藥物化學(xué)：第二章 中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物

2023/12/31藥物化學(xué)

MedicinalChemistry2023/12/32第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物

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2023/12/33中樞神經(jīng)系統(tǒng)2023/12/34中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物

*鎮(zhèn)靜催眠藥*抗癲癇藥*抗精神病藥*抗抑郁藥*鎮(zhèn)痛藥*中樞興奮藥

解熱鎮(zhèn)痛抗炎及抗痛風(fēng)藥抗風(fēng)濕藥抗焦慮藥抗躁狂藥及抗精神興奮藥抗震顫麻痹藥抗驚厥藥

2023/12/35第一節(jié)鎮(zhèn)靜催眠藥

Sedative-hypnotics2023/12/36鎮(zhèn)靜藥和催眠藥鎮(zhèn)靜藥:使服用者處于安靜或思睡狀態(tài)的藥物。催眠藥:引起類似正常睡眠狀態(tài)的藥物

2023/12/37催眠鎮(zhèn)靜與劑量的關(guān)系

2023/12/38鎮(zhèn)靜催眠藥的分類按化學(xué)結(jié)構(gòu)分三類：巴比妥類(異戊巴比妥)*苯并二氮雜卓類(地西泮)*其它類(酒石酸唑吡坦)2023/12/39藥物的全面學(xué)習(xí)內(nèi)容2023/12/310異戊巴比妥(Amobarbital)2023/12/311學(xué)習(xí)內(nèi)容1a.掌握異戊巴比妥的結(jié)構(gòu)與命名;1b.理化性質(zhì);1c.體內(nèi)代謝;1d.用途

2.了解異戊巴比妥的用法

3.了解巴比妥類藥物的合成通法4.熟悉巴比妥類藥物的構(gòu)效關(guān)系

2023/12/3121a異戊巴比妥結(jié)構(gòu)與命名5-乙基-5-(3-甲基丁基)-2，4，6-（1H，3H，5H）嘧啶三酮

5-Ethyl-5-(3-methylbutyl)-2，4，6-（1H，3H，5H）-pyrimidinetrione

2023/12/313添加氫5-Ethyl-5-(3-methylbutyl)-2，4，6-（1H，3H，5H）-pyrimidinetrione2023/12/314問：異戊巴比妥的中文名稱為5-乙基-5-(3-甲基丁基)-2，4，6(1H,3H,5H)-嘧啶三酮

，可是在5位上它并沒有氫，請問這是為什么？5位上沒氫，可它在命名中還標(biāo)記有氫，請各位大蝦,多多指教，為謝！回答：后面2,4,6(1H,3H,5H)嘧啶三酮是指取代前的母體化合物，所以有氫。多謝指點(diǎn)，我明白了，呵呵

2023/12/315結(jié)構(gòu)特點(diǎn)環(huán)丙二酰脲（巴比妥酸）5位被乙基和異戊基雙取代的衍生物2023/12/3161b異戊巴比妥理化性質(zhì)

-物理性質(zhì)白色結(jié)晶性粉末無臭、味苦易溶乙醇、乙醚，溶于氯仿Mp：155～158.5℃2023/12/3171、酸性2、水解性3、鑒別反應(yīng)

–與金屬離子反應(yīng)1b異戊巴比妥理化性質(zhì)

-化學(xué)性質(zhì)2023/12/318化學(xué)性質(zhì)-酸性巴比妥類藥物顯弱酸性(pKa為7.8)，可做成鈉鹽作注射用避免與空氣中接觸?內(nèi)酰胺

內(nèi)酰亞胺醇

2023/12/319化學(xué)性質(zhì)-水解性酰脲結(jié)構(gòu)易水解

–其鈉鹽水溶液放置易水解故本類藥物的鈉鹽注射液應(yīng)做成粉針劑，臨用前配制。2023/12/320化學(xué)性質(zhì)-鑒別反應(yīng)與硝酸銀試液作用-生成銀鹽沉淀2023/12/3212023/12/322與吡啶和硫酸銅溶液作用-生成紫藍(lán)色絡(luò)鹽2023/12/323體內(nèi)代謝代謝主要場所是肝臟,50％轉(zhuǎn)化成羥基異戊巴比妥,再與葡萄糖醛酸化合物結(jié)合后經(jīng)腎臟排出，極少量（1％）以原形隨尿排出2023/12/324藥物用途本品對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有抑制作用，因劑量不同而表現(xiàn)出鎮(zhèn)靜、催眠、抗驚厥等不同作用。其作用機(jī)制可能是由于阻斷腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激活系統(tǒng)，使大腦皮層轉(zhuǎn)入抑制。為中效催眠藥，持續(xù)時間約3-6小時，主要用于催眠、鎮(zhèn)靜、抗驚厥（小兒高熱驚厥、破傷風(fēng)驚厥、子癇、癲癇持續(xù)狀態(tài)）以及麻醉前給藥。

2023/12/3252.苯巴比妥的用法鎮(zhèn)靜催眠麻醉口服口服肌注0.015-0.03g0.03-0.09g0.1-0.2g一日三次睡前服術(shù)前1/2-1小時2023/12/326Attention！1.久用能成癮2.肝功能嚴(yán)重減退者慎用。3.注射劑用注射用水配成5-10％溶液，現(xiàn)配現(xiàn)用。靜注宜緩慢。給藥過程中應(yīng)注意觀察病人的呼吸及肌肉松弛程度，以恰能抑制驚厥為宜。2023/12/3273.異戊巴比妥的合成方法丙二酸二乙酯的合成方法R1＝異戊基，R2=乙基2023/12/3284.巴比妥類藥物的構(gòu)效關(guān)系類型代表藥物名稱長時巴比妥，苯巴比妥中時異戊巴比妥，環(huán)己烯巴比妥短時司可巴比妥，戊巴比妥超短時海索巴比妥，硫噴妥鈉2023/12/329巴比妥酸無鎮(zhèn)靜催眠作用

–當(dāng)5位的兩個氫被取代后才呈現(xiàn)活性2023/12/330結(jié)構(gòu)與作用時間長短的關(guān)系與5位上的取代基的氧化性質(zhì)有關(guān)：

1.5位取代基為飽和直鏈烷烴或芳烴不易被氧化而吸收，作用時間長2.5位取代基為支鏈或不飽和時，代謝迅速,主要以代謝產(chǎn)物形式排出體外,鎮(zhèn)靜、催眠作用時間短。2023/12/331作用時間長作用時間短2023/12/3322023/12/333影響藥效的另外兩個因素1.解離常數(shù)2.脂水分配系數(shù)2023/12/334應(yīng)有適當(dāng)?shù)慕怆x度：以分子形式透過生物膜；以離子形式產(chǎn)生作用解離常數(shù)2023/12/335常用的巴比妥類藥物的pKa和未解離百分率巴比妥酸苯巴比妥酸苯巴比妥丙稀巴比妥異戊巴比妥戊巴比妥海索巴比妥Pka4.123.757.407.77.98.08.4未解離百分比0.050.025066.6175.9779.9290.91巴比妥酸和苯巴比妥酸幾乎不能透過細(xì)胞膜和血腦屏障–進(jìn)入腦內(nèi)的藥量極微–無鎮(zhèn)靜、催眠作用未解離比例大的海索巴比妥的作用比苯巴比妥快2023/12/336脂溶性和水溶性的相對大小?化合物在互不混溶的非水相和水相中分配平衡后

P=C0/Cw2.脂水分配系數(shù)2023/12/337一定的脂水分配系數(shù)保證藥物既能在體液中轉(zhuǎn)運(yùn)，又能透過血腦屏障到達(dá)作用部位

–溶于水在體液中轉(zhuǎn)運(yùn)

–溶于脂透過細(xì)胞膜2023/12/338影響脂水分配系數(shù)的因素1.5位雙取代基的總碳數(shù)以4-8為最好，使脂水分配系數(shù)保持一定比值，具有良好的鎮(zhèn)靜催眠作用，碳數(shù)超過8，具有驚厥作；2.在酰亞胺氮引入甲基，也可降低酸性和增加脂溶性；3.將C-2上的氧以硫代替，脂溶性增加2023/12/339地西泮(Diazepam)2023/12/340結(jié)構(gòu)與命名1-甲基-5-苯基-7-氯-1,3-二氫-2H-1,4-苯并二氮雜卓-2-酮7-chloro-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepine-2-one安定苯甲二氮卓2023/12/341定位氫(指示氫)2023/12/3422023/12/3435個雙鍵4個雙鍵兩個飽和位置用1,3-二氫表示命名2023/12/344結(jié)構(gòu)特點(diǎn)苯環(huán)和七元亞胺內(nèi)酰胺環(huán)并合的母核2023/12/345C-3為手性中心，具有旋光性右旋體的作用>左旋體2023/12/346發(fā)現(xiàn)氯氮卓（利眠寧）：1957年合成Chlordiazepoxide，并用于治療焦慮和失眠等癥2023/12/347理化性質(zhì)-物理性質(zhì)無色或白色結(jié)晶粉末無臭，味苦易溶于丙酮，氯仿，溶于乙醇，不溶于水2023/12/348化學(xué)性質(zhì)-水解性2023/12/349體內(nèi)的水解與開環(huán)在胃酸作用下，4，5位間開環(huán)，進(jìn)入堿性腸道，重新閉合，–4，5開環(huán)，不影響生物利用度2023/12/350構(gòu)效關(guān)系的研究在C-7位和C-2’位有強(qiáng)的吸電子基團(tuán)存在時，水解反應(yīng)幾乎都在4，5位上進(jìn)行–（如-NO2或三唑環(huán)等）–

硝西泮、氯硝西泮、唑侖等的作用之所以強(qiáng)，可能與此有關(guān)。2023/12/351唑侖類藥物2023/12/352構(gòu)效關(guān)系總結(jié)2.強(qiáng)的吸電子基團(tuán)存在時，水解反應(yīng)幾乎都在4，5位上進(jìn)行。安定作用增強(qiáng)1.七元亞胺內(nèi)酰胺環(huán)是活性必需3.4,5雙鍵被飽和或并入四氫唑環(huán)可增加鎮(zhèn)靜和抗抑郁作用4.

以長鏈烴基取代，如環(huán)氧甲基，可延長作用2023/12/353藥物代謝在肝臟進(jìn)行

N-1去甲基

C-3的羥基化羥基代謝產(chǎn)物與葡萄糖醛酸結(jié)合排出2023/12/354其它苯二氮雜卓類藥物從代謝產(chǎn)物中開發(fā)的新藥-奧沙西泮、替馬西泮等替馬西泮2023/12/355合成2023/12/356作用特點(diǎn)較好的抗焦慮和鎮(zhèn)靜催眠作用安全范圍大目前幾已完全取代了巴比妥類等傳統(tǒng)鎮(zhèn)靜催眠藥物2023/12/357藥物用途發(fā)揮安定、鎮(zhèn)靜、催眠、肌內(nèi)松弛及抗驚厥作用主要用于治療神經(jīng)官能癥2023/12/358唑吡坦新結(jié)構(gòu)類型2023/12/359

唑吡坦的介紹

第一個上市的咪唑并吡啶類鎮(zhèn)靜催眠藥目前已成為歐美國家的主要鎮(zhèn)靜催眠藥常用酒石酸鹽2023/12/360

體內(nèi)代謝

口服給藥后迅速吸收代謝

–(氧化)2023/12/361作用具較強(qiáng)的鎮(zhèn)靜、催眠作用

–對呼吸系統(tǒng)無抑制作用

–抗驚厥和肌肉松弛作用較弱在正常治療周期內(nèi)，極少產(chǎn)生耐受性和身體依賴性2023/12/362

主要內(nèi)容

重點(diǎn)藥物

–異戊巴比妥、地西泮構(gòu)效關(guān)系

–巴比妥類、西泮類命名

–添加氫、定位氫2023/12/363練習(xí)題1、異戊巴比妥可與吡啶和硫酸銅溶液作用，生成

A、綠色絡(luò)合物B、紫藍(lán)色絡(luò)合物

C、白色膠狀沉淀D、氨氣

E、紅色溶液B2023/12/3642、巴比妥類藥物的性質(zhì)有

A.具有內(nèi)酰亞胺醇－內(nèi)酰胺的互變異構(gòu)

B.與吡啶和硫酸銅試液作用顯藍(lán)紫色

C.具有抗過敏作用

D.作用持續(xù)時間與代謝速率有關(guān)

E.pKa值越大，未解離百分率越高ABDE2023/12/3653、不屬于苯并二氮卓的藥物是：

A、地西泮B、氯氮卓

C、唑吡坦D、三唑侖

E、美沙唑侖C2