慢性髓細(xì)胞白血病課件

慢性髓系白血病（chronicmyelogenousleukemia,CML）

慢性髓細(xì)胞白血?。–ML），又稱慢粒是一種發(fā)生在造血干細(xì)胞上的惡性骨髓增生性疾病，主要涉及髓系?？烧业絇h染色體和（或）BCR-ABL融合基因病期發(fā)展緩慢，脾臟腫大由慢性期(chronicphase,CP)、加速期(acceleratedphase,AP)、最終急變期(blasticphaseorblastcrisis,BP/BC)。CML的特點(diǎn)①中年男性多見，造血干細(xì)胞惡性疾?、谄鸩【徛?常無自覺癥狀(早期)③巨脾④外周白細(xì)胞明顯升高且伴各階段粒細(xì)胞

⑤Ph染色體(BCR/ABL融合基因)⑥多數(shù)因急變而死亡●白細(xì)胞淤滯癥●臨床分期WBC常>200×109/L癥狀：呼吸窘迫、頭暈、言語不清、中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血、陰莖異常勃起

慢性期:1-4年加速期:幾個(gè)月→幾年急變期:幾個(gè)月內(nèi)死亡慢性期（chronicphase，CP）加速期（acceleratingphase，AP）急變期（blastphase,BP）

CML的分期慢性期(CP)1-4年

臨床表現(xiàn)1、代謝亢進(jìn)的表現(xiàn)：乏力、低熱、盜汗/

多汗、消瘦2、巨脾：最顯著體征，左上腹墜脹感；胸骨壓痛3、脾梗死：腹痛，壓痛明顯，摩擦音臨床表現(xiàn)4、病情緩解→脾縮小→病情加重→脾再度增大5、肝大(少數(shù)患者)6、胸骨壓痛7、WBC過高者—WBC淤滯癥：眼底靜脈充血及出血（WBC↑）

慢性期慢性期

實(shí)驗(yàn)檢查

（一）血象:WBC：明顯升高(>20×109/L)早期WBC<50×109/L,晚期可達(dá)100×109/L,PLT：多數(shù)正常,可見↑，晚期PLT↓Hb↓WBC分類：“五花八門”，可見各階段粒細(xì)胞原始<10%、中性中幼、晚幼、桿狀核粒細(xì)胞↑、嗜酸、嗜堿粒細(xì)胞

堿性磷酸酶（NAP）活性減低或(-),有效時(shí)↑實(shí)驗(yàn)檢查

（二）骨髓：

①增生極度活躍，粒細(xì)胞為主，粒：紅為10-50:1②中性中幼、晚幼及桿狀核粒細(xì)胞明顯增多③原始粒細(xì)胞<10%④嗜酸、嗜堿粒細(xì)胞↑⑤紅系↓（或相對↓）⑥巨核正常或增多（早期）、晚期↓

慢性期實(shí)驗(yàn)檢查（三）細(xì)胞遺傳學(xué)及分子生物學(xué)改變Ph染色體（philadelphia,>95%病人出現(xiàn)）t(9；22)(q34；q11)→BCR/ABL融合基因→P210蛋白→酪氨酸激酶活性↑→粒細(xì)胞轉(zhuǎn)化和增殖↑

●檢測方法：PCR，F(xiàn)ISH●慢粒急變：+8，doubleph染色體，iso(17)慢性期

慢性髓性白血病（CML）的標(biāo)志性染色體和融合基因t(9;22)(q34;11)BCR-ABL210M-BCRBCR區(qū)的斷裂點(diǎn)發(fā)生在外顯子12-16BCR-ABL190U-BCRBCR區(qū)的斷裂點(diǎn)發(fā)生在外顯子1-2BCR-ABL230m-BCRBCR區(qū)的斷裂點(diǎn)發(fā)生在外顯子17-20實(shí)驗(yàn)檢查（四）、血液生化：血清尿酸尿中尿酸

LDH

慢性期

加速期(AP)

臨床表現(xiàn)幾個(gè)月~幾年發(fā)熱、進(jìn)行性消瘦、骨痛、貧血、出血、脾進(jìn)行性大原來有效的藥物無效實(shí)驗(yàn)室檢查外周血或骨髓原始細(xì)胞≥10%不明原因血小板進(jìn)行性減少或增加外周血嗜堿細(xì)胞＞20%出現(xiàn)其他染色體異常，如+8，雙Ph，i17qCFU-GM培養(yǎng)，集簇增加而集落減少骨髓活檢顯示膠原纖維顯著增生。加速期急變期（BC）

臨床表現(xiàn)CML終末期多為急粒變，也可急淋變，急單變，預(yù)后差臨床與AL類似往往在數(shù)月內(nèi)死亡實(shí)驗(yàn)室檢查外周血：原粒+早幼粒細(xì)胞＞30%骨髓：原始細(xì)胞或原淋+幼淋或原單+幼單＞20%，原粒+早幼粒細(xì)胞＞50%出現(xiàn)髓外原始細(xì)胞浸潤急變期（BC）診斷癥狀+體征+實(shí)驗(yàn)室+ph染色1．原因不明的白細(xì)胞持續(xù)增加2．脾大3．典型的血象、骨髓象變化4．Ph染色體陽性（若陰性應(yīng)作BCR-ABL融合基因檢測）鑒別診斷ph(+)：AML（2%）、5%兒童ALL、20%成人ALL一、其他原因的脾大血吸蟲病、瘧疾、肝硬化、脾亢等臨床表現(xiàn)、血象、髓象Ph染色體陰性鑒別診斷二、類白血病反應(yīng)

相同點(diǎn)：血象及骨髓象中幼稚細(xì)胞增加不同點(diǎn)：

1.類白常并發(fā)于嚴(yán)重感染及惡性腫瘤

2.細(xì)胞胞漿中有中毒顆粒、空泡

3.嗜酸和嗜堿細(xì)胞不增加

4.NAP強(qiáng)（+）5.Ph染色體（-）6.原發(fā)病控制，血象及骨髓象正常7.脾大不如慢粒顯著8.PLT及Hb大多正常三、CML與原發(fā)骨髓纖維化鑒別

CMLMFWBC明顯

<30×109/L,波動(dòng)不大血液幼紅細(xì)胞一般無持續(xù)出現(xiàn)淚滴紅細(xì)胞無易見NAP積分或(-)(+)Ph染色體(+)(-)bcr/abl(+)(-)病程相對短相對長

MF有巨脾,WBC

并出現(xiàn)幼粒細(xì)胞易與CML混淆慢性期治療控制血象延長慢性期根治疾病123治療1、白細(xì)胞瘀滯癥的處理2、分子靶向治療伊馬替尼（imatinib）3、干擾素（interferon-a，IFN-a）4、其他藥物羥基脲、高三尖5、異基因造血干細(xì)胞移植（allo-SCT）6、CML晚期的治療治療白細(xì)胞淤滯癥的處理白細(xì)胞單采：用血細(xì)胞分離機(jī)去除WBC1/3~1/2Qd/Bid 分離至癥狀好轉(zhuǎn)羥基脲化療水化、堿化尿液，（使尿量>2500ml/d）治療分子靶向治療-伊馬替尼機(jī)制：是2-苯胺嘧啶衍生物。可抑制BCR-ABL陽性細(xì)胞增殖。OS達(dá)85%適應(yīng)癥：CP，AP，BP/BC副作用：惡心、腹瀉、關(guān)節(jié)痛，水腫，骨髓抑制，多輕微療程：不能停用，治療劑量：400mg/d監(jiān)測CML疾病負(fù)荷的3種常見方法：血液學(xué)反應(yīng)(HR)1評估血細(xì)胞計(jì)數(shù)和分化細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)(CyR)1骨髓細(xì)胞中期染色體帶型分析分子學(xué)反應(yīng)(MR)2BCR-ABL轉(zhuǎn)錄本水平相對于對照基因的檢測監(jiān)測CML疾病負(fù)荷的常規(guī)方法CML療效監(jiān)測的主要方式及指標(biāo)：隨治療而變IFN時(shí)代——CCR——細(xì)胞遺傳學(xué)監(jiān)測

伊馬替尼時(shí)代——MMR——分子監(jiān)測(RQ-PCR)Imatinb長期治療及2代TKI時(shí)代：更深層次的反應(yīng)，停藥？——CMR——分子監(jiān)測(RQ-PCR)治療干擾素（interferon-α，IFN-α）機(jī)制：直接抑制DNA多聚酶活性和干擾素調(diào)節(jié)因子的基因表達(dá)。影響自殺因子

(Fas)介導(dǎo)的凋亡劑量：300~500萬U/m2dih/im3~7次/周療效：血液學(xué)完全緩解適應(yīng)癥：不適合TKI，和HSCT干擾素(IFN)干擾素(IFN)是一種造血負(fù)調(diào)控因子其作用機(jī)制較復(fù)雜：抗增殖作用免疫調(diào)節(jié)作用細(xì)胞毒作用調(diào)節(jié)骨髓造血微環(huán)境抗血管生成抗病毒作用。IFN起效慢，需19個(gè)月才獲得CCyR。IFN對CML干細(xì)胞親和力高，而TKI對成熟分化CML細(xì)胞親和力高，TKI不能促進(jìn)CML干細(xì)胞死亡。接受IFN治療2年以上CML患者獲得CCyR后停藥其仍然能維持中位時(shí)間6年的CCyR狀態(tài)，這表明IFN可使一部分患者獲得較高的長期os率。因此有學(xué)者甚至認(rèn)為IFN有“治愈”CML可能。其他藥物羥基脲細(xì)胞周期特異性化療藥起效快作用時(shí)間短（服藥后2、3天WBC開始↓），副作用少，與烷化劑無交叉耐藥，急變率低，中數(shù)生存期比其它藥物長。用法：3g/d,WBC降至20×109/L左右，減半，降至10×109/L，改為小劑量維持（0.5-1g/d）適應(yīng)癥：高齡，并發(fā)癥。不耐受TKI,干擾素治療治療異基因造血干細(xì)胞移植根治性標(biāo)準(zhǔn)治療指征：

①IM無效者②新診斷的兒童或青少年③疾病進(jìn)展預(yù)測高危者脾大顯著者,先切脾或脾區(qū)照射年齡較大者非清髓性移植(NST)治療異基因造血干細(xì)胞移植復(fù)發(fā)的治療①加量或換二代TKI（尼洛替尼800mg/d.達(dá)沙替尼140mg/d）②聯(lián)合化療后行移植 ③移植后聯(lián)合TKI，并行DLI(供體淋巴細(xì)胞輸注):緩解率65%~75%，并發(fā)癥為GVHD和骨髓抑制④親緣單倍體移植，非清髓性造血干細(xì)胞移植或二次移植治療晚期治療治療原則：同AL，但緩解率低、生存期短治療方法：①同AL的聯(lián)合化療②Allo-HSCT③格列衛(wèi)和/或IFN-α預(yù)后影響預(yù)后的因素①初診時(shí)的預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)積分②治療方式：Allo-SCT,伊馬替尼可改善預(yù)后③病程演變：CP比AP、BP好

優(yōu)先治療方法：IM和Allo-SCT

Sokal評分系統(tǒng)Hasford平分系統(tǒng)年齡（歲）0.0116（年齡-43.4）0.666（年齡≥50歲時(shí)，否則為0）脾大?。╟m）a0.0345×（脾-7.51）0.042×脾血小板計(jì)數(shù)（×109/L）0.188×[（血小板/700）2-0.563]1.0956（血小板計(jì)數(shù)≥1500時(shí)，否則為0）外周血原始細(xì)胞（%）0.0887×（原始細(xì)胞-2.10）0.0584×原始細(xì)胞外周血嗜堿粒細(xì)胞（%）0.20399（當(dāng)嗜堿粒細(xì)胞＞3%）外周血嗜酸粒細(xì)胞（%）0.0413×嗜酸粒細(xì)胞低危＜0.8≤780中危