集落刺激因子

集落刺激因子細(xì)胞因子————1整理課件細(xì)胞因子的概念及研究意義概念機(jī)體的免疫細(xì)胞和非免疫細(xì)胞能合成和分泌小分子的多肽類因子，它們能調(diào)節(jié)多種細(xì)胞生理功能，稱為細(xì)胞因子〔Cytokines〕。細(xì)胞因子包括淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的淋巴因子和單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的單核因子等。2整理課件

研究意義研究細(xì)胞因子有助于說明分子水平的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制，有助于疾病的預(yù)防、診斷和治療，特別是利用細(xì)胞因子治療腫瘤、感染、造血功能障礙以及自身免疫病等,這已受到初步療效，具有非常廣闊的應(yīng)用前景。刺激造血及免疫細(xì)胞分化發(fā)育介導(dǎo)固有免疫介導(dǎo)適應(yīng)性免疫神經(jīng)－內(nèi)分泌－免疫網(wǎng)絡(luò)等細(xì)胞因子的生物學(xué)作用3整理課件白細(xì)胞介素〔Interleukin,IL〕

腫瘤壞死因子〔Tumornecrosisfactor,TNF〕干擾素〔Interferon,IFN〕集落刺激因子〔Colonystimulatingfactor,CSF〕生長因子〔Growthfactor,GF〕趨化因子〔Chemokine〕細(xì)胞因子分類按功能分：4整理課件集落刺激因子 〔colonystimulatingfactor，CSF〕在進(jìn)行造血細(xì)胞的體外研究中，發(fā)現(xiàn)一些細(xì)胞因子可刺激不同的造血干細(xì)胞在半固體培養(yǎng)基中形成細(xì)胞集落，這類因子被命名為集落刺激因子〔CSF〕。廣義上，但凡刺激造血的細(xì)胞因子都可統(tǒng)稱為CSF。5整理課件1、發(fā)動(dòng)骨髓中性粒細(xì)胞移行至外周血中。2、促進(jìn)骨髓中性粒細(xì)胞前體分化和增殖。3、增強(qiáng)中性粒細(xì)胞的功能。

集落刺激因子 集落刺激因子的作用：6整理課件1、多集落刺激因子〔multi-CSF，IL-3〕2、粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞CSF〔GM-CSF〕3、巨噬細(xì)胞CSF〔M-CSF〕4、干細(xì)胞因子〔SCF〕5、紅細(xì)胞生成素〔EPO〕6、粒細(xì)胞CSF〔G-CSF〕集落刺激因子 分類

按作用靶細(xì)胞不同分類：7整理課件1981年Ihle等發(fā)現(xiàn)ConA刺激小鼠脾細(xì)胞的培養(yǎng)上清中含有一種因子，能提高裸鼠脾臟淋巴細(xì)胞成熟，命名為白細(xì)胞介素3〔interleukin-3,IL-3)，又稱為多重集落刺激因子。IL-3可刺激皮膚上皮細(xì)胞、CD4-CD8-TCRαβ細(xì)胞、肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞的增殖，阻止肥大細(xì)胞發(fā)生程序性細(xì)胞死亡?！惨弧扯嘀丶浯碳ひ蜃覫L-3的生物學(xué)活性8整理課件〔二〕粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子1977年Burgess等從小鼠肺條件培養(yǎng)液中發(fā)現(xiàn)一種能刺激粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞形成集落的因子，命名為粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子。生物學(xué)作用1、促進(jìn)造血，嗜酸細(xì)胞增多2、降低血清膽固醇3、治療髓樣細(xì)胞增殖綜合癥9整理課件〔三〕巨噬細(xì)胞集落刺激因子巨噬細(xì)胞集落刺激因子又稱CSF-1，最初發(fā)現(xiàn)其存在于血清、尿或其它體液中，能刺激骨髓造血細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落的形成。M-CSF主要的生物學(xué)作用是促進(jìn)單核-吞噬細(xì)胞包括破骨細(xì)胞在內(nèi)的細(xì)胞的存活、增殖和活化。M-CSF是炎癥反響中的介質(zhì)，并可提高巨噬細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞和微生物的能力。M-CSF的生物學(xué)作用10整理課件〔四〕干細(xì)胞因子干細(xì)胞因子又稱肥大細(xì)胞生長因子，最初是從Buffalo大鼠肝細(xì)胞系中cDNA克隆成功，在小鼠MGF基因位于第10號(hào)染色體SL基因，是C-kit的配體，因此也稱之造血生長因子KL。促進(jìn)IL-3依賴的早期造血前體細(xì)胞的增殖和分化促進(jìn)肥大細(xì)胞增殖。促進(jìn)黑素母細(xì)胞〔melanoblasts)的增殖。SCF的生物學(xué)作用〔1〕〔2〕〔3〕11整理課件〔五〕紅細(xì)胞生成素紅細(xì)胞生成素是一種刺激紅細(xì)胞產(chǎn)生的糖蛋白

EPO特異地作用于紅細(xì)胞樣前體，對(duì)其它細(xì)胞系幾乎沒有作用。EPO刺激骨髓中紅細(xì)胞樣前體細(xì)胞產(chǎn)生紅細(xì)胞樣集落形成單位和紅細(xì)胞樣爆發(fā)形成單位。EPO的生物學(xué)作用12整理課件13整理課件六、粒細(xì)胞集落刺激因子它是一種糖蛋白，含有174個(gè)氨基酸，分子量約為20000。主要由內(nèi)毒素、TNF-α和IFN-γ可活化單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生。人和小鼠G-CSF在氨基酸水平上有73%同源性，并具有相互交叉的生物學(xué)活性。14整理課件G-CSF主要作用G-CSF主要作用于中性粒細(xì)胞系造血細(xì)胞的增殖、分化和活化。在體外刺激骨髓造血細(xì)胞的中性粒細(xì)胞前體，使之分化增殖為成熟的粒細(xì)胞集落，也能作用于完全成熟的終末粒細(xì)胞，延長成熟中性粒細(xì)胞的存活時(shí)間，提高中性粒細(xì)胞的吞噬能力，促進(jìn)超氧化物的產(chǎn)生和堿性磷酸酶的合成。15整理課件G-CSF臨床主要用于預(yù)防和治療腫瘤放療或化療后引起的白細(xì)胞減少癥、治療骨髓造血機(jī)能障礙及骨髓增生異常綜合征、預(yù)防白細(xì)胞減少可能潛在的感染并發(fā)癥、以及使感染引起的中性粒細(xì)胞減少的恢復(fù)加快。G-CSF臨床作用16整理課件17整理課件由于生物工程技術(shù)的進(jìn)步,各種G-CSF已經(jīng)進(jìn)入臨床,并且在臨床使用的多為基因工程重組的產(chǎn)品。這些藥物雖然作用機(jī)制有一定差異,但對(duì)腫瘤化療后引起的粒細(xì)胞減少癥均有明顯的防治作用,可以減輕化療后白細(xì)胞下降的程度,縮短白細(xì)胞低下維持的時(shí)間,促使白細(xì)胞盡快恢復(fù),使化療或放療順利按方案進(jìn)行,提高療效。進(jìn)入新階段18整理課件產(chǎn)品多多！19整理課件20整理課件【不良反響】1.肌肉骨骼系統(tǒng)：又是會(huì)有肌肉酸痛、骨痛、胸痛現(xiàn)象。2.消化系統(tǒng)：有時(shí)出現(xiàn)食欲不振的現(xiàn)象、或肝臟谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高等。21整理課件平安性評(píng)價(jià)22整理課件用藥時(shí)本卷須知1、對(duì)粒細(xì)胞集落刺激因子過敏者以及對(duì)大腸桿菌表達(dá)的其他制劑過敏者禁用。2、嚴(yán)重肝、心、腎、肺功能障礙者禁用;妊娠及哺乳期婦女、兒童用藥的平安性尚未建立。3、化療前和化療期間不能同時(shí)用藥4、應(yīng)盡可能不要靜脈用藥23整理課件國外研究進(jìn)展1991年2月，安進(jìn)公司的產(chǎn)品--重組粒細(xì)胞集落刺激因子Neupogen〔G-CSF〕獲得美國FDA批準(zhǔn)，其適應(yīng)癥為自身骨髓移植、化療導(dǎo)致的粒細(xì)胞減少癥、AIDS等。Neulasta為安進(jìn)公司開發(fā)的Neupogen的長效劑型，即通過對(duì)粒細(xì)胞集落刺激因子進(jìn)行聚乙二醇〔PEG〕修飾，延長其在體內(nèi)的代謝時(shí)間，因此療效更好。Neulasta在2002年獲得FDA的上市批準(zhǔn)，并于2002年第二季度上市。Neulasta一上市就十分搶眼，2003年全年的銷售額為13億美元，其霸氣直逼EPO。美國24整理課件1994年，日本中外制藥株式會(huì)社研制成功并上市rhG－CSF,其后是日本麒麟公司的rhG－CSF〔商品名：中文商品名：惠爾血〕，緊接著日本麒麟啤酒公司的rhG－CSF進(jìn)入中國市場，年銷售額約為10億日元，1995年又與中國藥廠合作，在中國分裝G－CSF。分泌型重組人粒細(xì)胞集落刺激因子雖有一家國內(nèi)公司已經(jīng)投放市場，但因其工藝水平落后，沒有形成產(chǎn)業(yè)規(guī)模。2021年分泌型重組人粒細(xì)胞集落刺激因子有一家日本公司已經(jīng)形成產(chǎn)業(yè)規(guī)模。日本25整理課件國內(nèi)進(jìn)展近年來的研究說明G-CSF可應(yīng)用于心肌保護(hù)和神經(jīng)保護(hù)等領(lǐng)域。?粒細(xì)胞集落刺激因子研究進(jìn)展?〔2006年〕一文中描述G-CSF在神經(jīng)保護(hù)研究中的進(jìn)展。大鼠腦內(nèi)存在G-CSF及其受體的表達(dá)。G-CSF可以減小腦缺血?jiǎng)游锬Ｐ偷娜毖?并可減輕腦出血?jiǎng)游锬Ｐ秃蛯?shí)驗(yàn)性變態(tài)反響性腦炎的炎癥。其作用機(jī)制可能包括抗凋亡、抗炎癥、促進(jìn)血管生成及促進(jìn)神經(jīng)祖細(xì)胞分化等多種途徑。26整理課件國內(nèi)進(jìn)展國內(nèi)主要生產(chǎn)企業(yè)包括杭州九源和長春高新、廈門特寶等，目前已有近20家企業(yè)的產(chǎn)品進(jìn)入市場，銷售戰(zhàn)場已起硝煙?，F(xiàn)我國有20多家企業(yè)生產(chǎn)重組粒細(xì)胞集落刺激因子，但規(guī)模都不大，競爭十分劇烈。27整理課件我國目前生產(chǎn)CSF重組藥物的主要企業(yè)有:北海集琦方舟基因藥業(yè)、北京雙鷺?biāo)帢I(yè)有限責(zé)任公司、杭州九源基因工程、上海八維生物技術(shù)哈爾濱里亞哈爾生物制品等。28整理課件幾年來我國抗腫瘤藥物市場以17%的速度增長，與此同時(shí)，我國癌癥發(fā)病率還不斷呈上升趨勢，預(yù)估計(jì)，在今后三年內(nèi)集落刺激因子類藥物仍然將保持15%的增長速度。過去分泌型重組人粒細(xì)胞集落刺激因子〔G-CSF〕由于價(jià)格昂貴一直依賴進(jìn)口的被動(dòng)局面，在國內(nèi)也一直沒有得到有效推廣。而在2002年，該藥物的世界市場銷售額接近20億美元。在我國，該藥品市場份額同樣也處在上升階段，市場競爭價(jià)格是影響該品種市場放大的主要因素。市場前景29整理課件參考文獻(xiàn)：1、正確使用集落刺激因子孫燕(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院協(xié)和醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院,北京1