心臟疾病發(fā)生的生化機制課件

12第十一章

心臟疾病的生物化學標志物江蘇大學醫(yī)學技術學院鄭鐵生制作3

血管系統(tǒng)疾病心臟疾病第一節(jié)心臟疾病發(fā)生的生化機制

心功能不全的發(fā)生機制急性心梗時的代謝異常擴張型心肌病的發(fā)生機制高血壓的發(fā)病機制

本節(jié)主要內容4

一、心功能不全的發(fā)生機制心功能不全〔心力衰竭〕的概念cardiacinsufficiency不同病因引起心臟的舒縮障礙，致使心排血量減少和心室充盈壓升高。臨床上以組織血液灌注缺乏以及肺循環(huán)和〔或〕體循環(huán)的瘀血為主要特征的綜合征。5一、心功能不全發(fā)生機制

(一)心肌細胞能量“饑餓〞(二)心肌膜受體-信息傳遞系統(tǒng)障礙(三)基因表達異常(四)Ca2+轉運失常與興奮-收縮偶聯障礙6(一)心肌細胞能量“饑餓〞1、能量生成缺乏：ATP生成減少

舉例說明冠脈供血、供氧缺乏心臟負荷過度引發(fā)心肌肥大導致線粒體比例相對減少維生素B1〔α-酮酸脫羧酶輔酶〕缺乏，丙酮酸進入三羧循環(huán)過程受阻72、能量儲存和轉運障礙

：

線粒體內

線粒體膜

細胞質

ATPATP肌酸

磷酸肌酸激酶

ADP磷酸肌酸

磷酸肌酸

提供細胞活動能量

能量儲存心肌缺血、缺氧，乳酸生成增多低灌流使心肌組織剩余呼吸產生的CO2蓄積缺血心肌細胞中Ca2+蓄積，Ca2+與磷酸結合生成磷酸鈣和H+

心肌缺血、缺氧使3-磷酸甘油醛脫氫酶受抑制，磷酸二羥丙酮不能進一步分解，游離脂肪酸濃度增高

心肌pH值降低

(-)83、能量利用障礙：

肌凝蛋白分子發(fā)生變化

V3〔ATP酶活性最低〕增加V1〔ATP酶活性最高〕減少心臟長期負荷過重

ATP酶活性降低

ATP分解利用障礙

V394、能量需求增加心臟長期負荷過度

心室壁舒張或收縮應力加大

缺血、缺氧或心功能不全交感-腎上腺系統(tǒng)被激活

心率加快

心肌能量需求增加

10肌漿網Ca++Ca++ATPADP+Pi心肌細胞去極化能量“饑餓〞對心肌舒縮的影響:Ryanodine受體

L型鈣通道

Ca++肌鈣蛋白原肌凝蛋白ATP缺乏〔-〕〔-〕〔-〕空間移位效應11

NaCaATP肌漿網ATPCa++心肌細胞復極化Ca++ATP缺乏〔-〕〔-〕〔-〕ATP〔-〕能量“饑餓〞對心肌舒縮的影響Ca++

舒張不完全12(二)心肌膜受體-信息傳遞系統(tǒng)障礙兒茶酚胺β受體β

αsγ

GTP腺苷酸環(huán)化酶ATPAMPc激活蛋白激酶A生物效應

鈣通道開放使肌鈣蛋白與鈣親和力增強提高肌漿網鈣泵活性

心肌內源性去甲腎上腺素缺乏膜β1-受體密度下調

活性G蛋白〔Gs〕含量和活性降低腺苷環(huán)化酶含量及活性降低

13(三)、基因表達異常心肌機械性負荷過重

基因表達改變

胎兒期蛋白質重現

引發(fā)心功能不全

肌凝蛋白分子頭部Ca2+依賴性ATP酶低活性的V3型表達增加β1受體基因表達減少；無活性Gi蛋白含量增高肌漿網Ca2+-ATP酶mRNA和蛋白含量均下降；L型Ca2+通道蛋白和其mRNA水平都降低14(四)Ca2+轉運失常與興奮-收縮偶聯障礙

心肌細胞內Ca2+濃度降低緩慢心肌興奮收縮偶聯障礙肌漿網儲Ca2+少，心肌興奮時，肌漿網釋放Ca2+減少肌漿網Ca2+-ATPase活性肌漿網對Ca2+的重攝入減少心肌細胞舒張緩慢1、肌漿網對Ca2+的攝取、釋放障礙152、Ca2+內流受阻

(四)Ca2+轉運失常與興奮-收縮偶聯障礙

肌漿網儲鈣釋放減少

胞漿Ca2+濃度下降心肌興奮偶聯障礙肌細胞膜上L受體數量和功能膜外Ca2+進入肌漿網16(四)Ca2+轉運失常與興奮-收縮偶聯障礙3、肌鈣蛋白結合Ca2+障礙心肌缺血、缺氧

心肌細胞pH降低

H+競爭性抑制肌鈣蛋白與Ca2+結合

影響肌纖蛋白和肌凝蛋白的結合

使橫橋作用點不能暴露

興奮-收縮偶聯障礙171、興奮心肌β-受體cAMP-蛋白激酶系統(tǒng)活化脂解酶提高鈣泵活性Ca2+內流增加細胞耗氧量增加二、急性心肌梗死時的代謝異常1.兒茶酚胺分泌增加

2、激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)

3、引發(fā)心率失常

4、損害血管內膜、促使凝血活酶釋放

促進血栓形成

游離脂肪酸磷酸化酶活性糖酵解急性心肌梗死時的應激反響激活交感神經-腎上腺系統(tǒng)

兒茶酚胺18脂蛋白脂肪酶甘油三酯酶

2.游離脂肪酸增高(二)、急性心肌梗死時的代謝異常增高生物膜的通透性

小分子物質酶、K+逸出細胞不可逆損害游離脂肪酸抑制檸檬酸合成酶丙酮酸脫氫酶

抑制心肌能量代謝

心肌耗氧量增加

脂肪酸氧化耗氧量大于葡萄糖抑制磷酸肌酸激酶心率失常心功能不全抑制ATP運轉兒茶酚胺

脂肪酸生成增加血、供氧缺乏脂肪酸氧化分解障礙193.血糖水平升高

(二)急性心肌梗死時的代謝異常急性心肌梗死應激反響兒茶酚胺糖皮質激素胰高血糖素胰島素分泌受到抑制

細胞攝取、利用葡萄糖障礙

血糖水平升高

20(三)擴張型心肌病

1.心肌酶活性變化

能量代謝障礙

蛋白激酶不激活

蘋果酸脫氫酶谷氨酸脫氫酶腺苷酸環(huán)化酶

內源性兒茶酚胺作用

心肌收縮能力代償作用

乳酸脫氫酶

胞漿Ca2+濃度調節(jié)能力降低

Ca2+-ATP酶

心肌舒縮障礙心肌能量供給缺乏肌酸激酶

磷酸肌酸212.胞液Ca2+、Mg2+、K+、Na+離子的變化

(三)擴張型心肌病

Ca2+變化

擴張型心肌病

Na+跨膜梯度減小

Na+-Ca2+交換減少

細胞內液Ca2+增多

心肌細胞興奮-收縮偶聯障礙

細胞膜性損傷

Ca2+-ATP酶活性

肌漿網重攝入Ca2+

細胞膜逆濃度差泵出Ca2+

能量代謝障礙

Na+-K+-ATP酶

22Mg2+變化

擴張型心肌病

Ca2+依賴性蛋白水解酶黃嘌呤脫氫酶

黃嘌呤氧化酶

ATP尿酸

氧自由基

細胞膜脂質過氧化

改變膜流動性及離子滲透性

細胞內Mg2+外流

細胞內低Mg2+

心肌多種代謝障礙

Na+-K+-ATP酶功能障礙

K+不能進入除極化細胞

心律失常

影響心肌細胞內正常結構

細胞內Ca2+激活23K+離子變化擴張型心肌病

能量代謝障礙

ATP生成減少

Na+-K+-ATP酶功能障礙

K+逆濃度差進細胞減少

細胞膜通透性增強

K+順濃度差外流增加

細胞內低K+

心率失常

24Na+離子變化

擴張型心肌病

細胞內Ca2+濃度增高

細胞膜通透性增強

Na+順濃度差內流增加

Na+-K+-ATP酶功能障礙

細胞內Na+濃度增高

Na+向細胞外運轉阻礙25(四)高血壓發(fā)病機制

高血壓

原發(fā)性高血壓：(高血壓病)繼發(fā)性高血壓：〔病癥性高血壓〕指不明原因的動脈壓持續(xù)升高。臨床上90%以上的高血壓病人屬于原發(fā)性高血壓。指病因已被查明的動脈壓持續(xù)升高，是作為某些疾病的一個病癥表現。26原發(fā)性高血壓發(fā)病因素1、遺傳因素2、高鹽飲食鹽敏感型

鹽不敏感型

高鹽飲食

高血壓高鹽飲食

不發(fā)生高血壓低鹽飲食

低鹽飲食

不發(fā)生高血壓3、肥胖

4、長期精神緊張5、飲酒

進食多

鹽攝入多

升壓反響受體數目可能增多對加壓物質的加壓效應增高

心排血量

血容量增多

產生胰島素拮抗

代償性分泌過多的胰島素

鈉潴留

交感神經興奮

高血壓++++27原發(fā)性高血壓發(fā)病機制

動脈血壓

心排血量

周圍血管阻力

心肌收縮力

循環(huán)血量小動脈口徑

影響動脈血壓因素:

281、精神長期過度緊張、交感神經異常興奮和兒茶酚胺活性增加

原發(fā)性高血壓發(fā)病機制

精神長期緊張大腦皮層興奮、抑制平衡失調

交感神經活動增強

去甲腎上腺素釋放作用于心肌β-受體

心率增加、心縮力加強

心輸出量增加

作用于血管α-受體

小動脈平滑肌收縮

外周阻力增加

小動脈結構改變

血管平滑肌增殖、肥大，血管壁增厚高血壓

292、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)功能增強原發(fā)性高血壓發(fā)病機制交感神經興奮

腎血管收縮

腎血流量減少

分泌腎素

血管緊張素原

血管緊張素Ⅰ

血管緊張素Ⅱ

收縮血管

增加循環(huán)血管阻力

血壓升高

醛固酮分泌

鈉水潴留

血容量增加

交感神經節(jié)

去甲腎上腺素分泌

303、細胞膜遺傳性的離子運轉障礙

原發(fā)性高血壓的發(fā)病可能為某一或數個主要基因異常造成膜轉運蛋白結構異常所致。原發(fā)性高血壓發(fā)病機制Na+-K+泵抑制Ca2+泵抑制小動脈管腔狹窄

Na+重吸收增加、排出減少

外周阻力增高血管壁平滑肌收縮

使細胞內Ca2+濃度增高Na+、水潴留Na+-K+協同轉運能力減退

血管壁平滑肌細胞內Na+增多

Na+外流減少血壓上升314、高胰島素血癥原發(fā)性高血壓發(fā)病機制胰島素抵抗

高胰島素血癥

促進腎小管對Na+的重吸收

血容量增多

血壓升高

增加交感神經活性

改變細胞膜離子轉運

心排血量和外周阻力增加

細胞內Na+、Ca2+濃度升高

32高血壓生化指標

檢測目的

1、鑒別原發(fā)性與繼發(fā)性高血壓

2、明確高血壓病情嚴重程度

3、明確高血壓是屬于高血容量性還是高動力性以便指導臨床用藥

4、明確是否存在合并癥

33原發(fā)性高血壓生化指標交感神經異常興奮

兒茶酚胺

24小時尿香草扁桃酸〔VMA〕醛固酮和細胞膜離子運轉障礙

電解質

腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)增強

腎素醛固酮血管緊張素觀察是否發(fā)生高脂血癥、糖尿病等合并癥

膽固醇尿素氮甘油三酯葡萄糖血肌酐34繼發(fā)性高血壓生化指標1、腎性高血壓

血肌酐、尿素氮升高

血漿白蛋白降低

電解質異?！驳鞍啄颉?、原發(fā)性醛固酮增多癥

血、尿醛固酮增高

血、尿17羥皮質酮正常

中晚期血鉀偏低

腎素血管緊張素Ⅱ3、嗜鉻細胞瘤

尿VMA明顯增高

4、庫欣綜合癥

尿皮質醇增高

血皮質醇無晝夜節(jié)律

血促腎上腺皮質激素全天均接近早上水平

35第二節(jié)急性心肌損傷生物化學標志物

本節(jié)主要內容急性心肌梗死診斷標準歷史演變心肌酶譜心肌調節(jié)蛋白心肌標志物的應用原那么36

一、急性心肌梗死診斷標準

1979年WHO提出急性急性心肌梗死診斷標準：

①典型的持續(xù)的胸痛史。②典型的心電圖改變(ST段抬高和Q波出現)。③心肌酶學的改變。以上三項中的二項以上陽性可診斷為急性心肌梗死。37二、歷史演變1954年首先報告測定天門冬氨酸轉氨酶〔aspartateaminotransferase,AST〕有助診斷AMI.1952年首先從牛心肌提純乳酸脫氫酶(lactatedehydrogenase,LD)。1955年用于診斷急性心肌梗死。1963年發(fā)現了肌酸激酶(creatinekinase,CK)在急性心肌梗死時快速升高。38

1966年發(fā)表了CK-MB在急性心肌梗死診斷中作用的報告，CK和LD的同工酶檢測提高了診斷的特異性。

1979年WHO提出急性心肌梗死診斷標準，血清AST、LD、CK以及同功酶組成血清心肌酶譜，在60、70年代在診斷AMI中起過重要的作用。

1985年出現應用單抗測定CK-MB質量

(CK-MBmass)方法，CK-MBmass成為測定CK-MB的首選方法。391989年診斷急性心肌梗死的心肌肌鈣蛋白T〔CardiactroponinT,cTnT〕試劑誕生。1992年cTnT首次用于不穩(wěn)定性心絞痛，同時出現了心肌肌鈣蛋白I〔CardiactroponinI,cTnI〕。1994年CK-MB亞單位開始用于臨床病人的早期分篩.1996年發(fā)表大樣本的cTnT和cTnI的臨床應用報告。40

心梗后血中主要心臟標志的動態(tài)變化41指伴心肌細胞壞死的疾病，包括急性心肌梗死、不穩(wěn)定性心絞痛和心肌炎。心肌損傷心肌損傷血清標記物

血清酶〔心肌酶譜〕心肌結構蛋白

肌酸激酶〔CK〕極其同功酶CK-MB乳酸脫氫酶〔LD〕心肌肌鈣蛋白〔cTn〕α-羥丁酸脫氫酶〔α-HBDH〕是心肌細胞損傷敏感性和特異性最強的標志物42〔一〕、肌酸激酶及其同功酶三、心肌酶譜

概述

CK是由肌型M和腦型B兩個亞基單位構成的二聚體，有CK-MM，CK-MB，CK-BB三種同功酶。骨骼肌以CK-MM為主，含有少量CK-MB腦組織以CK-BB為主心肌是唯一含CK-MB較多的器官43〔一〕、肌酸激酶及其同功酶AMI時，CK和CK-MB活性在3~8小時升高，12~36小時達頂峰，3~4天回復至正常水平。CK半衰期約為10～12小時。臨床應用急性心肌梗死診斷CK-MB>25U/L

總CK>100U/L，%CK-MB〔CK-MB/總CK〕在4%~25%CK和CK-MB測定主要用于心肌梗死病人的早期診斷

AMI發(fā)病8小時內查CK和CK-MB不高，不可輕易排除診斷，應繼續(xù)動態(tài)觀察。24小時CK和CK-MB測定如小于參考值上限，可除外AMI。發(fā)病48小時內屢次測定CK和CK-MB不高，且無典型的升高、下降過程，可疑心AMI診斷。AMI溶栓療法效果觀察

AMI溶栓治療出現再灌注時CK和CK-MB成倍增加，峰值時間提前。44〔二〕、乳酸脫氫酶及其同功酶概述

LD是由肌型M和心型H兩種不同亞單位組成的四聚體，形成5種同功酶，LD1〔H4〕，LD2〔H3M〕，LD3〔H2M2〕，LD4〔HM3〕和LD5〔M4〕。臨床應用

LD參考范圍為100～240U/L

LD和LD1在AMI發(fā)作后8~12小時開始升高，48~72小時達峰值，半衰期50～170小時，大約7~12天回復正常。

對于就診較遲的、CK已恢復正常的AMI病人，連續(xù)測定LD有一定診斷參考價值α-羥丁酸脫氫酶本質是LD，反映了以羥丁酸為底物時的LD1和LD2的作用。正常參考范圍90~220U/L。肝臟和橫紋肌以LD5為主心臟、腎臟和紅細胞所含同功酶以LD1和LD2為主脾和肺以LD3為主45四、心肌調節(jié)蛋白

概述肌鈣蛋白是心肌和骨骼肌收縮的調節(jié)蛋白，也是橫紋肌的結構蛋白。由肌鈣蛋白I、肌鈣蛋白T、肌鈣蛋白C3個亞基組成。

心肌肌鈣蛋白〔cTn〕有很高的組織/血清濃度比，留神肌損傷時，游離的cTn從細胞漿釋放入血，使其在血中濃度迅速升高，cTn升高時間和CK-MB相當。cTn從局部壞死肌原纖維上降解的過程持續(xù)時間很長，可在血中保持較長時間的升高。故cTn同時兼有CK-MB升高較早和LD1診斷時間窗長的優(yōu)點。cTnI或cTnT是目前診斷心肌損傷較好確實定性標記物4647〔一〕、肌鈣蛋白測定方法概述cTn的測定原理主要采用雙抗體〔捕獲抗體、標記抗體〕夾心的免疫學方法，檢測方法包括酶標、金標、化學發(fā)光以及電化學發(fā)光等。cTnT檢測多采用ELISA分析法，cTnT試劑為Roche公司專利，不存在標準化問題

cTnI的檢測多采用化學發(fā)光法。各試劑生產廠商先后推出各自的cTnI檢測系統(tǒng)，各測定結果之間可差10～20倍。因此，不同的cTnI檢測方法有著不同臨界值、對眾多的臨床問題有不同的解釋。目前，解決cTnI測定的標準化問題，使cTnI的檢測結果具有可比性，已是眾望所歸。

48〔二〕、ELISA法測定cTnT1、原理

鏈霉親和素包被的試管作為固相，另有兩個抗人cTnT的單克隆抗體，一與生物素結合〔捕獲抗體〕，一用過氧化物酶標記〔標記抗體〕，樣品中cTnT〔抗原〕與此二抗體反響形成復合物，通過鏈霉親和素和生物素的高親和性附著在試管壁上，通過兩次清洗，參加色原底物〔ABTS〕，通過在405nm波長吸光度變化可以測定底物轉化量，而此量與標本中cTnT量直接相關。2、操作

依據各實驗室的儀器型號和試劑說明書而定。cTnT參考范圍：<0.035ng/ml3、臨床診斷微小心肌損傷診斷值：>0.035ng/ml

AMI診斷