B-B在冠心病中的應(yīng)用GJB

β阻滯劑在冠心病中的應(yīng)用陳忠阻滯劑—冠心病和心衰的基本治療受體阻滯劑作用機(jī)制（一）?

降低心肌氧耗心率 ，心肌收縮力 ，血壓?

增加冠脈血流灌注心率 ，冠脈舒張充盈時(shí)間延長(zhǎng)?

增加心內(nèi)膜下缺血心肌血流再分布心外膜－心內(nèi)膜分流?

改善心肌能量代謝阻斷 1，脂肪分解 ，游離脂肪酸減少心律失常，氧耗?

降低動(dòng)脈粥樣斑塊破裂危險(xiǎn)?

降低了心室破裂(AMI)可能的發(fā)生?

抗心律失常作用,提高室顫閾，穩(wěn)定溶酶體膜?

其他微血管損傷血小板聚集受體阻滯劑作用機(jī)制（二）阻滯劑治療穩(wěn)定性心絞痛AntianginaBlood

pressureCigarette

smokingDietExerciseAspirin

(↓23%)

ACEIβ-blocker

(↓33%)Cholesterol

(↓

30%)DiabetesEducation冠心病治療藥物①降低死亡率/發(fā)病率：阿斯匹林sACEIsβ阻滯劑s他?、诰徑獍Y狀：β阻滯劑/硝酸酯>鈣拮抗劑（使用β阻滯劑/硝酸酯仍有癥狀的患者，可以將鈣拮抗劑作為二線或三線藥物使用）抗心絞痛藥物選擇順序：β>鈣拮抗劑>硝酸鹽阻滯劑治療慢性穩(wěn)定缺血心臟病有心肌梗死史改善存活率減少再梗預(yù)防/控制缺血I

AI

AI

A無(wú)心肌梗死史改善存活率減少再梗預(yù)防/控制缺血I

CI

BI

ATIBBS研究得出有臨床意義的結(jié)論:1.康忻較緩釋硝苯吡啶可顯著減少缺血癥狀,減少缺血次數(shù),缺血持續(xù)時(shí)間2.更有意義的是康可對(duì)缺血總負(fù)荷的改善,可顯著改善心肌缺血的遠(yuǎn)期預(yù)后,提高病人的存活率3.康忻可改善缺血的晝夜發(fā)作節(jié)律,一日一次有效抑制缺血的晨間缺血高峰.比索洛爾總?cè)毖?fù)荷研究（TIBBS）——有臨床意義的結(jié)論比索洛爾(n=133)緩釋硝苯吡啶組(n=135)P缺血發(fā)作次數(shù)-

60%-29%P<0.000148小時(shí)總?cè)毖獣r(shí)間-

68%-

28%P<0.0001總?cè)毖?fù)荷-70%-

40%P<0.003晨間高峰缺血發(fā)作次數(shù)-

68%-

20%P<0.0001比索洛爾顯著降低心肌缺血總負(fù)荷/晨間缺血高峰TIBBS隨隨訪訪：：TIBBS中中無(wú)無(wú)事事件件生生存存率率與與治治療療的的關(guān)關(guān)系系TIBBS隨訪研究得出有臨床意義的結(jié)論:康忻較緩釋硝苯吡啶能顯著改善缺血性心臟病患者的遠(yuǎn)期預(yù)后.TIBBS隨訪研究1年,康忻組事件發(fā)生率為22.1%,緩釋硝苯吡啶組事件的發(fā)生率為33.1%,兩組有顯著差異.那些在TIBBS中接受比索洛爾的患者比接受緩釋硝苯地平治療的患者事件發(fā)生率更低。比索洛爾對(duì)預(yù)后具有顯著影響比索洛爾總?cè)毖?fù)荷研究（TIBBS）Follow-Up

——有臨床意義的結(jié)論比索洛爾緩釋硝苯吡啶352522.1％33.1％Von

Arnim

Th

et

al.

JACC

1995;5:335-371事件發(fā)生率（%）150臨床常用治療心絞痛藥物A硝酸酯類B鈣拮抗劑C-阻滯劑A

+

B以改善心絞痛癥狀為主，對(duì)遠(yuǎn)期降低死亡率尚無(wú)確切證據(jù)C-阻滯劑是唯一既改善癥狀,又能顯著降低死亡率的抗心絞痛藥物歐美穩(wěn)定性心絞痛指南抗心肌缺血藥物選擇順序1、β受體阻滯劑2、鈣拮抗劑（β受體阻滯劑禁忌或療效不滿意）3、硝酸酯（β受體阻滯劑禁忌或療效不滿意）中國(guó)應(yīng)用抗心絞痛藥物的現(xiàn)狀1、硝酸酯類2、β阻滯劑3、鈣拮抗劑β阻滯劑劑量達(dá)標(biāo)的標(biāo)志靜息心率：

50~60次/分鐘心率未達(dá)標(biāo)：1、無(wú)其他不良反應(yīng)——繼續(xù)增加β阻滯劑劑量2、患者不能耐受——減少β阻滯劑劑量或換用其他抗心絞痛藥物心率達(dá)標(biāo)：1、癥狀控制——繼續(xù)長(zhǎng)期使用β阻滯劑治療2、癥狀控制不滿意——加用其他抗心絞痛藥物UAP不穩(wěn)定型心絞痛不穩(wěn)定性心絞痛，NSTEMI抗血小板：首選阿司匹林（無(wú)禁忌證者）抗凝：靜脈使用肝素或皮下注射低分子肝素β受體阻滯劑：及早使用（無(wú)禁忌證者）鈣拮抗劑：若 受體阻滯劑禁忌且心肌缺血頻發(fā)時(shí)用ACEI：用于合并糖尿病和/或左心室收縮功能異常的確診冠心病患者調(diào)脂藥：用于LDL-C>100mg/dl的確診或擬診冠心病患者（目標(biāo)<100mg/dl,高?；颊?lt;70mg/dl

）硝酸甘油：舌下、噴霧、靜脈中國(guó)UA/NSTEMI指南I類:如果有進(jìn)行性胸痛，并且沒有禁忌證，口服β受體阻滯劑，必要時(shí)靜脈注射(證據(jù)水平B)。頻發(fā)性心肌缺血并且β受體阻滯劑為禁忌時(shí)，在沒有嚴(yán)重左心室功能受損或其他禁忌時(shí),可以開始非二氫吡啶類鈣拮抗劑(如維拉帕米或地爾硫卓)治療(證據(jù)水平B)。Ⅱb類類：：(1)非非二二氫氫吡吡啶啶類類鈣鈣拮拮抗抗劑劑緩緩釋釋制制劑劑替替代代β受受體體阻阻滯滯劑劑(證證據(jù)據(jù)水水平平B)。。(2)二二氫氫吡吡啶啶類類鈣鈣拮拮抗抗劑劑短短效效制制劑劑與與β受受體體阻阻滯滯劑劑合合用用(證證據(jù)據(jù)水水平平B)。。中國(guó)UA/NSTEMI指南Ⅱa類：沒有禁忌證并且β受體阻滯劑和硝酸甘油已使用全量的復(fù)發(fā)性缺血患者，口服長(zhǎng)效鈣拮抗劑(證據(jù)水平C)。Ⅱb類：非二氫吡啶類鈣拮抗劑緩釋制劑替代β受體阻滯劑(證據(jù)水平B)。二氫吡啶類鈣拮抗劑短效制劑與β受體阻滯劑合用(證據(jù)水平B)。中國(guó)UA/NSTEMI指南Ⅲ類(不推薦應(yīng)用)：(2)沒有β受體阻滯劑時(shí)使用短效二氫吡啶類鈣拮抗劑,變異性心絞痛除外(證據(jù)水平:A)。常規(guī)治療問題受體阻滯劑高危患者死亡、心梗、中風(fēng)減少25－30％，減輕心絞痛癥狀無(wú)ST段抬高的ACS研究較少Ⅰ類適應(yīng)癥無(wú)禁忌癥應(yīng)當(dāng)首選UA用鈣拮抗劑適應(yīng)癥用

-B，硝酸鹽仍有心絞痛發(fā)作合并高血壓冠狀動(dòng)脈痙攣不能耐受

-B時(shí)可用維拉帕米或地爾硫卓阻滯劑治療AMIⅠA口服給藥所有沒有禁忌癥的病人靜脈給藥緩解缺血疼痛

ⅠB控制高血壓，竇性心動(dòng)過速

ⅠB心源性猝死一級(jí)預(yù)防

ⅠB持續(xù)室性心動(dòng)過速

ⅠC室上性心動(dòng)過速 Ⅰ

C限制梗死面積 Ⅱa

A所有沒有禁忌癥的病人 Ⅱb

AExpert

consensus

document

on

β-adrenergic

receptor

blockers.European

Heart

Journal

(2004)

25,

1341–1362阻滯劑早期治療AMI的療效28項(xiàng)臨床試驗(yàn)匯總分析（n>27000）10%5%死亡

(0～7天)再梗死心臟驟停(或室顫)早期

-阻滯劑治療組對(duì)照組5135863083713063551127

131213815137211102511066137761370612954

12738(3.7%)(4.3%)(2.8%)(3.4%)(2.2%)(2.6%)(8.7%)(10.3%)相對(duì)危險(xiǎn)(%)：14

(

6

)18

(

7

)15

(

7

)16

(

4

)16

(

4

)絕對(duì)療效

(‰):

6

(

2

)2

P：

<

0

.026

(

2

)<

0

.024

(

2

)<

0

.05<

0

.0002發(fā)生率累計(jì)事件ISIS

Collaborative

Group.

Lancet 1986,

2(8498):57治療AMI時(shí)

阻滯劑使用策略

急性心梗時(shí)要爭(zhēng)取在最短的時(shí)間內(nèi)達(dá)到最大的

-受體阻斷作用冠脈閉塞6小時(shí)之內(nèi)，形成50%的梗死心肌12小時(shí)，18-24小時(shí)，75%；幾乎100%

室顫等惡性心律失常的也最常發(fā)生在起病的最初數(shù)小時(shí)內(nèi)MI后冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建患者：-阻滯劑是否有益？美國(guó)50個(gè)州的回顧性調(diào)研，總樣本量234769例84457例≥65歲，確診AMI，存活出院住院期間8482例患者（10.0%）接受CABG13997例患者（16.6%）接受PTCA出院時(shí)用與不用

阻滯劑患者的1年死亡率分別為12.3%和23.6%（p<0.001）使用

阻滯劑的1年相對(duì)死亡率（接受CABG、PTCA和未接受冠脈重建三組間無(wú)顯著差別）Chen

J,

et

al.

Arch

Intern

Med

2000,

160(7):947-52阻滯劑心梗后二級(jí)預(yù)防I

A所有沒有禁忌癥病人，無(wú)限期使用 改善存活率預(yù)防再梗死心源性猝死的一級(jí)預(yù)防預(yù)防/治療晚期室性心律失常I

AI

AI

AIIa

BAMI后即使已經(jīng)使用阿司匹林、溶栓治療或血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI），長(zhǎng)期使用β受體阻滯劑也可以降低病殘率和病死率，提高存活率20%～25%每年治療100例病人減少1.2例死亡，減少0.9例再梗死Expert

consensus

document

on

β-a

drenergic

receptor

blockers. European

Heart

Journal

(2004

)

25

,

134阻滯劑治療慢性心力衰竭有癥狀、穩(wěn)定、LVEF降低NYHA

II～I(xiàn)V(改善生存率)I

A無(wú)癥狀，有心梗史、左室收縮功能不良I

A無(wú)癥狀，無(wú)心梗史、左室收縮功能不良I

BCHF收縮功能尚好（降低心率)IIaCAMI后，急性，代償性心力衰竭IIaBCHF急性失代償后病情穩(wěn)定I

AExpert

consensus

document

on

β-a

drenergic

receptor

blockers. European

Heart

Journal

(2004

)

25

,

134

哪些病人需要使用β阻滯劑？所有慢性、穩(wěn)定心力衰竭沒有禁忌癥（癥狀性低血壓或心動(dòng)過緩、哮喘）可能獲得的益處是什么？主要是降低死亡和心血管病再住院率部分病人可改善癥狀阻滯劑治療慢性心力衰竭Expert

consensus

document

on

β-

adrenergic

receptor

blockers. European

Heart

Journal

(2004

)

25

,

13體液潴留消退(適當(dāng)使用利尿劑)開始ACE-I治療，如果沒有禁忌癥病情穩(wěn)定，無(wú)論住院或門診NYHA

IV級(jí)/嚴(yán)重CHF需要專業(yè)醫(yī)師指導(dǎo)審核其他治療，避免維拉帕米、地爾硫卓、抗心律失常藥物、非甾體抗炎藥監(jiān)測(cè)：心力衰竭癥狀體液潴留：每日稱體重、體重增加時(shí)加利尿劑低血壓心動(dòng)過緩阻滯劑治療慢性心力衰竭——何時(shí)開始治療？Expert

consensus

document

on

β-

adrenergic

receptor

blockers. European

Heart

Journal

(2004

)

25

,

13β阻滯劑治療心力衰竭“小量開始,

緩慢加量”美托洛爾控釋制劑：12.5-25mg

QD每2周劑量加倍至200mg

QD卡維地洛：3.125mg

BID每2周劑量加倍直至

25mg

BID比索洛爾：1.25mg

QD每2周劑量加倍直至

10mg

QD利尿劑用量可能需要增加減量/停藥:出現(xiàn)癥狀/不良反應(yīng)且其他措施無(wú)效；病情穩(wěn)定時(shí)一定考慮復(fù)用/增加劑量必要時(shí)請(qǐng)?？漆t(yī)師癥狀性低血壓(頭暈)考慮停硝酸鹽、鈣拮抗劑和其他血管擴(kuò)張劑；沒有體液潴留體征/癥狀考慮減少利尿劑癥狀/體征加重(呼吸困難、乏力、水腫、體重增加)利尿劑或/和ACE-I劑量加倍；增加利尿劑無(wú)效時(shí)可減少

B；觀察1-2周，無(wú)改善請(qǐng)專科醫(yī)師嚴(yán)重惡化時(shí) B劑量減半；停 B

(很少需要)Expert

consensus

document

on

β-

adrenergic

receptor

blockers. European

Heart

Journal

(2004

)

25

,

134阻滯劑治療慢性心力衰竭——可能遇到的問題最大預(yù)期劑量不是根據(jù)病人對(duì)于治療的反應(yīng)來調(diào)整的不可因?yàn)榘Y狀改善而停止增加劑量不可因?yàn)榘Y狀沒有改善而停止治療不可因?yàn)槎唐诎Y狀輕度惡化而停止增加劑量應(yīng)當(dāng)給予臨床試驗(yàn)有效劑量長(zhǎng)期治療2005年歐洲心臟學(xué)會(huì)(ESC)——急性心力衰竭診斷治療指南阻滯劑臨床應(yīng)用：在明確急性心力衰竭且肺部濕啰音較多的病人，使用β受體

阻滯劑應(yīng)當(dāng)很小心。當(dāng)這些病人伴有心肌缺血和心動(dòng)過速時(shí)，可考慮靜脈注射美托洛爾。推薦強(qiáng)度Ⅱb級(jí)，證據(jù)水平C然而，在急性心肌梗死病人發(fā)生急性心力衰竭而病情穩(wěn)定后，應(yīng)當(dāng)盡早使用β受體阻滯劑。推薦強(qiáng)度Ⅱa級(jí)，證據(jù)水平B慢性心力衰竭病人在急性發(fā)作且病情穩(wěn)定后（通常4天后）應(yīng)當(dāng)開始使用β受體阻滯劑。推薦強(qiáng)度Ⅰ級(jí)，證據(jù)水平A重要地位嚴(yán)重不足？！醫(yī)生為什么不給病人β受體阻滯劑治療?對(duì)副作用和耐受性的擔(dān)憂:病人有

COPD病人有糖尿病中國(guó)病人只能耐受低劑量受體阻滯劑的副作用下列情況禁用或慎用：支氣管痙攣性哮喘癥狀性低血壓心動(dòng)過緩（<60次/分）二度二型以上房室傳導(dǎo)阻滯心衰合并顯著水鈉潴留需大劑量利尿劑血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)需要靜脈使用心臟正性肌力藥其它絕大多數(shù)患者接受β阻滯劑治療利大于弊：無(wú)支氣管痙攣的COPD外周血管疾病糖尿病-受體阻滯劑在冠心病中的應(yīng)用?穩(wěn)定性心絞痛患者必須使用的保護(hù)心臟藥物?不穩(wěn)定性心絞痛患者必須使用的保護(hù)心臟藥物?急性心肌梗死患者必須使用的保護(hù)心臟藥物?心肌梗死后患者必須長(zhǎng)期使用的保護(hù)心臟藥物?相對(duì)禁忌證患者也應(yīng)積極考慮使用，因?yàn)榈靡娉^危險(xiǎn)-受體阻滯劑臨床使用的問題不同疾病治療策略是否相同？種族差異，還是個(gè)體差異？使用劑量是否充分？如何看待用藥后的血壓、心率變化？ 是否與藥物劑量呈線性相關(guān)？如何對(duì)待藥物治療的正、副作用的平衡？謝謝大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類及其他抗生素一、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素（Macrolides

Antibiotics）二、林可霉素類抗生素（Lincomycin

Group

Antibiotics）三、多肽類抗生素（Polypeptide

Antibiotics）講授內(nèi)容一、大

環(huán)

內(nèi)

酯

類

抗

生

素是一類具有14

~

16元大環(huán)內(nèi)酯基本化學(xué)結(jié)構(gòu)的抗生素第一代大環(huán)內(nèi)酯類：紅霉素乙酰螺（16元環(huán)）旋霉素麥迪霉素吉他霉素交沙霉素第二代大環(huán)內(nèi)酯類：克拉霉素（14元環(huán)）羅紅霉素（14元環(huán)）阿奇霉素（15元環(huán)）羅他霉素（16元環(huán)）第一代大環(huán)內(nèi)酯類紅霉素(Erythromycin)（一）體內(nèi)過程吸收：堿性不耐酸，口服用腸溶片或硬脂酸 鹽，靜脈滴注用乳糖酸紅霉素；分布：較廣，可透過胎盤但不易透過血腦屏 障，膽汁中濃度最高消除：主要經(jīng)肝臟代謝，膽汁排泄（二）抗菌作用1.

抗菌譜：與青霉素相似而略廣G+球菌：金葡菌、鏈球菌、肺炎雙球菌等相似：G+桿菌：白喉?xiàng)U菌、破傷風(fēng)桿菌等G-球菌：腦膜炎雙球菌、淋球菌等螺旋體放線菌略廣：某些G-桿菌：百日咳桿菌、彎曲桿菌等軍團(tuán)菌首選2.

抗菌機(jī)理與50S亞基結(jié)合抑制肽酰基轉(zhuǎn)移酶（-）轉(zhuǎn)肽作用mRNA位移（-）蛋白合成（二）抗菌作用（三）耐藥性特點(diǎn)：細(xì)菌對(duì)紅霉素易產(chǎn)生耐藥性，但停藥易恢復(fù)本類藥物存在不完全交叉耐藥性：①對(duì)紅霉素耐藥的菌株對(duì)其他第一代大環(huán)內(nèi)酯類仍敏感.②對(duì)第一代大環(huán)內(nèi)酯類耐藥的菌株對(duì)第二代仍敏感.③對(duì)第二代大環(huán)內(nèi)酯類耐藥的菌株對(duì)第一代也耐藥.改變靶位結(jié)構(gòu):23S

rRNA腺嘌呤甲基化降低胞膜的通透性:藥物滲入菌體內(nèi)減少主動(dòng)流出增加:細(xì)菌通過主動(dòng)流出系統(tǒng)將藥物泵出菌體外產(chǎn)生滅活酶:如酯酶、磷酸化酶.耐藥機(jī)制：耐青霉素的輕、中度金葡菌感染及對(duì)青霉素過敏的患者.軍團(tuán)菌、彎曲桿菌、支原體、衣原體感染、白喉帶菌者——首選.也可用于其他革蘭陽(yáng)性菌所致感染以及放線菌病、梅毒等的治療.（四）臨床應(yīng)用直接刺激反應(yīng)：口服——胃腸道反應(yīng)主要不良反應(yīng) 靜滴——血栓性靜脈炎肝損害：紅霉素酯化物表現(xiàn)：轉(zhuǎn)氨酶升高、肝腫大及膽汁郁積性黃疸等處理：停藥數(shù)日可恢復(fù)正常偽膜性腸炎口服紅霉素偶可致腸道菌株失調(diào)引起偽膜性腸炎（五）不良反應(yīng)其他第一代大環(huán)內(nèi)酯類乙酰螺旋霉素（Acetylspiramycin）麥迪霉素（midecamycin

）吉他霉素（kitasamycin）交沙霉素（Josamycin）體內(nèi)過程與紅霉素相似.抗菌譜與紅霉素相似.抗菌活性與紅霉素相似或略低.用于耐紅霉素菌株和不能耐受紅霉素的患者.不良反應(yīng)較紅霉素輕.特點(diǎn):（與紅霉素比較）第二代大環(huán)內(nèi)酯類克拉霉素（clarithromycin）羅紅霉素（roxithromycin）阿奇霉素（azithromycin）羅他霉素（rokitamycin）對(duì)胃酸穩(wěn)定，生物利用度提高.血藥濃度及組織濃度高.半衰期延長(zhǎng).抗菌譜更廣，抗菌活性增強(qiáng).有良好的抗生素后效應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)功能.主要用于呼吸道、泌尿道和軟組織感染.不良反應(yīng)較少.特點(diǎn):(與第

一代

大

環(huán)

內(nèi)

酯

類相比)二、林

可

霉

素

類

抗

生

素林可霉素（lincomycin）和克林霉素（clindamycin）抗菌譜：較窄作用強(qiáng)：G+球菌、厭氧菌

敏感：

G+桿菌、無(wú)效：

G-桿菌、腸球菌、艱難梭菌抗菌機(jī)理：（與紅霉素相同）與核糖體50S亞基結(jié)合，阻止蛋白的合成注意：林可霉素

+

紅霉素

拮抗作用主要特點(diǎn)是骨組織濃度高,用于金葡菌性急、慢性骨髓炎主要不良反應(yīng)有胃腸道反應(yīng)三、多

肽

類

抗

生

素萬(wàn)古霉素（vancomycin）去甲萬(wàn)古霉素（norva