中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾病相關(guān)抗體檢測(cè)專家共識(shí)2022解讀

中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾病相關(guān)抗體檢測(cè)專家共識(shí)2022版解讀CNS炎性脫髓鞘疾病02AE03目

錄總結(jié)和展望01>中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)自身免疫性疾病種類繁雜，包括視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(NMOSD)、

髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白抗體相關(guān)疾病(MOGAD)、多發(fā)性硬化(MS)、急性播散性腦脊髓炎(ADEM)、自身免疫性腦炎(AE)、CNS

血管炎等，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，自身免疫細(xì)胞、自身抗體及其他免疫分子直接或間接攻擊神經(jīng)系統(tǒng)引起的免疫炎性反應(yīng)在其發(fā)病過程中起著重要作用。其中，自身抗體在自身免疫性腦炎和CNS炎性脫髓鞘疾病的診斷與鑒別診斷中起著非常重要的作用，而這兩大類疾病在CNS自身免疫性疾病中又相對(duì)常見，因此，我們主要對(duì)CNS炎性脫髓鞘疾病和自身免疫性腦炎的抗體檢測(cè)給出指導(dǎo)性

建議。CNS

炎性脫髓鞘疾病CNS

中髓鞘由少突膠質(zhì)細(xì)胞形成，可輔助神經(jīng)電信號(hào)的高效、跳躍式傳導(dǎo)，保護(hù)神經(jīng)元正常功能。CNS炎性脫髓鞘疾

病是一類由于多種病理因素導(dǎo)致髓鞘損傷脫失，而神經(jīng)細(xì)胞相對(duì)保持完整的疾病。常見的CNS

炎性脫髓鞘疾病包括

MS、NMOSD、MOGAD、ADEM

等疾病，這些疾病具有相

對(duì)獨(dú)立的臨床特征，

一些具有診斷意義的體液標(biāo)志物，如腦

脊液寡克隆區(qū)帶(OCB)、水通道蛋白4(AQP4)

抗體及髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白(MOG)

抗體等，在疾病的診斷與鑒別診斷中起著不可或缺的作用。-Dendrites-Demyelinated

AreaMyelinsheathDEMYELINATED

NEURONAxon一、CNS

炎性脫髓鞘疾病Cellbody1.MS:MS

是一種以CNS

炎性脫髓鞘病變?yōu)橹饕攸c(diǎn)的免疫介導(dǎo)性疾病，病變主要累及白質(zhì)。其病因尚不明確，可能與遺傳、環(huán)境、病毒感染等多種因素相關(guān)。臨床孤立綜合征(CIS)為首次類似于MS

但尚不能診斷為MS

的臨床發(fā)作。MS

的發(fā)病機(jī)制主要為由自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞(T、B細(xì)胞)、固有免疫細(xì)胞、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞

和細(xì)胞因子，以及針對(duì)髓鞘抗原[髓鞘蛋白脂質(zhì)蛋白、髓鞘堿性蛋白(MBP)、MOG、

髓鞘相關(guān)糖蛋白等]的自身抗體的協(xié)同作用而介導(dǎo)的髓鞘脫失、繼發(fā)神經(jīng)軸索的損傷以及星形膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)性增生。MS

的主要病理變化為腦白質(zhì)內(nèi)多時(shí)相、多灶性病變或硬化斑，髓鞘脫失、軸索相對(duì)保存及髓鞘再生，小靜脈周圍巨噬細(xì)胞和T

細(xì)胞浸潤(rùn)。常見的CNS

炎性脫髓鞘疾病及病理改變2.視神經(jīng)脊髓炎(NMO):NMO

是一種免疫介導(dǎo)的以視神經(jīng)和脊髓受累為主的CNS

炎性脫髓鞘疾病。2004年AQP4

抗體的發(fā)現(xiàn)使得NMO

成為一種獨(dú)立于MS

的疾病(1)。2015年國(guó)際NMO

診斷小組確定應(yīng)用NMOSD這一術(shù)語(yǔ)代替過去的NMOoNMOSD

的病理基礎(chǔ)與MS

不同，以星形膠質(zhì)細(xì)胞自身免疫性損傷為主，繼發(fā)脫髓鞘改變。NMOSD

主要病理改變?yōu)榧顾璋踪|(zhì)與灰質(zhì)的脫髓鞘及硬化斑塊，局部壞死和空洞形成，AQP4缺失，急性軸突損傷，伴血管周圍炎癥如中性粒細(xì)胞及嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，IgG.IgM

沉積和補(bǔ)體激活。3.MOGAD:

近些年來，研究者在CNS

炎性脫髓鞘疾病患者血清中發(fā)現(xiàn)了MOG

抗體。由于MOG

抗體陽(yáng)性患者的發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、療效及預(yù)后與經(jīng)典的MS

和AQP4

抗體陽(yáng)性的NMOSD

均不同，MOGAD

逐漸成為一種獨(dú)立的疾病。其發(fā)病機(jī)制為MOG

抗體介導(dǎo)的少突膠質(zhì)細(xì)胞受損，繼發(fā)性髓鞘脫失及軸索損傷。該病病理

特點(diǎn)為常累及視神經(jīng)及脊髓、腦橋及丘腦，小靜脈周圍出現(xiàn)T細(xì)胞及巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，并伴免疫復(fù)合物沉積。常見的CNS

炎性脫髓鞘疾病及病理改變4.ADEM:

是特發(fā)性CNS

炎性脫髓鞘病的一種，兒童多見，但亦可發(fā)生于任何年齡。其發(fā)病機(jī)制為自身T細(xì)胞異常激活所致的針對(duì)髓鞘或其他自身抗原的一過性自身免疫反應(yīng)。ADEM

主要病理改變?yōu)榇竽X、腦干、小腦、脊髓存在播散性的脫髓鞘

改變，以皮質(zhì)下白質(zhì)受累明顯。其特征性改變?yōu)殪o脈周圍的局灶性脫髓鞘病灶，伴有T細(xì)胞(為主)和B淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，偶見漿細(xì)胞和粒細(xì)胞?？衫^發(fā)急性軸索損傷。推薦意見：不同的CNS

炎性脫髓鞘病的發(fā)病機(jī)制及病理表現(xiàn)均不同，臨床醫(yī)師需結(jié)合患者臨床及影像學(xué)特征，盡早完善臨床實(shí)驗(yàn)室相關(guān)檢查以助于明確診斷、制定治療策略。常見的CNS

炎性脫髓鞘疾病及病理改變AQP4抗體：在中國(guó)有70%~80%的NMOSD

患者出現(xiàn)AQP4抗體陽(yáng)性，西方國(guó)家則有超過80%的NMOSD

患者出現(xiàn)AQP4

抗體陽(yáng)性。AQP4抗體陽(yáng)性的NMOSD

患者比抗體陰性的患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高，血清AQP4抗體滴度與患者的疾病活動(dòng)度無關(guān)，但可提示疾病在發(fā)作期的嚴(yán)重程度。在急性期使用免疫治療后其滴度可能會(huì)降低，可作為治療療效的評(píng)價(jià)指標(biāo)。如果發(fā)現(xiàn)患者臨床癥狀符合NMOSD,

但AQP4抗體陰性，則需要注意疾病的復(fù)

雜性以及檢測(cè)方法的局限性等因素影響。首先需要聯(lián)系實(shí)驗(yàn)室或其他第三方檢測(cè)機(jī)構(gòu)進(jìn)行復(fù)測(cè)，如果結(jié)果仍

為陰性，則可能有以下3種原因M:(1)

血清中AQP4抗體水平過低而無法被檢測(cè)到(如血漿吸附后);(2)該類患

者可能具有不同的AQP4反應(yīng)肽段序列；(3)患者可能具有其他致病性抗原靶點(diǎn)，而非AQP4抗原識(shí)別。應(yīng)結(jié)合

臨床綜合考慮進(jìn)行診斷。因此，對(duì)于早期或臨床及影像特征不典型的病例，應(yīng)該充分完善實(shí)驗(yàn)室及其他相關(guān)檢

查，同時(shí)與可能疾病相鑒別，并進(jìn)行動(dòng)態(tài)隨訪復(fù)測(cè)抗體，查找相關(guān)支持或排除證據(jù)。CNS

炎性脫髓鞘病特異性抗體1.MOG

抗體：MOG

抗體陽(yáng)性率為7.4%,對(duì)于診斷MOGAD

具有重要價(jià)值。抗MOG

抗體陽(yáng)性的患者約占AQP4

抗體陰性NMOSD

患

者

的

2

0

%

~

4

0

%mi)]。MOG

抗體多在視神經(jīng)炎和(或)脊髓炎患者中存在，但在經(jīng)典MS

中很少存在[n],在ADEM

疾病中尤其是

兒童ADEM

患者中大約40%存在抗MOG

抗體陽(yáng)性。建議在解釋非典型癥狀的低滴度

(界限值1:20)患者時(shí)要謹(jǐn)慎，會(huì)存在一定臨床不符。高滴度的MOG

抗體更特異性地存在于兒童ADEM

患者的血清中。血清滴度取決于疾病活動(dòng)和治療狀態(tài)，在長(zhǎng)期隨訪過程

中，研究者發(fā)現(xiàn)兒童ADEM

患者中抗體滴度會(huì)逐漸降低甚至轉(zhuǎn)為陰性，其下降趨勢(shì)往往

提示ADEM

患者良好的臨床預(yù)后，但在NMOSD

或MS

患者中，滴度多數(shù)持續(xù)在原有水平波動(dòng)且出現(xiàn)了再次增高。CNS

炎性脫髓鞘病特異性抗體2.MBP

抗體：MBP

是一種封閉的自身抗原，當(dāng)MBP

暴露或釋放至腦脊液中時(shí)，可引起免疫應(yīng)答，并刺激機(jī)體產(chǎn)生抗MBP

抗體，導(dǎo)致多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病產(chǎn)生。近年研究結(jié)果顯示，臨床復(fù)發(fā)MS

患者和無癥狀釓增強(qiáng)病變患者的MBP

的水平先升高，后在復(fù)發(fā)后1周內(nèi)迅速下降，MBP

可成為其病情進(jìn)展的新型生物學(xué)標(biāo)志物。但該抗體也可出現(xiàn)在其他疾病

患者和健康人群中，故對(duì)其診斷多發(fā)性硬化的特異性仍有待驗(yàn)證。目前檢測(cè)CNS自身抗體的方法有基于細(xì)胞底物的實(shí)驗(yàn)(CBA)法、間接免疫熒光(IIF)法、熒光免疫沉淀分析(FIPA)法和酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定(ELISA)法等。其中CBA

法具有可以

保留抗原構(gòu)象及蛋白修飾等優(yōu)點(diǎn)，能更真實(shí)地反映抗原抗體結(jié)合的特性，且其敏感度

(70%以上)和特異度(97%~CNS

炎性脫髓鞘病特異性抗體100%)均高于上述其他檢測(cè)方法，適于臨床輔助檢測(cè)。雖有薈萃分析結(jié)論認(rèn)為ELISA檢測(cè)AQP4

抗體診斷NMOSD

有診斷效能和準(zhǔn)確率，但納人研究的質(zhì)量和數(shù)量有限，ELISA

方法診斷效能尚需開展更多高質(zhì)量研究予以驗(yàn)證。小樣本研究證實(shí)，CBA法檢測(cè)AQP4

抗體具有最好的敏感度和特異度[敏感度：CBA法(72.4%)>IIF法(62.1%)>ELISA

法(51.7%);特異度：CBA

法(100%)>ELISA

法(98.6%)>IIF法(97.3%)P。表1總結(jié)了CBA法檢測(cè)AQP4、MOG、MBP

抗體的特異度、敏感度、陽(yáng)性率、與病程相關(guān)性等已報(bào)道數(shù)據(jù)。除了敏感度和特異度外，ELISA

的另一個(gè)缺點(diǎn)是滴度范圍設(shè)定不夠大，大于80U/ml

的結(jié)果太多，失去了定量參考價(jià)值，并且結(jié)果為3～5U/ml

時(shí)

可能存在假陽(yáng)性，需要再用CBA法來確定[2|]]。因此，CNS

炎性脫髓鞘病特異性抗體基于CBA

方法建立的抗體檢測(cè)方法，特異度更高，檢測(cè)出抗體致病性及與疾病進(jìn)展的關(guān)系對(duì)應(yīng)性更強(qiáng)，仍是最具參考價(jià)值和最應(yīng)優(yōu)先考慮的檢測(cè)手段。另外，不同方法提供的不同結(jié)果也給臨床大夫的滴度解讀帶來困難

與挑戰(zhàn)。推薦CBA

采用倍比稀釋的方法對(duì)于靶抗體滴度進(jìn)行半定量檢測(cè)，即分別采用1:10、1:32、1:100、1:1000,ELISA

分別以弱陽(yáng)性(3.0~7.9U/ml)

、

中度陽(yáng)性(8.0~79.9U/ml)

、

強(qiáng)陽(yáng)性(80.0-160.0U/ml)

、

高

度強(qiáng)陽(yáng)性(>160.0U/ml)作為陽(yáng)性結(jié)果解讀。推薦意見：對(duì)于臨床高度懷疑的CNS

炎性脫髓鞘患者，建議盡早完善外周血及腦脊液自身抗體檢測(cè)。CBA

法是最具參考價(jià)值和最應(yīng)優(yōu)先考慮的檢測(cè)手段。CNS

炎性脫髓鞘病特異性抗體AEAE是一種由免疫介導(dǎo)的以CNS

癥狀為主要特征的自身免疫性疾病，常伴抗自身神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)抗體和神經(jīng)元表面抗體產(chǎn)生。前者為經(jīng)典副腫瘤綜合征抗體，包括抗Hu、Ma2、CV2、

膠質(zhì)纖維酸性蛋白(GFAP)及兩性蛋白抗體，

常伴隨小細(xì)胞肺癌、乳腺癌以及淋巴瘤等，

一般預(yù)后較差，抗腫瘤治療有效，但對(duì)免疫治療不敏感。而后者為新型AE,其抗體同時(shí)兼具致病性和特異性診斷標(biāo)志物的性質(zhì)，代表性自身免疫性抗體為抗-N-

甲基-D-

天冬氨酸受體(NMDAR)

抗體、富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活蛋白I(LGII)抗體、7-氨基丁酸B型(GABAb)

受體抗體以及a-氨基-3-羥基-5-甲基-

4-異嗯唑丙酸(AMPA)受體抗體等，伴或不伴腫瘤性疾病的發(fā)生，病程可逆，免疫治療有

效。表2總結(jié)了常見的新型AE抗體特異度、敏感度、陽(yáng)性率、與病程相關(guān)性等已報(bào)道數(shù)據(jù)[22_26]。由于AE

病因復(fù)雜，癥狀特異性不高，二、AE在診斷上存在較多的困難，并且神經(jīng)元自身抗體的滴度與預(yù)后的相關(guān)性及抗體的致病作用仍不清楚。因此，臨床醫(yī)生需要了解常用檢測(cè)

的方法以及不同樣本的敏感度差異，并結(jié)合患者的臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果和其他輔助檢查手段來對(duì)疾病作出綜合判斷。二、AE1.抗

NMDAR

腦炎：NMDAR

是由7個(gè)亞基(GluN2A~D和GluN3A、B)組裝形成的異四聚體離子型谷氨酸受體。大多數(shù)天然NMDAR

必須含有GluNI

亞基和2個(gè)GluN2

亞基，具有獨(dú)特離子通道、配體結(jié)合和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)特

性，能夠?qū)崿F(xiàn)特定的生理功能。其中GluN2A

和GluN2B

在突觸功能和可塑性中發(fā)揮關(guān)鍵作用[27_28]。針對(duì)

不同的亞基產(chǎn)生的抗體導(dǎo)致的臨床癥狀有所不同，抗NMDAR

腦炎主要針對(duì)GluNI,

是目前臨床上最常見的

AE腦炎，主要影響兒童和青年女性患者一。針對(duì)GluN2B則導(dǎo)致Rasmussen

腦炎?？筃MDAR

腦炎與腫瘤相

關(guān)，尤其是畸胎瘤，約占所有伴隨腫瘤的95%,主要見于年齡12-45歲的患者，其次是卵巢外畸胎瘤(2%)和其

他腫瘤(4%)(3|)]0多數(shù)患者經(jīng)免疫治療后預(yù)后較好。單純皰疹病毒腦炎可能會(huì)誘發(fā)抗NMDAR

腦炎，常見的AE約20%單純皰疹病毒腦炎的患者數(shù)周后出現(xiàn)抗NMDAR

抗體陽(yáng)性0畸胎瘤患者比無畸胎瘤患者NMDAR

抗體滴度高。部分患者痊愈后血清和腦脊液中仍有抗

體，因此血清和腦脊液滴度的測(cè)定對(duì)診斷和復(fù)發(fā)的評(píng)估有潛在的幫助。臨床復(fù)發(fā)與腦脊液滴度升高的相關(guān)性優(yōu)于與血清滴度的相關(guān)性。在隨訪中，如果不能獲得腦脊液滴度的定期隨訪，臨床決策應(yīng)更多地基于臨床評(píng)估，而不是單純依靠血清滴度。2.抗LGI1腦炎：抗LGI1抗體腦炎是目前第二常見的AE腦炎。其主要癥狀包括記憶障礙、癲癇發(fā)作、精神和行為異常，常伴有低鈉血癥；面-臂肌張力障礙樣發(fā)作(faciobrachialdystonicseizure)

在診斷上具有特異性。LGI1

是一種分泌的神經(jīng)元蛋白，其IgG4亞型具有主要的致病作用。

一般血清檢測(cè)的敏感度較腦脊液高。關(guān)于腦脊液LGIl-IgG4抗體滴度與疾病預(yù)后的相關(guān)性目前仍存在爭(zhēng)議。常見的AE3.抗GABA

受體腦炎：主要包括抗7-氨基丁酸A

型(GABAa)受體和抗GABAb

受體腦炎?？笹ABAa

受體腦炎患者可由早期的行為或認(rèn)知改變，逐漸進(jìn)展為難治性癲癇發(fā)作，大腦MRI

可見多病灶病變。在大多數(shù)患者中，腦脊液分析顯示淋巴細(xì)胞增多，伴或不伴OCB。約27%的患者存在潛在的腫瘤，主要是胸腺瘤?？笹ABAb

受體腦炎的特征是伴有嚴(yán)重癲癇發(fā)作或癲癇持續(xù)狀態(tài)的認(rèn)知障礙，其他表現(xiàn)包括共濟(jì)失調(diào)和眼陣攣-肌陣攣。既往研究結(jié)果顯示大約50%抗GABAb

受體腦炎患者于隨訪過程中發(fā)現(xiàn)小細(xì)胞肺癌(41)]?？笹ABA

受體腦炎患者可能同時(shí)出現(xiàn)自身免疫性疾病，如甲狀腺炎或肌無力。常見的AE4.抗AMPA受體腦炎：抗AMPA

受體腦炎患者的最典型癥狀是邊緣葉腦炎，包括亞急性發(fā)作的意識(shí)混亂、定向障礙和記憶喪失、精神癥狀和癲癇。該病最常見于中年婦女，約70%的患者伴發(fā)腫瘤。常見的相關(guān)腫瘤包括胸腺癌、肺癌或乳腺癌_。研究表明抗AMPA

受體腦炎患者的臨床表現(xiàn)與嚴(yán)重程度不一致。腦脊液檢驗(yàn)與抗NMDAR腦炎相似，主要表現(xiàn)為淋巴細(xì)胞增多。5.自身免疫性GFAP星形細(xì)胞?。涸摬∈亲罱鼛啄瓿１徽J(rèn)為可治的一種CNS自身免疫性炎性疾病。腦脊液中的GFAP

抗體是自身免疫性GFAP

星形細(xì)胞病的生物標(biāo)志物?；颊哐逯蠫FAP

抗體陽(yáng)性率為1.5%左右，腦脊液中GFAP

抗體陽(yáng)性率

為0.9%左右。需要指出的是，GFAP

抗體陽(yáng)性患者亦可同時(shí)合并其他CNS

自身免

疫性抗體，如醒DAR

抗體、AQP4抗體等，且有時(shí)可滿足AE

或NMOSD目前的診斷標(biāo)準(zhǔn)。需要結(jié)合常見的AE臨床確定具體的致病抗體。其他：抗接觸蛋白相關(guān)蛋白2(CASPR2)

腦炎引起典型的邊緣葉腦炎癥狀較少見，通常與莫旺綜合征有關(guān)，這是一種罕見的疾病，常合并周圍神經(jīng)高興奮性、神經(jīng)肌強(qiáng)直、自主神經(jīng)紊亂，有時(shí)伴有腦病。

一些患者還患有其他免疫介導(dǎo)的疾病，如伴

有抗乙酰膽堿受體或肌肉特異性酪氨酸激酶抗體的重癥肌無力等_?？笽gLON5

抗體相關(guān)腦病的患者表現(xiàn)為獨(dú)特的非快速眼球運(yùn)動(dòng)期和快速眼球運(yùn)動(dòng)期睡眠障礙，伴有阻塞性睡眠呼吸暫停、間歇性中樞性低通氣、癡呆、步態(tài)不穩(wěn)、舞蹈病、構(gòu)音障礙、吞咽困難、自主神經(jīng)功能障礙和核上性凝視麻痹。目前已發(fā)現(xiàn)的抗IgLON5

抗體相關(guān)腦病患者均存在HLA-DQB1*O5O1和HLA-DRBI'1001

等位基因，表明對(duì)這種疾病的遺傳易感性。常見的AE抗二肽基肽酶樣蛋白6(DPPX)

抗體相關(guān)腦炎的患者表現(xiàn)為神經(jīng)精神癥狀、肌陣攣、震顫、驚嚇反射、癲癇、僵人綜合征和病因不明的前驅(qū)性腹瀉。此外，可能有自

主神經(jīng)失調(diào)的癥狀，包括心律失常、體溫調(diào)節(jié)障礙、出汗、尿路癥狀和睡眠障礙。

腦脊液檢驗(yàn)通常顯示細(xì)胞增多和蛋白質(zhì)水平升高[51]]。抗谷氨酸脫羧酶(GAD)65

腦炎患者表現(xiàn)出的主要神經(jīng)綜合征包括僵人綜合征、小腦性共濟(jì)失調(diào)、癲癇和邊緣性腦炎—。與抗GAD65抗體相關(guān)的共濟(jì)失調(diào)通常

緩慢進(jìn)展，并在數(shù)月或數(shù)年內(nèi)發(fā)展。近7%的抗GAD

抗體患者出現(xiàn)顳葉癲癇或癲

癇持續(xù)狀態(tài)，5%可發(fā)展為邊緣性腦炎。該病可與其他自身免疫性疾病如胰島素

依賴型糖尿病相關(guān)。常見的AE抗代謝型谷氨酸受體(mGluR)1

和抗mGluR5

抗體都是G

蛋白偶聯(lián)受體，氨基酸序列同源性為85%。這2種受體都參與調(diào)節(jié)突觸功能。所有具有抗mGluRI

抗體的患者均出現(xiàn)亞急性起病的小腦性共濟(jì)失調(diào)，部分患者可能伴有偏執(zhí)、味覺障礙、復(fù)視和認(rèn)知障礙等癥狀。與抗mGluRI

抗體相關(guān)的常見腫瘤有血液系統(tǒng)惡性腫瘤和前列腺腺癌?？筸GluR5

腦炎患者常伴霍奇金淋巴瘤相關(guān)的記憶喪失和精神病。淋巴瘤治療和免疫治療對(duì)癥狀改善有效1551。推薦意見：鑒于目前AE

相關(guān)的自身抗體檢測(cè)未得到普及，其檢測(cè)結(jié)果至少需要幾天時(shí)間，而且在發(fā)病當(dāng)時(shí)無法獲得，因此抗體檢測(cè)無法成為早期診斷標(biāo)準(zhǔn)。而且有部分AE

患者檢查抗體陰性，因此AE

的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)中并未將自身抗體的檢測(cè)作為早期AE

診斷的推薦方法，而是建議將其作為最終確診標(biāo)準(zhǔn)之一。臨床局度可疑AE

的患者，常見的AE建議盡早檢測(cè)相關(guān)抗體，有助于最終明確診斷。此外，所有AE患者在發(fā)病時(shí)應(yīng)進(jìn)行腫瘤篩查?？贵w的類型和不同程度上的臨床綜合征，決定了潛在惡性腫瘤的風(fēng)

險(xiǎn)和類型。腫瘤治療對(duì)于神經(jīng)系統(tǒng)的改善至關(guān)重要。如果患者存在特異性抗體陽(yáng)性(如年輕成年女性患者存在抗NMDAR

抗體、抗CASPR2

抗體、抗AMPA

受體抗體和抗GABAb

受體抗體陽(yáng)性),但最初的腫瘤篩查是陰性，則建議于3~6個(gè)月后重復(fù)篩查，然后每6個(gè)月篩查1次，為期4年。常見的AEAE

相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室檢查包括腦脊液和血液常規(guī)、生化及神經(jīng)元自身抗體檢查。部分特征性的腦炎還需要進(jìn)一步基因檢查和神經(jīng)病理檢查。通過腦脊液檢查常規(guī)和生化檢查可初步鑒別感染性腦炎和免疫性腦炎，其中AE

患者腦脊液蛋白輕度升高，白細(xì)胞計(jì)數(shù)呈輕中度增多(5X107L),尤其是淋巴細(xì)胞增多且CD19+B

淋巴

細(xì)胞比例高于10%。但腦脊液B淋巴細(xì)胞增高也可見于CNS

淋巴瘤和神經(jīng)萊姆

病。B淋巴細(xì)胞亞群對(duì)CNS

炎性疾病的病因診斷缺少臨床實(shí)用性。而神經(jīng)元自身抗體是AE

診斷的關(guān)鍵，因此，下文重點(diǎn)闡述神經(jīng)元自身抗體檢測(cè)方法的優(yōu)劣勢(shì)、樣本選擇以及其滴度與疾病預(yù)后的相關(guān)性。1.AE

抗體檢測(cè)方法的選擇：AE自身抗體檢測(cè)方法常用的是蛋白質(zhì)印跡(Westernblotting)法

和IIF法。根據(jù)作用的底物不同又分為CBA

和基于組織底物的實(shí)驗(yàn)(TBA)(3I)I。TBA

因無法識(shí)別自身抗體確切的分子靶標(biāo)常用于初篩實(shí)驗(yàn)，AE

相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室檢查同時(shí)也可用于發(fā)現(xiàn)新型未知AE抗體。盡管TBA

在初篩方面具有一定優(yōu)勢(shì)，但由于物種之間的差異，有可能會(huì)遺漏表達(dá)在人類表位的未知蛋白。當(dāng)TBA

法陽(yáng)性時(shí)，需進(jìn)行下一步確認(rèn)實(shí)驗(yàn)。在確認(rèn)實(shí)驗(yàn)中，CBA

檢測(cè)的抗體與以天然構(gòu)象表達(dá)在轉(zhuǎn)染細(xì)胞表面的靶抗原結(jié)合，因此檢測(cè)敏感度高、特異度強(qiáng)且檢測(cè)結(jié)果可靠，是檢測(cè)細(xì)

胞膜表面蛋白最常使用的檢測(cè)方法。目前國(guó)內(nèi)外大多數(shù)診斷實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)AE

的商

業(yè)試劑盒使用的是CBA

檢測(cè)方法。經(jīng)典副腫瘤綜合征相關(guān)腦炎的抗原主要定位于細(xì)胞內(nèi)，可先用TBA

法進(jìn)行初篩，后用蛋白質(zhì)印跡(Westernblotting)或

ELISA

法進(jìn)行確診實(shí)驗(yàn)_。新AE

相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室檢查型AE

抗原主要位于細(xì)胞膜表面，可先用TBA法進(jìn)行初篩，后用CBA

進(jìn)行確診實(shí)驗(yàn)(6)。推薦意見：本組94%的專家對(duì)AE

抗體檢測(cè)的組合的選擇建議如下：(1)對(duì)于臨床高度懷疑AE

者，如果患者經(jīng)濟(jì)情況允許，可以選擇14項(xiàng)[抗NMDAR、AMPA受體1、AMPA受體2、GABAb受體、CASPR2、LGI1、GlyRl(glyoxylatereductase1homolog)

、多巴胺D2受體、neurexin-3a

、GAD65

、mGluRI

、mGluR5、IgLON5

、DPPX]或者更全面的組合；如果臨床提示AE僅僅作為排除診斷或具有特異性癥狀的患者，選擇常見的陽(yáng)性率比較高的抗體組合(NMDAR、AMPA

受體1、AMPA受體2、GABAb受體、CASPR2、LGI1)

會(huì)在報(bào)告時(shí)間、臨床決策、患者花費(fèi)等方面更便捷和實(shí)用。(2)對(duì)于臨床癥狀高度疑似AE,但商品化抗體檢測(cè)試劑盒檢測(cè)出抗體陰性的患者，AE

相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室檢查84%的專家建議實(shí)驗(yàn)室復(fù)測(cè)，并增加TBA

方法作為補(bǔ)充，同時(shí)積極尋找其他病因。TBA

陰性也不能排除AE

可能。(3)91.3%的專家認(rèn)為國(guó)內(nèi)在開展高質(zhì)量自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的診斷試劑過程中，應(yīng)注意密切結(jié)合臨床需求、患者特征和經(jīng)濟(jì)情況等，醫(yī)生和研發(fā)人員應(yīng)通力合作，采用最先進(jìn)手段，組織全國(guó)多中心臨床驗(yàn)證，逐步走向自動(dòng)

化生產(chǎn)和判讀。血液和腦脊液樣本結(jié)果分別在疾病診斷中的參考價(jià)值：雖然腦脊液和血清均可用于檢測(cè)AE

抗體，但不同亞型的AE

抗體對(duì)于血清和腦脊液的敏感度不同。目前認(rèn)為樣本敏感度不同與樣本稀釋倍數(shù)、抗體是否鞘內(nèi)合成以及是否伴發(fā)腫瘤有關(guān)。不同患者血清和腦脊液中抗體譜可能存在差異，GFAP

在腦脊液中檢測(cè)特異度最高(94%)。NMDAR

抗體檢測(cè)在腦脊液中比血清更敏感，AE

相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室檢查因此腦脊液抗體的陽(yáng)性比血清更具有診斷參考價(jià)值(特異度100%)。對(duì)于抗NMDAR

抗體血清低滴度(1:10)而腦脊液陰性者需要結(jié)合臨床實(shí)際情況進(jìn)行確定。因?yàn)橛袌?bào)道在精神分裂癥、克雅病、抑郁癥、帕金森病和健康個(gè)體的血清中檢測(cè)出抗NMDAR

抗體，而在腦脊液中未能檢測(cè)到，僅檢測(cè)血清可能會(huì)漏診和誤診。因此，明確抗體檢測(cè)的類型和方法至關(guān)重要。

一般來說，抗NMDAR

腦炎、抗GABAb

受體腦炎和抗AMPA

受體腦炎(0)相關(guān)抗體通常存在較高的鞘內(nèi)合成，在腦脊液中檢測(cè)敏感度更高。有些抗體在罕見的情況下只能在血清中檢測(cè)到，如抗

LGI1

腦炎、抗CASPR2腦炎和抗GABAa

受體腦炎相關(guān)抗體在血清中檢測(cè)敏感度

更高。對(duì)于合并腫瘤的AE

患者，由于腫瘤刺激外周抗體的產(chǎn)生，在血清中更易檢測(cè)到抗體。但需注意的是血清檢測(cè)存在背景反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，AE

相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室檢查可能會(huì)導(dǎo)致假陽(yáng)性結(jié)果。表3總結(jié)了血液和腦脊液樣本結(jié)果分別在不同抗體中的參考價(jià)值。推薦意見：推薦同時(shí)檢測(cè)患者的腦脊液與血清標(biāo)本，腦脊液與血清的起始稀釋滴度建議分別為1:1與1:10。NMDAR、GABAb

受體、AMPA

受體抗體一般以腦脊液樣本判讀，如果血液和腦脊液同時(shí)陽(yáng)性，可確診。其中NMDAR

僅腦脊液陽(yáng)性即可確診，但僅血清弱陽(yáng)性(1:10)需要慎重。CASPR2

、LGII

、GlyRI、多巴胺D2受體、neurexin-3a抗體一般以血液樣本判讀，如果血液和腦脊液同時(shí)陽(yáng)性，可確診，臨床目前認(rèn)為血液樣本滴度大于1:32且具有較典型的臨床特征可確診，低于1:32需結(jié)合臨床。mGluR1

、mGluR5

、IgLON5

、DPPX抗體十分罕見，

一般以血液和腦脊液同時(shí)陽(yáng)性為判讀標(biāo)準(zhǔn)。AE

相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室檢查2.特殊結(jié)果的判讀和滴度與預(yù)后的相關(guān)性：(1)抗體疊加現(xiàn)象及責(zé)任性抗體的判讀：多重抗體陽(yáng)性患者比較少見，占1.9%～10.0%。相對(duì)其他抗體，抗GABAb

受體抗體腦炎出現(xiàn)

多重抗體的比例較高。其次，多重抗體陽(yáng)性或者抗體疊加現(xiàn)象的診斷意義需要結(jié)合臨床

的具體情況予以分析。抗體疊加可能導(dǎo)致AE癥候群的疊加，這種情況尤其見于具有疾

病診斷價(jià)值的致病性的抗神經(jīng)元細(xì)胞表面或突觸抗體之間的疊加，例如抗醒DAR陽(yáng)

性

與抗AQP4抗體或MOG

抗體同時(shí)陽(yáng)性的病例，可以具有抗NMDAR

腦炎與NMOSD

兩種疾病的表現(xiàn)，這兩種疾病可在單一個(gè)體上同時(shí)或者交替出現(xiàn)，引起某一階段特征性臨

床表型的致病性抗體即是責(zé)任抗體。此外，抗體疊加似乎引起的癥狀更重，既往有研究

顯示的抗GABAb

受體抗體合并抗NMDAR

抗體陽(yáng)性的患者具有更嚴(yán)重的精神癥狀，AE

相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室檢查通常疾病早期即出現(xiàn)中樞性呼吸衰竭_(dá)。但需要注意也有單以某一抗體介導(dǎo)的典型癥狀為唯一臨床表現(xiàn)的現(xiàn)象。而合并副腫瘤性抗體一般提示潛在的腫瘤，并可能提示其預(yù)后較未疊加副腫瘤性抗體患者差M。例如抗GABAb

受體抗體腦炎患者如果

合并抗Hu

抗體或抗性別決定區(qū)Y

框蛋白KS0X1)

抗體陽(yáng)性，則合并小細(xì)胞肺癌的可

能性較大。因?yàn)槟承┛股窠?jīng)抗體本身不具有致病性，特別是抗神經(jīng)元胞內(nèi)抗體，其可

能是繼發(fā)于已經(jīng)發(fā)生的主要病理過程，因此當(dāng)AE

合并副腫瘤抗體時(shí)，前者為責(zé)任抗

體。最后，多重抗體陽(yáng)性可能影響治療和預(yù)后，

一般情況AE合并脫髓鞘抗體時(shí)急性期需要更強(qiáng)的免疫