胰島素與口服降血糖藥

第三十七章

胰島素及其他降血糖藥1精選課件一、糖尿病血糖值（mmol/L）成人空腹正常值3.9-6.1糖尿病空腹≥7.0隨機(jī)血糖任何時(shí)間≥11.1二、糖尿病診斷

WHO統(tǒng)計(jì)，全球1.85億患者，2025年將達(dá)3.33億。典型病癥：多飲多尿消瘦→多食2精選課件

葡萄糖利用減少

脂肪分解過(guò)多能量缺乏多食高血糖糖尿高滲利尿多尿高滲昏迷脂肪酸分解↑酮體↑酮血癥酮尿酸中毒昏迷饑餓/發(fā)力

蛋白質(zhì)分解亢進(jìn)消瘦脫水口渴感多飲胰島素減少或缺乏3精選課件三、糖尿病分型1.Ｉ型—胰島素依賴性糖尿病(IDDM)

占5.6%→胰島B細(xì)胞破壞→胰島素絕對(duì)缺乏→治療?2.Ⅱ型—非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM)

90%以上→胰島素抵抗→胰島素相對(duì)缺乏→治療？4精選課件四、抗糖尿病藥物的分類

胰島素口服降血糖藥其他新型降血糖藥

胰島細(xì)胞移植到IDDM患者肝內(nèi)微創(chuàng)減肥手術(shù)根治—NIDDM胰高血糖素樣肽-1〔GLP-1〕—NIDDM5精選課件豬－丙氨酸人－蘇氨酸A鏈21個(gè)氨基酸B鏈30個(gè)氨基酸1926年首次從動(dòng)物胰臟中提取到胰島素結(jié)晶1955年說(shuō)明胰島素序列的一級(jí)結(jié)構(gòu)：兩條多肽鏈組成的酸性蛋白質(zhì)；1965年9月17日中國(guó)首次〔世界第一〕人工合成了結(jié)晶牛胰島素；DNA重組技術(shù)人工合成一、歷史及來(lái)源第一節(jié)胰島素〔Insulin)6精選課件二、體內(nèi)過(guò)程

Po易被酶破壞，ih代謝快，t1/2為10min，但可維持?jǐn)?shù)h肝腎消除〔1〕快/短效〔2〕慢/中長(zhǎng)效7精選課件三、制劑所有中、長(zhǎng)效制劑均為混懸劑，不可靜脈注射。

分類藥物途徑作用時(shí)間（小時(shí)）給藥時(shí)間開(kāi)始高峰維持速效正規(guī)胰島素IV立即0.52重癥/酮癥SC0.5-12-46-83-4次/d中效低精蛋白鋅胰SC2-48-1218-241-2次/d珠蛋白鋅胰SC2-46-1012-181-2次/d長(zhǎng)效精蛋白鋅胰SC3-616-1824-36Qd甘精/地特胰SC2-42-424Qd高純純度>99%用過(guò)牛胰島素者改用高純后→胰島素抗體逐漸↓→胰島素需要量↓8精選課件三、制劑

胰島素吸入劑大大緩解了長(zhǎng)期反復(fù)注射帶來(lái)的痛苦，但也存在生物利用度低及肺功能損傷等缺陷。2021年，MannKind公司生產(chǎn)的吸入式人胰島素Afrezza獲FDA批準(zhǔn)上市，用于成人I型或II型糖尿病。9精選課件〔一〕對(duì)代謝的影響〔二〕對(duì)鉀離子轉(zhuǎn)運(yùn)的影響〔三〕對(duì)心臟的影響激活Na泵,促K+內(nèi)流，增高細(xì)胞內(nèi)K+濃度。加快心率，加強(qiáng)心肌收縮力，減少腎血流量。四、藥理作用

10精選課件胰島素糖進(jìn)入細(xì)胞酵解氧化糖原合成糖原分解糖異生降糖合脂蛋脂肪合成分解蛋白質(zhì)合成分解不影響食物中糖吸收11精選課件與細(xì)胞膜上胰島素受體(InsR)結(jié)合發(fā)揮作用。InsR由α、β亞基組成。α亞基在胞外，含胰島素結(jié)合部位；β亞基為跨膜蛋白，胞內(nèi)局部含酪氨酸蛋白激酶(TPK)。

胰島素與α亞基結(jié)合后引起β亞基自身磷酸化，進(jìn)而激活β亞基上的TPK，導(dǎo)致其他細(xì)胞內(nèi)活性蛋白連續(xù)磷酸化反響，從而產(chǎn)生降血糖等生物效應(yīng)。五、作用機(jī)制12精選課件細(xì)胞膜-S-S--S-S--S-S--S-S-P--PP--PATPADP蛋白質(zhì)磷酸化蛋白質(zhì)ATPADP蛋白質(zhì)磷酸化蛋白質(zhì)ββαα胰島素胰島素受體的根本結(jié)構(gòu)及胰島素的作用機(jī)制TPKTPK生物效應(yīng)13精選課件1)Ⅰ型

2)Ⅱ型：飲食控制或口服降糖藥無(wú)效3)糖尿病并發(fā)癥：酮癥酸中毒非酮癥性高滲性昏迷4)糖尿病應(yīng)激：合并感染、消耗性疾病、妊娠、手術(shù)及創(chuàng)傷等。

糾正高血糖/高滲酸中毒/補(bǔ)鉀，不易用大劑量胰島素，以免血糖↓過(guò)快，細(xì)胞外液水分向高滲細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移→加重腦水腫立即iv足量速效胰，糾水/電解質(zhì)紊亂1.糖尿病六、臨床應(yīng)用14精選課件2.細(xì)胞內(nèi)缺鉀

GIK=胰島素+葡萄糖+氯化鉀，防治心肌梗死時(shí)細(xì)胞內(nèi)缺鉀。3.腎炎/肝炎/心衰危重病人輔助治療

能量合劑=胰島素+ATP+CoA，提供能量，促進(jìn)糖代謝，有助于病變器官功能的改善。15精選課件1.低血糖

最常見(jiàn)治療：輕者-口服糖水重者-立即Iv50%葡萄糖注意鑒別：低血糖昏迷和酮癥酸中毒昏迷及非酮癥高滲性昏迷。七、不良反響

糖尿病史→自行中斷胰島素使用→血糖10.7--33.3→血酮水平升高；

無(wú)糖尿病史→多伴有心肺腎功能障礙→血糖高于33.3→酮體陰性16精選課件2.過(guò)敏反響輕微而短暫，偶見(jiàn)過(guò)敏性休克。高純度胰島素或人胰島素代替。七、不良反響17精選課件3.胰島素抵抗〔耐受〕慢性抵抗：〔1〕受體前異常：胰島素向靶位轉(zhuǎn)運(yùn)異常；〔2〕受體數(shù)目減少；〔3〕受體后異常：葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)障礙急性抵抗：并發(fā)應(yīng)激狀態(tài)所致〔1〕體內(nèi)生成了胰島素抗體；〔2〕PH下降，使胰島素與受體結(jié)合下降；〔3〕酮體和脂肪酸增加，阻礙葡萄糖利用方法：去除誘因/調(diào)節(jié)酸堿平衡/↑胰島素量，還有？七、不良反響18精選課件4.脂肪萎縮〔注射部位〕改用高純度胰島素可減少該反響。??還應(yīng)該??七、不良反響19精選課件分類

1.磺酰脲類:

格列齊特2.雙胍類:

二甲雙胍3.胰島素增敏劑：羅格列酮4.

-葡萄糖苷酶抑制劑：阿卡波糖5.餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)藥：瑞格列奈第二節(jié)口服降血糖藥20精選課件第一代(棄用)甲苯磺丁脲(D-860,甲糖寧〕氯磺丙脲〔P-607〕一、磺酰脲類第二代(作用較第一代強(qiáng)盡百倍/副作用小)格列苯脲〔優(yōu)降糖〕格列吡嗪第三代(抑制血小板粘附)格列美脲格列齊特〔達(dá)美康)Qd21精選課件po吸收迅速而完全血漿蛋白結(jié)合率很高肝代腎排除氯磺丙脲t1/2較長(zhǎng)(36h)外，多數(shù)消除快，如格列吡嗪1h起效，t1/23h，維持6-10h【體內(nèi)過(guò)程】Qd22精選課件1.降血糖作用對(duì)正常人及胰島功能尚存的糖尿病患者均有降血糖作用作用機(jī)制1〕促進(jìn)胰島B細(xì)胞釋放胰島素2)增加胰島素與靶組織受體結(jié)合能力3)促葡萄糖利用和促糖原/脂肪合成肥胖者禁用【藥理作用】也稱胰島素促泌劑23精選課件胰島B細(xì)胞膜胞吐釋放INS促進(jìn)電壓依賴性鈣通道磺酰脲類藥物阻滯ATP敏感性鉀通道受體

Ca2+?；请孱愖饔脵C(jī)制24精選課件2.抗利尿作用氯磺丙脲〔強(qiáng)〕/格列本脲〔弱〕促進(jìn)ADH分泌并增強(qiáng)其作用3.影響凝血功能〔格列齊特〕抑制血小板黏附，刺激纖溶酶原合成?！差A(yù)防糖尿病微血管并發(fā)癥〕【藥理作用】25精選課件1.糖尿病

用于胰島功能尚存，單用飲食控制無(wú)效的2型糖尿病

2.尿崩癥

只用氯磺丙脲【臨床應(yīng)用】26精選課件1.持久的低血糖癥：較嚴(yán)重。老年肝腎功能不全者易發(fā)生，故禁用。

2.胃腸/過(guò)敏：常見(jiàn)

3.粒細(xì)胞減少/嗜睡/肝損傷?！静涣挤错憽?7精選課件二甲雙胍〔甲福明，降糖片)苯乙雙胍〔苯乙福明，已淘汰)二、雙胍類Tid28精選課件對(duì)無(wú)論有無(wú)胰島B細(xì)胞功能的糖尿病人均有降糖作用對(duì)正常人血糖無(wú)影響少引起嚴(yán)重低血糖

【藥理作用】29精選課件促進(jìn)脂肪組織對(duì)葡萄糖的攝取減少葡萄糖在腸道吸收減少肝內(nèi)糖異生增加肌肉組織中糖的無(wú)氧酵解〔酸中毒〕抑制胰高血糖素的釋放【作用機(jī)制】降低體重30精選課件輕2型糖尿病尤其是肥胖/單用飲食控制無(wú)效者【臨床應(yīng)用】常見(jiàn)胃腸反響乳酸性酸血癥或酮血癥【不良反響】31精選課件三、胰島素增敏藥臨床有羅格列酮(99-2021年歐盟/11年美國(guó)-撤市〕吡格列酮(2021年有膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)〕曲格列酮〔肝毒性，97-2000撤市〕常為噻唑烷二酮類〔格列酮類〕：原料藥：環(huán)格列酮、恩格列酮32精選課件1.提高組織對(duì)胰島素敏感性，改善胰島素抵抗2.糾正脂肪代謝紊亂：↓甘油三酯/LDL，↑HDL。3.改善胰島B細(xì)胞功能。4.抑制plt聚集/炎癥反響/內(nèi)皮c增生/抗動(dòng)脈粥樣硬化，對(duì)2型糖尿病血管并發(fā)癥有防治作用。【藥理作用】33精選課件

胰島素抵抗及對(duì)其它降糖藥不敏感的Ⅱ型糖尿病。【臨床用途】34精選課件1.心力衰竭：最嚴(yán)重，與羅格列酮作用于集合管，增加水分重吸收有關(guān)。2.肝毒性：嚴(yán)重可致肝功能衰竭甚死亡。曲格列酮最明顯，故被淘汰。3.一般不良反響：頭痛/骨骼痛/輕度貧血/消化道病癥?！静涣挤错憽?5精選課件四、

-葡萄糖苷酶抑制劑阿卡波糖(Acarbose)36精選課件小腸壁切面圖小腸道小腸皺褶小腸粘膜放大絨毛上皮細(xì)胞刷狀細(xì)胞微血管網(wǎng)絡(luò)37精選課件淀粉(多糖)被消化分解過(guò)程及拜糖平作用機(jī)制胰淀粉酶雙糖酶-葡萄糖苷酶單糖：葡萄糖擴(kuò)散毛細(xì)血管微循環(huán)系統(tǒng)微絨毛粘膜細(xì)胞雙糖(蔗糖)或寡糖寡糖是少數(shù)單糖的聚合物淀粉(多糖)---阿卡波糖--米格列醇38精選課件競(jìng)爭(zhēng)性抑制

－葡萄糖糖苷酶減緩腸道內(nèi)葡萄糖吸收入血控制餐后血糖升高【阿卡波糖降糖作用機(jī)制】39精選課件阿卡波糖延緩碳水化合物的吸收特點(diǎn)：作用平穩(wěn)而持久，減少低血糖發(fā)生？餐后血糖升高控制餐后血糖升高40精選課件1.輕/中度2型糖尿病，空腹血糖正常而餐后明顯升高者。【臨床應(yīng)用】2.減少糖耐量減低(IGT)人群的心血管事件又叫無(wú)病癥/隱性糖尿病,糖尿病前期.是糖代謝介于正常與糖尿病之間的中間狀態(tài)41精選課件常見(jiàn)胃腸道反響，如腹脹、噯氣、排氣增多，甚便秘或腹瀉。【不良反響】42精選課件五、餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)藥瑞格列奈Repaglinide(1998年上市)吸收：快15m起效，30m達(dá)峰，t1/21h作用機(jī)制：促胰島素分泌(與磺脲類相同)。優(yōu)點(diǎn)：模擬胰島素的生理性分泌應(yīng)用：2型(老年人或伴有腎病者〕43精選課件第三節(jié)其他新型降糖藥一、以胰高血糖素樣肽-1〔GLP-1〕為作用靶點(diǎn)的藥GLP-1是一種腸促胰素，由腸道L細(xì)胞分泌，藥理作用為促胰島素合成，抑制胰高血糖素分泌等。GLP-1被二肽基肽酶Ⅳ〔DPP-Ⅳ〕降解而失去活性，t1/2不到2min，這大大限制了其臨床應(yīng)用。常用長(zhǎng)效GLP-1受體沖動(dòng)劑及口服DPP-Ⅳ抑制劑。44精選課件第三節(jié)其他新型降糖藥一、以胰高血糖素樣肽-1〔GLP-1〕為作用靶點(diǎn)的藥依克那肽〔exenatide〕：長(zhǎng)效GLP-1受體沖動(dòng)劑最初在赫拉毒蜥唾液中發(fā)現(xiàn)，2006年上市T1/2≈10h在不引起低血糖和體重增加的根底上治2型糖尿??；適應(yīng)癥：雙胍類或磺酰脲類治療無(wú)效者皮下注射，Bid〔早餐和晚餐前〕常見(jiàn)胃腸反響〔胃腸嚴(yán)重疾病和腎衰者禁用〕45精選課件第三節(jié)其他新型降糖藥二、胰淀粉樣多肽類似物普蘭林肽〔pramlintideacetate〕繼胰島素之后第二個(gè)獲準(zhǔn)用于治療1型糖尿病的藥物抑制葡萄糖吸收/抑胰高血糖素分泌/減少肝糖原合成餐前皮下注射，Tpeak≈20min，T1/2≈50min。1和2型糖尿病胰島素治療的輔助治療。不良反響為低血糖關(guān)節(jié)痛等46精選課件重點(diǎn)內(nèi)容胰島素及口服降糖藥：藥理作用/臨床應(yīng)用/不良反響47精選課件IDDM胰島素抵抗刺激胰島B細(xì)胞釋放胰島素肥胖的糖尿病患者糖尿病伴腎病者胰島素羅格列酮格列美脲、瑞格列奈二甲雙胍阿卡波糖以下情況該用何藥？典型試題空腹血糖正常而餐后明顯升高者格列喹