等

資料僅供參考,不當(dāng)之處，請(qǐng)聯(lián)系改正。I.洛伐他汀[作用機(jī)制]1.HMG-CoA還原酶是內(nèi)源性膽固醇合成早期的限速酶，抑制此酶活性——阻礙內(nèi)源性膽固醇的合成，降低血漿TC（總膽固醇）2.代償性增加肝細(xì)胞膜上LDL（低密度脂蛋白）受體活性及數(shù)量——血漿中LDL被攝取，代謝為膽汁酸排出體外，降低血漿中的LDL、VLDL（極低密度脂蛋白）、TC的濃度。(S)-2-甲基丁酸-(1S,3S,7S,8S,8aR)1,2,3,7,8,8a-六氫-3,7-二甲基-8-{2-[(2R,4R)-4-羥基-6-氧代-2-四氫吡喃基]-乙基}-1-酯25資料僅供參考,不當(dāng)之處，請(qǐng)聯(lián)系改正。26［藥理作用及機(jī)制］1．調(diào)血脂作用：↓LDL-C＞TC＞TG（三酰甘油）, 略↑HDL-C。特點(diǎn)：劑量依賴性，2周療效明顯，4～6周達(dá)高峰，長(zhǎng)期應(yīng)用可維持療效。資料僅供參考,不當(dāng)之處，請(qǐng)聯(lián)系改正。27作用機(jī)制⑴競(jìng)爭(zhēng)性抑制HMG-CoA還原酶，↓Ch（膽固醇）合成。⑵代償性增加LDL受體數(shù)量及活性。⑶減少肝臟VLDL的合成及釋放。資料僅供參考,不當(dāng)之處，請(qǐng)聯(lián)系改正。28資料僅供參考,不當(dāng)之處，請(qǐng)聯(lián)系改正。292．非調(diào)脂作用⑴改善血管內(nèi)皮功能⑵↓炎性反應(yīng)⑶↓VSMCs（血管平滑肌細(xì)胞）的增殖和遷移⑷↓血小板聚集，抗血栓形成⑸

穩(wěn)定斑塊資料僅供參考,不當(dāng)之處，請(qǐng)聯(lián)系改正。30[體內(nèi)過(guò)程]無(wú)活性內(nèi)酯——有活性2-4小時(shí)達(dá)高峰，主要分布于肝臟，t?

3h；主要經(jīng)膽汁排泄。[應(yīng)用]1.各種原發(fā)性高膽固醇血癥（伴L(zhǎng)DL升高）IIa型——療效較好其次，IIb、III、混合型，2.繼發(fā)性高膽固醇血癥資料僅供參考,不當(dāng)之處，請(qǐng)聯(lián)系改正。31[不良反應(yīng)]胃腸道反應(yīng)；轉(zhuǎn)氨酶升高；一過(guò)性磷酸肌酸激酶（CPK）增高。不與吉非貝齊合用，以避免發(fā)生橫紋肌溶解不用于孕婦、哺乳期婦女資料僅供參考,不當(dāng)之處，請(qǐng)聯(lián)系改正。II.普伐他汀無(wú)需轉(zhuǎn)化，可直接發(fā)揮作用極少影響外周細(xì)胞內(nèi)的膽固醇合成，不易引起外周性肌病。不易透過(guò)血腦屏障，保持中樞正常生理功能。降低TC、TG、LDL-c，增加HDL用于IIa、IIb型，混合型高膽固醇血癥不良反應(yīng)：同洛伐他汀(+)-(3R,5R)-3,5-二羥基-7-[(1S,2S,6S,8S,8aR)-6-羥基-2-甲基-8-[(S)-2-甲基丁酰氧基]-1,2,6,7,8,8a-六氫-1-萘]-庚酸32資料僅供參考,不當(dāng)之處，請(qǐng)聯(lián)系改正。膽汁酸螯合樹(shù)脂考來(lái)烯胺（消膽胺）[藥理作用與機(jī)制]33

為堿性陰離子交換樹(shù)脂，不溶于水。口服不吸收，在腸道與膽汁酸進(jìn)行離子交換，形成膽汁酸螯合物聚苯乙烯季胺型強(qiáng)堿性陰離子交換樹(shù)脂資料僅供參考,不當(dāng)之處，請(qǐng)聯(lián)系改正。

7a-羥化酶膽固醇膽汁酸重吸收反饋性抑制考來(lái)烯胺膽汁酸螯合物加速膽固醇向膽汁酸的轉(zhuǎn)化，降低血漿、肝臟中的膽固醇含量，TC、LDL-c水平降低34資料僅供參考,不當(dāng)之處，請(qǐng)聯(lián)系改正。35[應(yīng)用]治療IIa、IIb型合用其它藥，與HMG-CoA抑制劑、普羅布考[不良反應(yīng)]較多胃腸道不適、便秘長(zhǎng)期：干擾鎂、鐵、鋅、脂溶性維生素及葉酸的吸收；大劑量發(fā)生脂肪痢II.考來(lái)替泊（降膽寧）同考來(lái)烯胺資料僅供參考,不當(dāng)之處，請(qǐng)聯(lián)系改正。36苯氧酸類吉非貝齊、苯扎貝特、非諾貝特、環(huán)丙貝特二、主要降低TG及VLDL的藥物資料僅供參考,不當(dāng)之處，請(qǐng)聯(lián)系改正。吉非貝齊：(5-(2,5-二甲苯氧基)-2,2-二甲基戊酸)[藥理作用與機(jī)制]增加脂蛋白脂酶的活性，抑制肝臟甘油三酯的水解，減少肝臟甘油三酯的合成。抑制肝臟VLDL合成和增加apoB（載脂蛋白）的清除，降低VLDL還有抗血小板聚集、降低血液粘稠度等作用載脂蛋白在脂蛋白代謝中具有重要的生理功能。Apo是用ABC命名法，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)很多種類，一般分為5～7類，主要測(cè)定其ApoAI，ApoB兩種。ApoAI主要由肝臟合成，小腸也可合成，它是高密度脂蛋白膽固醇（HDL）的主要結(jié)構(gòu)蛋白，占HDL

總蛋白的60%～70%，ApoAI的測(cè)定可直接反映HDL的水平。ApoB也由肝臟合成，是低密度脂蛋白膽固醇（LDL）的主要結(jié)構(gòu)蛋白，約占LDL總蛋白含量的97%，ApoB的測(cè)定可直接反映LDL的水平。ApoAI，ApoB分別被認(rèn)為是動(dòng)脈粥樣硬化

的保護(hù)因素和危險(xiǎn)因素。37資料僅供參考,不當(dāng)之處，請(qǐng)聯(lián)系改正。38[應(yīng)用]治療以TG、VLDL升高為主的高血脂癥，IIb、III、IV型對(duì)家族性高乳糜微粒血癥、LDL升高的患者無(wú)效[不良反應(yīng)]惡心、腹瀉一過(guò)性轉(zhuǎn)氨酶升高，尿氮增高孕婦、哺乳婦女、膽石癥禁用，小兒慎用[藥物相互作用]輕度升高血糖資料僅供參考,不當(dāng)之處，請(qǐng)聯(lián)系改正。煙酸類煙酸（nicotinic

acid）[藥理作用]1.減少肝臟合成VLDL、LDL：2.升高HDL-c、apoAI（載脂蛋白）：3.抑制TXA2，增加PGI2合成：——LDL、TG、TC

HDL39資料僅供參考,不當(dāng)之處，請(qǐng)聯(lián)系改正。40[