儲(chǔ)大同教授談非小細(xì)胞肺癌的分子靶向治療

“非小細(xì)胞肺癌化療的爭(zhēng)論進(jìn)入了一個(gè)平臺(tái)期，其進(jìn)展已經(jīng)特別緩慢，再在這一條路上走下去希望不大，因此必需另覓出路?！比涨?，我國(guó)著名腫瘤內(nèi)科專家、中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)臨床腫瘤學(xué)協(xié)作中心〔CSCO〕主任委員、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科專業(yè)首席科學(xué)家儲(chǔ)大同教授在承受記者采訪時(shí)如是說。

“非小細(xì)胞肺癌化療的爭(zhēng)論進(jìn)入了一個(gè)平臺(tái)期，其發(fā)展已經(jīng)特別緩慢，再在這一條路上走下去希望不大，因此必需另覓出路?！比涨?，我國(guó)著名腫瘤內(nèi)科專家、中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)臨床腫瘤學(xué)協(xié)作中心〔CSCO〕主任委員、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科專業(yè)首席科學(xué)家儲(chǔ)大同教授在承受記者采訪時(shí)如是說。

曾經(jīng)有過輝煌歷史的化療爭(zhēng)論為何難以前行？新的非小細(xì)胞肺癌治療手段的臨床效果如何？在采訪中，儲(chǔ)大同教授用數(shù)字和國(guó)際上的最新爭(zhēng)論成果，答復(fù)了記者提出的問題。

化療爭(zhēng)論進(jìn)展緩慢

依據(jù)全國(guó)腫瘤防治辦公室的報(bào)告，國(guó)內(nèi)肺癌的發(fā)病率和死亡率居惡性腫瘤的首位，而非小細(xì)胞肺癌病例占全部肺癌病例的80%。國(guó)內(nèi)外的根底與臨床爭(zhēng)論說明：肺癌是一種在發(fā)病早期就可消失轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤。儲(chǔ)大同教授說，大約有3/4的非小細(xì)胞肺癌患者在得到確診時(shí)，病情已屬相對(duì)晚期。此時(shí)，必需承受針對(duì)全身、兼顧局部的多學(xué)科治療方法對(duì)患者進(jìn)展治療，而化療就是其中的一個(gè)重要方法。

目前，化療已進(jìn)展到第三代方案，即泰素〔紫杉醇〕、泰索帝〔多西紫杉醇〕、健擇〔鹽酸吉西他濱〕等與鉑類藥物聯(lián)合使用。但這種方案在治療非小細(xì)胞肺癌的效果上，照舊沒有取得明顯的進(jìn)展。

據(jù)儲(chǔ)大同教授介紹，美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組〔ECOG〕開展的一項(xiàng)名為ECOG1594的臨床爭(zhēng)論，比較了目前常用的4個(gè)治療非小細(xì)胞肺癌第三代方案的效果。這4個(gè)化療方案分別是泰素-順鉑、泰素-卡鉑、健擇-順鉑、泰索帝-順鉑方案。該爭(zhēng)論的結(jié)果為，這4個(gè)化療方案在提高患者生存期和有效率方面無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，即中位生存期為7.4~8.1個(gè)月，有效率只有17%~22%。只是由于承受泰素-卡鉑方案治療的患者生活質(zhì)量較好，該方案才被選為推舉方案。

儲(chǔ)大同教授綜合國(guó)際多個(gè)大型臨床爭(zhēng)論認(rèn)為，承受第三代化療方案治療非小細(xì)胞肺癌，有效率一般只有20%~30%，患者的中位生存期最多在8~11個(gè)月左右。前來就診的非小細(xì)胞肺癌患者假設(shè)不經(jīng)治療，其中位生存期大約為4個(gè)月；假設(shè)承受第一、其次代化療方案，其中位生存期約為6~8個(gè)月。

儲(chǔ)大同教授感慨，化療爭(zhēng)論連續(xù)了幾十年，到目前只是提高了患者區(qū)區(qū)幾個(gè)月的生存期。美國(guó)化療之父B.J.肯尼迪教授也曾經(jīng)說過，非小細(xì)胞肺癌化療的進(jìn)展速度，就像蝸牛前行一樣特別緩慢。

分子靶向治療開拓新路

儲(chǔ)大同教授畫了一條曲線，以此說明非小細(xì)胞肺癌的化療已走過上升期，到了一個(gè)平頂期。他說，假設(shè)再把治療非小細(xì)胞肺癌的全部精力放在化療上，希望不會(huì)太大；治療非小細(xì)胞肺癌的思路必需擴(kuò)展，必需查找傳統(tǒng)方法之外的其它治療手段。基于此生疏，目前，分子靶向治療爭(zhēng)論進(jìn)展較快--已經(jīng)有幾種相關(guān)藥物在臨床上顯示出強(qiáng)大的生命力。

其中一類藥物就是吉非替尼〔Gefitinib，Iressa〕和埃羅替尼〔Erlotinib，Tarceva〕。這是一類特地針對(duì)表皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(EGFR)的小分子化合物。由于分子靶向治療藥物和化療藥物是作用機(jī)制截然不同的藥物，前者的治療效果不受患者以前是否曾使用過化療藥物的影響。因此，在治療非小細(xì)胞肺癌中，分子靶向治療藥物常被作為二線、三線甚至是四線藥物使用。而化療藥物在二線使用時(shí)療效往往已經(jīng)下降。例如，最常使用的化療藥物泰索帝或培美曲賽〔Alimta〕，其二線治療的有效率只有9%。

儲(chǔ)大同教授曾進(jìn)展過用Iressa治療小細(xì)胞肺癌〔91例〕的臨床爭(zhēng)論，結(jié)果覺察，不管患者曾承受過多少次化療藥物治療，Iressa仍可發(fā)揮作用，其中位生存期為11個(gè)月，到達(dá)化療藥物一線治療時(shí)的最高水平。

儲(chǔ)大同教授指出，Iressa的療效與患者的種族有很大關(guān)系，如Iressa對(duì)亞洲人群的作用較歐洲人群要強(qiáng)。不久前，一項(xiàng)評(píng)價(jià)Iressa療效的IDEAL-1爭(zhēng)論，由日本和歐洲科學(xué)家共同完成。該爭(zhēng)論覺察，Iressa的平均有效率為18%。細(xì)分之下，Iressa在日本人群中的有效率為27%，而在歐洲人群中的有效率僅為11%，兩組差異特別懸殊。當(dāng)時(shí)，爭(zhēng)論人員對(duì)此結(jié)果大感驚異，甚至疑心爭(zhēng)論的可信性。后來有科學(xué)家做了各種族人群的EGFR基因突變爭(zhēng)論，覺察亞洲人群EGFR基因突變率明顯高于歐洲人群，從而找到了這種差異的緣由。儲(chǔ)大同教授等進(jìn)展的爭(zhēng)論也覺察，Iressa對(duì)我國(guó)人群的有效率在26%~27%左右--與上述爭(zhēng)論結(jié)果相像。這就提示人們，種族不一樣，分子靶向治療藥物的療效也不一樣。儲(chǔ)大同教授說：“在分子靶向治療藥物的選擇上，我們不能照搬國(guó)外，特殊是不能完全依據(jù)西方國(guó)家的臨床爭(zhēng)論結(jié)果來指導(dǎo)我們的治療方案?！?/p>

接著，儲(chǔ)大同教授向記者介紹了另一種分子靶向治療藥物Avastin。

Avastin是首個(gè)進(jìn)入臨床的抑制血管生成的藥物。它所針對(duì)的是血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子〔VEGF〕，它通過與VEGF結(jié)合，阻擋和減弱VEGF與血管內(nèi)皮細(xì)胞外表受體的結(jié)合，從而抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖和新生血管生成，進(jìn)而起到抗腫瘤作用。

在一項(xiàng)名為ECOG4599的爭(zhēng)論中，爭(zhēng)論人員對(duì)采用泰素-卡鉑方案〔前面提到的被推舉的第三代化療方案〕加Avastin組與不加Avastin組進(jìn)展比照爭(zhēng)論，結(jié)果覺察，兩組患者的腫瘤無進(jìn)展生存期分別為6.4個(gè)月和4.5個(gè)月；兩組患者的中位生存期分別為12.5個(gè)月和10.2個(gè)月。

由于該爭(zhēng)論取得了令人興奮的結(jié)果，因此泰素-卡鉑加Avastin方案，被ECOG推舉為一線治療非鱗癌的非小細(xì)胞肺癌的標(biāo)準(zhǔn)方案。之所以排解鱗癌，是由于鱗癌患者承受這一方案治療后，其致命性出血這一不良反響發(fā)生率太高，達(dá)31%。

多靶點(diǎn)同時(shí)阻斷是進(jìn)展方向

分子靶向治療藥物爭(zhēng)論的快速進(jìn)展，使得療效良好的新藥不斷被推出。在日本進(jìn)展的一項(xiàng)一期臨床試驗(yàn)中，一種名為ZD6474的藥物，對(duì)非小細(xì)胞肺癌的有效率達(dá)44.4%。儲(chǔ)大同教授說，一期臨床能取得如此之高的有效率還前所未有，因此很是興奮人心。在接下來進(jìn)展的二期臨床爭(zhēng)論中，爭(zhēng)論人員承受ZD6474和Iressa穿插試驗(yàn)的方法，對(duì)經(jīng)化療失敗的患者進(jìn)展二線治療，即讓經(jīng)ZD6474治療無效的患者再承受Iressa治療；讓承受Iressa治療無效的患者再承受ZD6474治療。爭(zhēng)論人員通過這種方法來推斷這兩種藥物的效果。儲(chǔ)大同教授告知記者，這一爭(zhēng)論的前半局部〔即兩藥穿插應(yīng)用前〕的結(jié)果已證明，在腫瘤進(jìn)展時(shí)間(TTP)上，ZD6474明顯超過后者〔有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〕。兩藥穿插應(yīng)用后的結(jié)果，要待明年才能得出。儲(chǔ)大同教授估計(jì)，承受Iressa治療無效的患者，承受ZD6474治療后可能還會(huì)有效；而承受ZD6474治療無效的患者再承受Iressa治療，可能對(duì)其中大局部人還是無效。由于，ZD6474是可進(jìn)展多靶點(diǎn)同時(shí)阻斷的藥物，它可同時(shí)作用于EGFR和VEGF。而如前面所說，Iressa僅作用于EGFR。儲(chǔ)大同教授說，這就是多靶點(diǎn)同時(shí)阻斷的好處。這也提示人們，新一代分子靶向治療藥物的進(jìn)展是朝著同時(shí)作用于多個(gè)靶點(diǎn)、抑制多個(gè)癌癥通路的方向前進(jìn)的。

儲(chǔ)大同教授告知記者，分子靶向治療藥物的不良反響發(fā)生率遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于化療。眾所周知，化療會(huì)嚴(yán)峻影響患者的生活質(zhì)量，而Iressa和Tarceva等分子靶向治療藥物的不良反響，一般只是I、II度的皮膚反響和I度腹瀉，其III度不良反響〔如骨髓抑制等〕的發(fā)生率很低。據(jù)統(tǒng)計(jì)，Iressa的III度不良反響的總發(fā)生率不超過8%，而泰索帝僅III/IV度的骨髓抑制這一不良反響的發(fā)生率就達(dá)30%~40%。

儲(chǔ)大同教授最終指出，非小細(xì)胞肺癌的治療目的是提高患者生存期，同時(shí)保證患者具有良好的生活質(zhì)量。腫瘤內(nèi)科治療是非小細(xì)胞肺癌綜合治療的重要手段。隨著化療爭(zhēng)論