2014-ASCO腸癌研究新進展

2023ASCO結直腸癌領域新進展

中國醫(yī)科院腫瘤醫(yī)院楊林主要內(nèi)容兩個靶向藥物的頭對頭比較：CALGB80405貝伐珠單抗聯(lián)合不同化療的比較：WJOG4407G靶向藥物維持治療的更新：AIO0207從KRAS到RAS：CRYSTAL、OPUS、NEWEPOCFOLFIRI/mFOLFOX6聯(lián)合貝伐單抗比照西妥昔單抗一線治療KRAS野生型轉移性結直腸癌的III期爭論：

CALGB/SWOG-80405Venook,etal.ASCO2023.AbstractLBA3CALGB80405：爭論設計整個爭論歷經(jīng)10年VenookA,etal.2023ASCOAbstractLBA3.最初設計(未篩選)化療+BEVv.化療+CETUXv.化療+BEV/CETUX最終設計(KRAS野生型)化療+BEVv.化療+CETUX20042005-082008-092010201220131/2014[------OPEN------][------OPEN------]數(shù)據(jù)發(fā)布mCRC一線治療KRAS野生型(密碼子12,13)分層因素FOLFOX/FOLFIRI既往輔助化療既往XRT化療+西妥昔單抗化療+貝伐珠單抗RN=1140主要終點：OSCALGB80405：主要入組標準未經(jīng)治療的mCRC腫瘤KRAS野生型〔密碼子12&13〕幫助治療后>12個月ECOGPS0-1器官功能均保存入組時：選擇：FOLFOX或FOLFIRI目的：姑息或作為切除全部轉移灶策略的一局部VenookA,etal.2023ASCOAbstractLBA3.CALGB80405：OS(主要爭論終點)VenookA,etal.2023ASCOAbstractLBA3.分組N(事件)中位OS(月)95%CI化療+Cetux578(375)29.927.0-32.9化療+Bev559(371)29.025.7-31.2時間(月)%無事件P=0.34HR=0.925(0.78-1.09)29.029.9100806040200012243648607284化療+Cetux化療+BevCALGB80405：OS(聯(lián)合不同化療亞組)

一項陰性爭論的次要爭論終點僅能用于假設，而且僅有數(shù)值差異，P值無意義，所以不能得出有差異的結論

VenookA,etal.2023ASCOAbstractLBA3.分組N(事件)中位OS(月)95%CIFOLFOX+Cetux426(277)30.126.6-34.8FOLFOX+Bev409(290)26.924.7-30.0100806040200012243648607284%無事件時間(月)P=0.09HR=0.9(0.7-1.0)FOLFOX+CetuxFOLFOX+BevFOLFOX亞組1008060402000122436486072%無事件時間(月)P=0.28HR=1.2(0.9-1.6)FOLFIRI+BevFOLFIRI+CetuxFOLFIRI亞組N(事件)中位OS(月)95%CI150(81)33.427.3-41.3152(98)28.925.6-34.2CALGB80405：PFS(爭論者推斷)VenookA,etal.2023ASCOAbstractLBA3.分組N(事件)中位PFS(月)95%CI化療+Bev559(498)10.89.7-11.4化療+Cetux578(499)10.49.6-11.3100806040200012482436P=0.55HR=1.04(0.91-1.17)%無事件時間(月)化療+Cetux化療+BevCALGB80405：3/4級毒性VenookA,etal.2023ASCOAbstractLBA3.毒性化療+BevN=534(%)化療+CetuxN=547(%)所有3級

血液系統(tǒng)

非血液系統(tǒng)278(52)142(26.6)234(43.8)295(54)150(27.4)259(47.3)所有4級66(12.4)75(13.7)所有5級7(1.3)3(0.5)≥3級神經(jīng)病變71(14)68(12)3級皮疹040(7)≥3級腹瀉45(8)59(11)≥3級高血壓35(7)3(1)≥3級消化道事件

10(2)2(0.5)CALGB80405：生活質量與病癥假設：西妥昔單抗將降低外觀滿足度和總體生活質量方法：EORTCQLQ-C30,皮膚特異性生活質量問卷(DSQL)評估：基線、6周、3/6/9個月VenookA,etal.2023ASCOAbstractLBA3.100806040200基線6周3月6月9月基線6周3月6月9月EORTCGLOBALQOLP=0.0546DSQL皮膚滿意度P<0.0001BevCetBevCet評分(0-100分，分數(shù)越高代表QOL越好)CALGB80405爭論關于生活質量與毒性的中期分析西妥昔單抗組在以下指標上顯著更差：皮膚病癥：P<0.0001因皮膚病癥導致的社會活動受限：P=0.008對外觀的顧慮：P<0.0001化療方案的選擇〔FOLFOX或FOLFIRI〕對以上結果沒有影響NaughtonMJ,etal.2023ASCOAbstract3611.CALGB80405：OS(FOLFOX亞組)VenookA,etal.2023ASCOAbstractLBA3.分組N(事件)中位OS(月)95%CIFOLFOX+Cetux426(277)30.126.6-34.8FOLFOX+Bev409(290)26.924.7-30.0100806040200012243648607284%無事件時間(月)P=0.09HR=0.9(0.7-1.0)FOLFOX+CetuxFOLFOX+BevFOLFOX治療亞組數(shù)據(jù)解讀一項陰性爭論的次要爭論終點僅能用于假設。即使有數(shù)值差異，無法得到進一步結論兩組治療可信區(qū)間大局部重合，HR為0.9，說明兩組OS沒有差異并且，亞組的可信區(qū)間和ITT人群重合，說明亞組的療效和總的

ITT人群不會有很大差異綜合考慮目前全部爭論，COIN,NORDICVII和New-EPOC爭論均顯示，不支持西妥昔單抗聯(lián)合奧沙利鉑為根底的化療需要更多CALGB80405爭論數(shù)據(jù)，進一步評估解釋亞組療效CALGB80405：OS(FOLFIRI亞組)VenookA,etal.2023ASCOAbstractLBA3.分組N(事件)中位OS(月)95%CIFOLFIRI+Bev150(81)33.427.3-41.3FOLFIRI+Cetux152(98)28.925.6-34.21008060402000122436486072%無事件時間(月)P=0.28HR=1.2(0.9-1.6)FOLFIRI+BevFOLFIRI+CetuxFOLFIRI治療亞組數(shù)據(jù)解讀一項陰性爭論的次要爭論終點僅能用于假設。即使有數(shù)值差異，無法得到進一步結論值得一提的是，CALGB80405爭論中，貝伐珠單抗聯(lián)合FOLFIRI的OS數(shù)據(jù)更好，而在FIRE-3爭論中，西妥昔單抗OS數(shù)據(jù)有顯著優(yōu)勢至今，爭論者無法解釋FIRE-3爭論OS結果和一線PFS、ORR、以及二線治療的不全都。CALGB-80405ITT人群的OS結果以及FOLFIRI亞組的OS結果顛覆了FIRE3爭論的OS結果CALGB80405：結論對于KRASWT(密碼子12/13)mCRC患者，一線化療聯(lián)合西妥昔單抗的OS、PFS與一線化療聯(lián)合貝伐珠單抗無差異FOLFIRI或FOLFOX聯(lián)合貝伐珠單抗或西妥昔單抗均可以作為KRASWTmCRC患者一線治療的選擇兩組超過29個月總生存期為這些患者的治療確立了新標桿，并且結果與之前諸多爭論的結果全都，可廣泛適用于臨床實踐VenookA,etal.2023ASCOAbstractLBA3.CALGB80405：一線靶向治療的關鍵信息KRAS野生型mCRC患者有不同治療選擇一線治療應當考慮患者意愿以及潛在毒性約10%的患者生存>5年VenookA,etal.2023ASCOAbstractLBA3.主要內(nèi)容兩個靶向藥物的頭對頭比較：CALGB80405貝伐珠單抗聯(lián)合不同化療的比較：WJOG4407G靶向藥物維持治療的更新：AIO0207從KRAS到RAS：CRYSTAL、OPUS、NEWEPOCWJOG4407G：爭論設計主要終點：PFS(B對于A的非劣效性,非劣效界值

HR95%CI上限不超1.25)次要終點：RR,OS,安全性,QOLYamazakiK,etal.2023ASCOAbstract3534.未經(jīng)治療mCRCN=395A組mFOLFOX6+BevN=198B組FOLFIRI+BevN=197R1：1分層因素：研究機構輔助化療肝臟病灶mFOLFOX6+Bev,q2w奧沙利鉑85mg/m2亞葉酸鈣200mg/m25-FU(推注)400mg/m25-FU(靜滴)2400mg/m2Bev5mg/kgFOLFIRI+Bev,q2w伊立替康150mg/m2亞葉酸鈣200mg/m25-FU(推注)400mg/m25-FU(靜滴)2400mg/m2Bev5mg/kg2023ASCOWJOG4407G：PFS和OS結果FOLFIRI+Bev在PFS方面非劣效于mFOLFOX6+BevYamazakiK,etal.2023ASCOAbstract3534.療效A組(N=198)mFOLFOX+BevB組(N=197)FOLFIRI+Bev中位PFS，月10.712.0HR(95%CI)0.905(0.723-1.133)p值(非劣效/優(yōu)效)0.003/0.427中位OS，月28.931.8HR(95%CI)0.901(0.683-1.189)RR，%62.263.8WJOG4407G：安全性常見3-4級不良事件A組(N=198)mFOLFOX+BevB組(N=197)FOLFIRI+Bev白細胞減少，%4.511.3中性粒細胞減少，%35.445.6腹瀉，%5.18.7中性粒細胞減少性發(fā)熱，%1.55.1外周神經(jīng)病變，%21.70靜脈血栓，%1.56.2YamazakiK,etal.2023ASCOAbstract3534.小結mCRCITT人群，貝伐聯(lián)合FOLFIRI一線治療PFS非劣效于貝伐聯(lián)合mFOLFOX6這個亞洲非選擇人群的Ⅲ期爭論結果提示，貝伐聯(lián)合標準雙藥化療方案一線療效顯著獲益，PFS均超過10個月，OS達30個月左右，ORR均60%以上主要內(nèi)容兩個靶向藥物的頭對頭比較：CALGB80405貝伐珠單抗聯(lián)合不同化療的比較：WJOG4407G靶向藥物維持治療的更新：AIO0207從KRAS到RAS：CRYSTAL、OPUS、NEWEPOC標準氟尿嘧啶類/奧沙利鉑/貝伐珠單抗

一線治療mCRC后評估貝伐珠單抗/

氟尿嘧啶類、貝伐珠單抗單藥維持治療或

無治療的非劣效性III期爭論：AIO0207ArnoldD,etal.2023ASCOAbstract3503.爭論設計主要終點：至策略失敗時間(TFS)：自隨機(開頭維持治療)至維持治療和再次治療后的二次進展時間或(如無再次治療的狀況下)使用二線(新)藥或無進一步治療的時間非劣效性定義為TFS的HR95%CI上限不超過1.43次要終點包括：TFS、毒性、生活質量、PFS-1、PFS-2、ORR(首次誘導)、ORR(再次誘導)、無治療間期/維持治療持續(xù)時間、切除率、中止治療緣由、OS、轉化性爭論既往未經(jīng)治療不可切除非進展性mCRC

(n=852*)Bev

+FU*Bev

單藥觀察Bev+FU誘導治療*

(24周)R進展再次開始Bev+FU?

*評估是否符合入組標準;

?5-FU,葉酸或卡培他濱(FP)ArnoldD,etal.2023ASCOAbstract3503.維持治療持續(xù)直至疾病進展，除外：發(fā)生不行承受的毒性、患者拒絕、持續(xù)治療對患者不再有意義爭論方案(1)FP*+Bev任何FP*+/-Bev+/-OxBev無治療誘導:24周維持：非PD再次誘導*FP=標準方案中的任何FU(如mFOLFOX6,FOLFOX4,Cape/Ox,LV5FU2;Cape2x1000)使用標準劑量的貝伐珠單抗

(5mg/kgq2周

或7.5mg/kgq3wksA組;7.5mg/kg3q3周B組)R首次進展二次進展PFS1TFS分層輔助治療.CR/PRvs.SDECOGPS基線CEAFP*+Bev+奧沙利鉑療效為CR/PR/SDArnoldD,etal.2023ASCOAbstract3503.維持治療持續(xù)直至疾病進展，除外：發(fā)生不行承受的毒性、患者拒絕、持續(xù)治療對患者不再有意義爭論方案(2)FP*+Bev其他藥物/二線治療或無更多治療Bev無治療誘導:24周維持：非PD無再次誘導R首次進展PFS1FP*+Bev+奧沙利鉑療效為CR/PR/SDTFS分層輔助治療.CR/PRvs.SDECOGPS基線CEA*FP=標準方案中的任何FU(如mFOLFOX6,FOLFOX4,Cape/Ox,LV5FU2;Cape2x1000)使用標準劑量的貝伐珠單抗

(5mg/kgq2周

或7.5mg/kgq3wksA組;7.5mg/kg3q3周B組)ArnoldD,etal.2023ASCOAbstract3503.維持治療持續(xù)直至疾病進展，除外：發(fā)生不行承受的毒性、患者拒絕、持續(xù)治療對患者不再有意義主要入組標準組織學確認的mCRC轉移灶不適合承受根治性切除一線6個月FP/Ox/Bev誘導治療后疾病穩(wěn)定或更好，之前可中止奧沙利鉑治療足夠器官功能ArnoldD,etal.2023ASCOAbstract3503.入組日期：2023年9月-2023年2月截止日期：2023年4月14日中位隨訪21.3個月95%的隨機患者完成了維持治療TFS：全組ArnoldD,etal.2023ASCOAbstract3503.時間(月)00.20.40.60.81.0無事件率4812162024283236382610141822263034Log-rank檢驗:p=0.099FP/貝伐珠單抗(n=141),115事件數(shù)：中位6.8個月貝伐珠單抗(n=153),129事件數(shù)：中位6.5個月無治療(n=153),138事件數(shù)：中位6.1個月中位TFS所有患者:6.5月(自隨機)6.16.56.80Bevvs.FP/Bev:HR=0.98;95%CI:0.76-1.26;P=0.85無治療vs.FP/Bev:HR=1.22;95%CI:0.96-1.57;P=0.11自維持治療開頭后的PFS1BvsA:HR=1.21;95%CI:0.95–1.56;log-rankp=0.13CvsA:HR=2.06;95%CI:1.60–2.66;log-rankp<0.001CvsB:HR=1.57;95%CI:1.24–1.99;log-rankp<0.001FP/貝伐珠單抗(n=141),事件數(shù)116貝伐珠單抗(n=153),事件數(shù)135無治療(n=153),事件數(shù)145中位PFS1所有患者:4.6月(自隨機)00.20.40.60.81.0無事件率481216202428323638261014182226303403.64.86.2時間(月)ArnoldD,etal.2023ASCOAbstract3503.再次治療率&PFS1/TFS月中位TFS中位PFS1Notx.BevFP/Bev再次誘導無再次誘導45%43%21%ArnoldD,etal.2023ASCOAbstract3503.自維持治療起的OSFP/貝伐珠單抗(n=157),70事件數(shù)：中位23.8個月貝伐珠單抗

(n=156),67事件數(shù)：中位26.2個月無治療(n=156),66事件數(shù)：中位23.1個月中位OS所有患者:23.7月

(自隨機)N=473中期分析:203事件數(shù)Log-rankp=0.7000.20.40.60.81.0無事件率510152025303540450時間(月)23.126.223.8ArnoldD,etal.2023ASCOAbstract3503.爭論結論如考慮要延長至首次進展時間(PFS,PFS1...)，則FP聯(lián)合Bev是最正確的治療策略初步結果顯示組間OS無差異，但貝伐珠單抗+FP維持組總生存時間超過30個月ArnoldD,etal.2023ASCOAbstract3503.靶向藥物應用大幅提高了mCRC患者OS20142000200420082011200020002004200720002011201120132013*KRAS野生型腫瘤;NOTE:此圖中的數(shù)據(jù)比較并非來自頭對頭的臨床爭論.Venook12Saltz1Goldberg3Saltz5Bokemeyer7Saltz1Douillard2Hurwitz4Falcone6Douillard2Douillard9VanCutsem8Falcone11Heinemann100102025OS(月)155303540FOLFIRI+貝伐珠單抗TRIBE25.85-FU/LV推注12.6FOLFOX19.5XELOX/FOLFOX+貝伐珠單抗NO1696621.3FOLFOX+西妥昔單抗

OPUS22.8*IFL14.85-FU/LV靜注14.1IFL+貝伐珠單抗AVF2107g20.3FOLFOXIRIItalianGONOTrial22.6FOLFIRI17.4FOLFOX+帕尼單抗

PRIME23.9*FOLFIRI+西妥昔單抗CRYSTAL23.5*化療+西妥昔單抗

CALGBFOLFIRI+貝伐珠單抗

FIRE-325.0*FOLFIRI+西妥昔單抗FIRE-328.7*FOLFOXIRI+貝伐珠單抗

TRIBE31.0化療+貝伐珠單抗CALGB29.0*29.9*靶向治療組化療組mCRC的生存期：加用靶向后OS約30個月*僅納入隨機時未進展患者SaltzL.Presentedat2023ASCO.靶向藥物研究中位OSITT人群貝伐珠單抗WJOG4407G28.9-31.8mAIO020729.2m*CAIRO326.4-29.9m*KRAS野生型人群貝伐珠單抗VS西妥昔單抗FIRE325.0-28.7mCALGB8040529.0-29.9m主要內(nèi)容兩個靶向藥物的頭對頭比較：CALGB80405貝伐珠單抗聯(lián)合不同化療的比較：WJOG4407G靶向藥物維持治療的更新：AIO0207從KRAS到RAS：CRYSTAL、OPUS、NEWEPOC全RAS檢測需包括6個外顯子比例為RAS可評估的特定外顯子突變可評估患者中的比例5例患者同時具有KRAS與NRAS突變;1例患者存在兩種NRAS突變ASCO2023KRASNRAS3.3%5.6%外顯子3外顯子4外顯子211759612.8%0.9%外顯子2外顯子3外顯子4121311759611213WT3.5%1461465.9%9.3%0.8%5.1%6.8%CRYSTALOPUSCiardiello,etal.ASCO2023.Abstract3506Bokemeyer,etal.ASCO2023.Abstract3505腫瘤RAS狀態(tài)下的治療結果：

來自CRYSTAL爭論中承受FOLFIRI±

西妥昔單抗治療的mCRC患者分析CiardielloF,etal.2023ASCOAbstract3506.CRYSTAL：爭論設計RFOLFIRI+西妥昔單抗N=599分層因素：ECOGPS地理區(qū)域治療直至疾病進展，出現(xiàn)不可接受的毒性，退出知情同意伊立替康5-FULVFOLFIRI(q2w)400mg/m2起始劑量，隨后250mg/m2每周180mg/m2,d1400mg/m2

推注，隨后2400mg/m2

靜注超過46小時200mg/m2*,d1西妥昔單抗N=1198(KRAS密碼子12/13WT,N=666)RFOLFIRIN=599EGFR表達,既往未治療,mCRC*L-型;400mg/m2,外消旋5-FU,5-氟尿嘧啶;ECOG,東部腫瘤協(xié)作組;LV,亞葉酸;R,隨機;WT,野生型其他RAS突變型：CRYSTALKRASNRAS3.3%5.6%外顯子3外顯子4外顯子211759612.8%0.9%外顯子2外顯子3外顯子4121311759611213WT3.5%146146666例KRAS密碼子12/13野生型腫瘤患者中430例可評估RAS狀態(tài)其他RAS突變率：14.7%(63/430)比例為RAS可評估的特定外顯子突變可評估患者中的比例5例患者同時具有KRAS與NRAS突變;1例患者存在兩種NRAS突變CiardielloF,etal.2023ASCOAbstract3506.KRAS野生型患者中，約15-26%為RAS突變不同爭論的RAS突變率：BEAMING焦磷酸測序雙脫氧測序/WAVE雙脫氧測序/WAVEBEAMING1。ASCOGI20232。NEnglJMed2023;369:1023-10343。Bokemeyer,etal.ASCO2023.Abstract35054。Ciardiello,etal.ASCO2023.Abstract35065。ESMO2023RAS亞組的比較：療效亞組FOLFIRI+西妥昔單抗NFOLFIRINOROddsratio95%CIp值PFSHR95%CIp值OSHR95%CIp值KRAS密碼子12/13野生型31635057.3vs39.7*2.071.52–2.83

p<0.00019.9vs8.4?0.700.56–0.87

p=0.001223.5vs20.0?0.800.67–0.95

p=0.0093RAS可評估?21022061.4vs38.2*2.641.78–3.92p<0.000111.3vs7.7?0.580.44–0.77p=0.000126.1vs20.2?0.750.60–0.93p=0.0080RAS野生型?17818966.3vs38.6*3.112.03-4.78P<0.000111.4vs8.4?0.560.41-0.76p=0.000228.4vs20.2?0.690.54-0.88p=0.0024*比例,%;?中位時間,月;?腫瘤DNA樣本可評估其他KRAS和/或NRAS突變的KRAS密碼子12/13野生型腫瘤患者CiardielloF,etal.2023ASCOAbstract3506.?=3.5m?=8.4m?=5.9m療效：RAS亞組亞組FOLFIRI+西妥昔單抗NFOLFIRINOROddsratio95%CIp值PFSHR95%CIp值OSHR(95%CI)p值RAS野生型17818966.3vs38.6*3.112.03–4.78p<0.000111.4vs8.4?0.560.41–0.76p=0.000228.4vs20.2?0.690.54–0.88p=0.0024任何RAS突變型?24621431.7vs36.0*0.850.58–1.25p=0.407.4vs7.5?1.100.85–1.42p=0.4716.4vs17.7?1.050.86–1.28p=0.64其他RAS突變型§323134.4vs35.5*1.020.33–3.15p=0.977.2vs6.9?0.810.39–1.67p=0.5618.2vs20.7?1.220.69–2.16p=0.50*比例,%;?中位,月;?KRAS密碼子12/13或其他RAS;§KRAS密碼子12/13野生型CiardielloF,etal.2023ASCOAbstract3506.√√√XXXXXX爭論結論本回憶性亞組分析FOFIRI聯(lián)合西妥昔單抗一線治療RAS野生型mCRC時有PFS、OS獲益RAS突變型人群中無獲益當mCRC患者選擇EGFR抑制劑為一線治療方案時，必需進展全RAS分子學檢測以排解突變患者RAS野生亞組中8.4個月的OS獲益可能源于可評估RAS檢測人群的偏移CiardielloF,etal.2023ASCOAbstract3506.腫瘤RAS狀態(tài)下的治療結果：來自OPUS

爭論中承受FOLFOX4±西妥昔單抗治療的

mCRC患者分析BokemeyerC,etal.2023ASCOAbstract3505.爭論設計BokemeyerC,etal.2023ASCOAbstract3505.OPUS是一項隨機III期臨床爭論FOLFOX4+西妥昔單抗比FOLFOX4組治療KRAS野生型患者的PFS顯著延長KRAS外顯子2(密碼子12/13)突變患者不能從西妥昔單抗治療中獲益，甚至有害KRAS外顯子2野生型n=179承受BEAMing技術額外檢測4個KRAS密碼子(外顯子3和4)6個NRAS密碼子(外顯子2，3和4)66%(118/179)可獲的額外檢測結果mCRC一線治療N=337RFOLFOX4+西妥昔單抗FOLFOX4其他RAS突變：OPUS179例KRAS密碼子12/13野生型腫瘤患者中118例可評估RAS狀態(tài)其他RAS突變率：26.3%(31/118)KRASNRAS5.9%9.3%外顯子3外顯子4外顯子259615.1%0.8%外顯子2外顯子3外顯子4121359611213WT6.8%117146117146比例為RAS可評估的特定外顯子突變可評估患者中的比例2例患者同時存在KRAS和NRAS突變BokemeyerC,etal.2023ASCOAbstract3505.RAS亞組的可比性：療效亞組FOLFOX4+西妥昔單抗NFOLFOXNOROddsratio95%CIp值PFSHR(95%CI)p值OSHR(95%CI)p值KRAS密碼子12/13野生型829757.3vs34.0*2.551.38–4.72

p=0.00278.3vs7.2?0.570.38–0.86

p=0.006422.8vs18.5?

0.860.60–1.22

p=0.39RAS可評估?536556.6vs32.3*2.741.29–5.82p=0.00868.3vs6.9?0.650.38–1.09p=0.100319.5vs17.8?1.010.66–1.57p=0.95*比例,%;?中位時間,月;?腫瘤DNA樣本可評估其他KRAS和/或NRAS突變的KRAS密碼子12/13野生型腫瘤患者BokemeyerC,etal.2023ASCOAbstract3505.療效：RAS亞組亞組FOLFOX4+

西妥昔單抗NFOLFOXNOROddsratio95%CIp值PFSHR95%CIp值OSHR95%CIp值RAS野生型384957.9vs28.6*3.331.36–8.17p=0.008412.0vs5.8?0.530.27–1.04p=0.061519.8vs17.8?0.940.56–1.56p=0.80任何RAS突變型?927537.0vs50.7*0.580.31–1.08p=0.08655.6vs7.8?1.541.04–2.29p=0.030913.5vs17.8?1.290.91–1.84p=0.1573其他RAS突變型§151653.3vs43.8*1.500.34–6.53p=0.597.5vs7.4?0.770.28–2.08p=0.6018.4vs17.8?1.090.44–2.68p=0.86*比例,