原發(fā)性骨髓纖維化診療規(guī)范2022版

原發(fā)性骨髓纖維化診療規(guī)范2022版原發(fā)性骨髓纖維化(primarymyelofibrosis,PMF)是MPN的一種,骨髓中巨核細(xì)胞和粒細(xì)胞顯著增生伴反應(yīng)性纖維結(jié)締組織沉積，同時(shí)發(fā)生髓外造血。臨床特點(diǎn)為起病緩慢，脾臟常明顯腫大，外周血中出現(xiàn)幼紅和幼粒細(xì)胞,骨髓穿刺常干抽和骨髓增生低下。男和女發(fā)病率相等，白種人較其他種族多見(jiàn)。好發(fā)于中老年人，但兒童甚至嬰兒亦可見(jiàn)到?！静∫蚺c發(fā)病機(jī)制】目前病因尚不明確。50%以上的患者可檢測(cè)到Z4K2V617F突變。此外約8%-10%JAK2V617F陰性的PMF患者中有MPLW515L/K突變,MPZ,突變直接激活JAK-STAT信號(hào)傳導(dǎo)通路。約80%-88%的PMF患者中可檢測(cè)到CALR突變。2型CALR突變的患者較1型CALR突變的患者預(yù)后差。ASXL1位于染色體20qll.1,可見(jiàn)于約13%-30%PMF患者。另外ASXL1突變可能與疾病進(jìn)展相關(guān)，是PMF患者的預(yù)后指標(biāo)。至于髓外造血也是同一異常刺激引起的增生反應(yīng);也可能由于骨髓纖維化過(guò)度破壞正常的骨髓超微結(jié)構(gòu),從而使造血前體細(xì)胞從骨髓中釋放進(jìn)入周圍血,并在肝、脾等髓外器官增殖，而不是代償作用?！九R床表現(xiàn)】大多在50~70歲發(fā)病。起病緩慢，約30%的患者診斷時(shí)無(wú)自覺(jué)癥狀或僅表現(xiàn)有乏力、多汗、消瘦、體重減輕及脾大引起的上腹悶脹感等。嚴(yán)重的患者可有骨痛、發(fā)熱、貧血、出血。因高尿酸血癥，有4%的患者有腎結(jié)石及40%可引發(fā)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎。幾乎所有患者均有脾大，約50%的患者就診時(shí)脾大已達(dá)盆腔，質(zhì)地中等硬度。50%-70%的患者有肝大，多為輕到中度腫大。約有10%-20%的病例合并肝硬化，由于肝血竇周圍血管阻塞及肝竇髓外造血引起門靜脈血流量增加所致。肝靜脈或門靜脈內(nèi)血栓形成可導(dǎo)致門靜脈高壓或Budd-Chiari綜合征。少數(shù)患者由于無(wú)效紅細(xì)胞生成可有黃疸。【實(shí)驗(yàn)室和特殊檢查】(-)血象多數(shù)患者有貧血，晚期可有嚴(yán)重的貧血。成熟紅細(xì)胞有顯著淚滴樣改變及異形。網(wǎng)織紅細(xì)胞輕度增多。約70%的患者外周血中出現(xiàn)幼粒、幼紅細(xì)胞也是本病的特征之-O白細(xì)胞數(shù)增多，一般在(10-30)X1O9/L,?少超過(guò)50X109/L,少數(shù)患者白細(xì)胞可減少。分類中可見(jiàn)到中幼粒、晚幼粒細(xì)胞，甚至原粒細(xì)胞和早幼粒細(xì)胞。嗜酸性粒細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞輕度增加。血小板計(jì)數(shù)高低不一，約1/3病例血小板數(shù)增高,個(gè)別可達(dá)1OOOx109/Lo外周血中可見(jiàn)到大而畸形的血小板，偶見(jiàn)巨核細(xì)胞碎片或巨核細(xì)胞。血小板功能有缺陷。(二)骨髓穿刺涂片及活檢約有1/3的病例有“干抽”現(xiàn)象。骨髓涂片有核細(xì)胞常增生低下，也可為增生象。骨髓活檢可見(jiàn)到骨髓細(xì)胞增生活躍,粒系、巨核系細(xì)胞增生過(guò)度，巨核細(xì)胞形態(tài)異常。骨髓活檢見(jiàn)到大量網(wǎng)狀纖維組織為診斷本病的依據(jù)。根據(jù)骨髓中保留的造血組織和纖維組織增生的程度不同，分為全血細(xì)胞增生期,骨髓萎縮與纖維化期，骨髓纖維化及骨質(zhì)硬化期。影像學(xué)檢查約50%的病例X線檢查有骨質(zhì)硬化征象，骨質(zhì)密度不均勻性增加，伴有斑點(diǎn)狀透亮區(qū)，形成所謂“毛玻璃”樣改變;MRI檢測(cè)?？梢?jiàn)斑片狀或彌漫性骨硬化，以及“三明治脊椎”(因椎體上下緣放射密度明顯增高而得名)。MRI不能區(qū)分原發(fā)還是繼發(fā)性骨髓纖維化，需結(jié)合臨床體征及其他實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)來(lái)區(qū)分。染色體和基因檢測(cè)約半數(shù)的患者確診時(shí)有造血細(xì)胞的染色體異常，最常見(jiàn)的為lq部分三體，其他還有del(13q),del(20q)、8號(hào)染色體三體等。檢測(cè)到JAK2V617F、MPLW515L/K.CALR等基因突變可為PMF診斷提供克隆性證據(jù)。其他血清堿性磷酸酶、尿酸、乳酸脫氫酶、維生素Bq及組織胺均見(jiàn)增高。2/3的慢性病例血清堿性磷酸酶因骨病改變?cè)黾?。但隨著病程進(jìn)展逐漸降低。【診斷與鑒別診斷】PMF的診斷標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)表16-4-4-l。表16-4-4-1原發(fā)性骨髓纖維化診斷標(biāo)準(zhǔn)(WHO2016)診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷條件主要標(biāo)準(zhǔn)巨核細(xì)胞增生和異形,常伴有網(wǎng)狀纖維或膠原纖維增多(MF-2或MF-3)排除ET、PV、BCR-ABL陰性CML.MDS和其他髓系腫瘤具有JAK2、CALR或MPZ基因突變,或其他克隆性標(biāo)志,或無(wú)繼發(fā)性骨髓纖維化證據(jù)次要標(biāo)準(zhǔn)非合并疾病導(dǎo)致的貧血WBCMllxlO'/L觸及脾臟外周血出現(xiàn)幼粒幼紅血象血清乳酸脫氫酶水平增高注:診斯需符合3條主要標(biāo)準(zhǔn)和至少1條次要標(biāo)準(zhǔn)。PMF與繼發(fā)性骨髓纖維化相鑒別后者見(jiàn)于惡性腫瘤、感染和暴露于某些理化因素(苯、放射線)以及其他疾病(甲狀腺功能亢進(jìn)、甲狀腺功能減退、特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓等)可引起繼發(fā)性骨髓纖維化。PMF的脾大需與其他引起脾大的疾病相鑒別，如毛細(xì)胞白血病可有全細(xì)胞減少，脾大，伴有骨髓纖維化;慢性肝病可引起的脾臟腫大及全血細(xì)胞減少。JAK2V617F等MPN相關(guān)基因突變陽(yáng)性、臨床表現(xiàn)、多部位、多次骨髓穿刺及活檢等有助于鑒別?！局委煛恐委煹哪康氖歉纳乒撬璧脑煅δ?，糾正貧血、出血，緩解脾大所至的壓迫癥狀。對(duì)骨髓纖維化的治療策略可依據(jù)患者的預(yù)后分組來(lái)加以制訂,并根據(jù)患者的年齡和IPSS危險(xiǎn)分層選擇治療方案。(-)糾正貧血嚴(yán)重貧血可輸紅細(xì)胞。雄激素及蛋白合成劑有改善骨髓造血功能的作用。約有50%的患者對(duì)雄激素有較好的療效，部分的患者還可使白細(xì)胞和血小板增多，但肝病者慎用。合并有溶血或血清中找到免疫復(fù)合物或自身抗體者，可給潑尼松治療，劑量為20~30mg/d。紅細(xì)胞生成素也有一定療效。小劑量沙利度胺(50mg/d)聯(lián)合潑尼松[0.5mg/(kg?d)]對(duì)改善貧血有一定療效。來(lái)那度胺在血小板不低于100x109/L的患者起始劑量為lOmg/d,連續(xù)服用21天后停用7天,28天為1個(gè)周期，同時(shí)聯(lián)合潑尼松(30mg/d)，貧血和脾大的有效率分別為30%、42%。(二)細(xì)胞毒藥物治療一般用于脾大，骨髓處于增生階段，周圍血細(xì)胞減少不明顯的病例。常用的有徑基魔,開(kāi)始劑量500mg,每日1次，漸加量至每日用量1000~2000mgo密切觀察脾大和白細(xì)胞、血小板數(shù)，少數(shù)患者用藥一年內(nèi)可以改善癥狀。苯丁酸氮芥聯(lián)合潑尼松:苯丁酸氮芥每日15mg,潑尼松每日30mg。3~4周一個(gè)療程，可以保持血紅蛋白較好的水平和減輕脾大。蘆可替尼用于中、高風(fēng)險(xiǎn)的骨髓纖維化患者，可縮小脾臟和改善疲勞感、盜汗、紅細(xì)胞輸注依賴等癥狀，用藥6個(gè)月后40%的患者脾臟縮小，乏力等癥狀亦可明顯改善，同時(shí)可顯著延長(zhǎng)患者的總生存期。蘆可替尼的起始劑量主要依據(jù)患者的血小板計(jì)數(shù)水平?jīng)Q定。治療前PLT>200x109/L,起始劑量為20mg、每日2次；PLT(100~200)x109/L；起始劑量為15mg、每日2次；PLT(50~<100)x109/L,?始劑量為5mg,每日2次。最大用量25mg,每日2次。PLT<50x109/L應(yīng)停藥，在7~10天內(nèi)逐漸減停，應(yīng)避免突然停藥,停藥過(guò)程中推薦加用潑尼松20~30mg/do脾切除術(shù)脾切除術(shù)一般僅限于:①巨脾有明顯的壓迫癥狀或?qū)绗F(xiàn)脾梗塞引起的持續(xù)性疼痛;②由于脾功能亢進(jìn)引起頑固性溶血或血小板減少，經(jīng)藥物治療無(wú)效且需長(zhǎng)期反復(fù)輸血但造血功能尚未完全喪失者;③伴有門靜脈高壓并發(fā)食管靜脈曲張破裂出血者。對(duì)血小板數(shù)偏高者，術(shù)后容易發(fā)生靜脈內(nèi)血栓，一般視為手術(shù)禁忌證。（五） 脾區(qū)照射對(duì)明顯脾大者，照射后可使癥狀減輕，脾臟縮小，但療效短暫,4~6個(gè)月后脾又出現(xiàn)腫大，且有使周圍血細(xì)胞進(jìn)一步降低的副作用。（六） a干擾素有抑制正常粒系祖細(xì)胞和巨核系細(xì)胞增殖作用，但僅少數(shù)病例臨床癥狀及體征取得一定程度的緩解。劑量為300萬(wàn)~500萬(wàn)U,皮下注射，每周3次,宜長(zhǎng)期應(yīng)用。（七） 異基因造血干細(xì)胞移植是目前唯一可能治愈