藥物化學：第三章 第五節(jié) 局部麻醉藥

第五節(jié)局部麻醉藥LocalAnesthetics學習要求1、掌握局部麻醉藥的結(jié)構(gòu)類型。2、掌握鹽酸普魯卡因、鹽酸利多卡因的結(jié)構(gòu)、化學名、理化性質(zhì)及用途。3、熟悉可卡因到普魯卡因的研究思路及過程。據(jù)作用和要求的不同分：麻醉藥全身麻醉藥（generalanesthetics)局部麻醉藥（localanesthetics)局部麻醉藥的定義指當局部使用時能夠阻斷神經(jīng)沖動從局部向大腦傳遞的藥物。意識消失順序：痛覺-溫覺-觸覺-深部感覺-運動神經(jīng)適于外科手術如：口腔、眼科、婦科和外科小手術中暫時解除疼痛局部麻醉藥的作用機理降低神經(jīng)細胞興奮性

–不影響靜息電位阻斷鈉離子傳導,發(fā)揮作用

–與鈉離子通道的某個（些）位點結(jié)合

–結(jié)合位點的精確定位，以及如何所有的局部麻醉藥都作用于共同的位點，有待更深入的研究局部麻醉藥的結(jié)構(gòu)分類酯類（普魯卡因）酰胺類（利多卡因）氨基酮類(達克羅寧)氨基醚類氨基甲酸酯類脒類其它類鹽酸普魯卡因ProcaineHydrochloride鹽酸奴佛卡因

酯類局部麻醉藥的結(jié)構(gòu)特點共同的基本結(jié)構(gòu)酯的兩部分–芳香酸–氨基醇結(jié)構(gòu)與命名4-氨基苯甲酸-2-（二乙氨基）乙酯鹽酸鹽4-Aminobenzoicacid2-(diethylamino)ethylestermonohydrochloride結(jié)構(gòu)特點構(gòu)成酯的兩部分苯甲酸氨基醇發(fā)現(xiàn)其發(fā)展過程體現(xiàn)了剖析活性天然產(chǎn)物分子結(jié)構(gòu)，通過結(jié)構(gòu)簡化、作用優(yōu)化、類型衍化，進行藥物化學研究的思路。古柯樹葉1532年，人們發(fā)現(xiàn)秘魯人咀嚼南美洲古柯樹葉來止痛可卡因1860年Niemann從古柯樹葉中提取到一種生物堿，命名為Cocaine1884年作為局部麻醉藥正式應用于臨床可卡因的缺點具有成癮性及其它一些毒副反應

–致變態(tài)反應性

–組織刺激性及

–水溶液不穩(wěn)定等價格高

–結(jié)構(gòu)簡化，尋找更好的局部麻醉藥可卡因的結(jié)構(gòu)剖析

-----水解得愛康寧（Ecgonine）、苯甲酸及甲醇?

-----三者都不具局部麻醉作用

-----用其它羧酸代替苯甲酸成酯，麻醉作用降低或完全消失苯甲酸酯在Cocaine的局部麻醉作用中的重要性可卡因的結(jié)構(gòu)優(yōu)化甲氧羰基不是活性所必須的基團由莨菪酮還原成酯的托哌可卡因具有局麻活性簡化愛康寧的結(jié)構(gòu)合成的α-優(yōu)卡因和β-優(yōu)卡因，都具有局部麻醉作用說明Cocaine結(jié)構(gòu)中的雙雜環(huán)并不是必須的。苯甲酸酯類的研究1890年證實對氨基苯甲酸乙酯（苯佐卡因）具有局部麻醉作用啟示:Benzocaine和Cocaine在結(jié)構(gòu)上有聯(lián)系氨基羥基苯甲酸酯類研究氨基羥基苯甲酸酯類具有較強的局部麻醉作用奧索卡因新奧索仿溶解度小，制成鹽酸鹽，可增大水溶性，但酸性太強，不宜注射用氨基羥基苯甲酸酯類研究合成大量的氨基苯甲酸酰胺酯和氨代烷基酯在1904年得到ProcaineProcaine應用至今仍為廣泛使用的局部麻醉藥

–具有良好的局部麻醉作用

–毒性低，無成癮性

–用于浸潤麻醉、阻滯麻醉、腰麻、硬膜外麻醉和局部封閉療法理化性質(zhì)1、性狀2、還原性3、水解性4、鑒別反應1.白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無臭，味微苦，隨后有麻痹感2.mp.154~157℃3.易溶于水，略溶于乙醇，微溶于氯仿，幾乎不溶于乙醚4.其0.1M水溶液pH=6.0，呈中性反應

性狀還原性在空氣中穩(wěn)定對光線敏感，宜避光貯存水解性酸、堿和體內(nèi)酯酶均能促使水解鑒別反應Procaine顯芳伯胺的反應

–在稀鹽酸中與亞硝酸鈉生成重氮鹽,加堿性β-萘酚試液，生成猩紅色偶氮顏料

化學性質(zhì)總結(jié)還原性鑒別反應水解性體內(nèi)代謝水解成對氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇–前者80%可隨尿排出，或形成結(jié)合物后排出–后者30%隨尿排出其余可繼續(xù)脫氨、脫羥和氧化后排出Procaine結(jié)構(gòu)改造水解后失效酯類局部麻醉作用持續(xù)時間短各種普魯卡因的衍生物

苯環(huán)氨基側(cè)鏈

碳鏈二、局部麻醉藥的結(jié)構(gòu)類型（一）對氨基苯甲酸酯類普魯卡因臨床應用廣泛但是酯鍵易水解而失效普魯卡因1、改變苯環(huán)的取代基苯環(huán)上增加其他的取代基，增大位阻，使酯鍵水解變慢，作用時間延長氯普魯卡因羥普魯卡因2、將苯環(huán)氨基氫以烴基取代在普魯卡因的芳氨基上引入正丁基，獲得作用更強的丁卡因（比Procaine強10倍）。丁卡因3、改變側(cè)鏈增加位阻，使酯鍵不容易水解，作用延長二甲卡因徒托卡因

延長側(cè)鏈，也不會降低活性

氨基側(cè)鏈的變化

羧酸的O以S代替羧酸的O以生物電子等排體S代替，脂溶性增大，顯效快硫卡因鹽酸利多卡因LidocaineHydrochloride結(jié)構(gòu)與命名N-（2，6-二甲苯基）-2-（二乙氨基）乙酰胺鹽酸鹽一水合物2-（Diethylamino）-N-（2，6-dimethylphenyl）acetamidehydrochloridemonohydrate結(jié)構(gòu)特點酰胺類–酰胺鍵代替酯鍵酰胺鍵較酯鍵穩(wěn)定兩個鄰位均有甲基，具空間位阻–使利多卡因的酸或堿性溶液均不易水解–體內(nèi)酶解的速度比較慢

發(fā)現(xiàn)1936年全合成異蘆竹堿發(fā)現(xiàn)一個中間體有麻醉作用

發(fā)現(xiàn)

1943年合成

–從53個類似化合物，篩選出局部麻醉作用比Procaine強2~9倍

–維持時間延長一倍

–毒性相應較大

利多卡因也是心血管系統(tǒng)藥物

鈉離子通道阻滯劑

–Lidocaine還具有抗心律失常作用

-尤其對室性心律失常療效較好

-作用時間短暫，無蓄積性，不抑制心肌收縮力，治療劑量下血壓不降低

-1960年以后，靜脈注射用于治療室性心動過速和頻發(fā)室性早搏

合成

代謝途經(jīng)

Lidocaine在體內(nèi)大部分由肝臟代謝

其它酰胺類局部麻醉藥

丙胺卡因甲哌卡因布比卡因吡咯卡因

鹽酸達克羅寧

DyclonineHydrochloride氨基酮類

結(jié)構(gòu)和命名

1-（4-丁氧苯基）-3-（1-哌啶基）-1-丙酮鹽酸鹽

1-（4-Butoxyphenyl）-3-（1-piperidinyl）-1-propanonehydrochloride

結(jié)構(gòu)特點

以電子等排體-CH2-代替-O-成酮類化合物達克羅寧普魯卡因

作用特點

1.很強的表面麻醉作用，對粘膜穿透力強，見效快，作用較持久

2.毒性較Procaine低

3.只作表面麻醉藥

–由于刺激性較大，不宜作靜脈注射和肌肉注射

三、其它類

用其它連接基代替酯鍵或酰胺鍵，有些也具有局麻活性

–氨基酮類

–氨基醚類

–氨基甲酸酯類

–脒類

氨基醚類

二甲異喹和普莫卡因

氨基甲酸酯類

地哌冬卡比佐卡因

脒類

非那卡因局部麻醉藥的構(gòu)效關系結(jié)構(gòu)骨架局部麻醉藥的親脂部分局部麻醉藥的親水部分局部麻醉藥的中間部分與全身麻醉藥的區(qū)別