鹽敏感性高血壓中樞調(diào)控機(jī)制研究現(xiàn)狀

鹽敏感性高血壓中樞調(diào)控機(jī)制研究現(xiàn)狀

高血壓是一種由多種因素引起的疾病。鹽的攝入與高血壓的發(fā)生密切相關(guān)。高鹽攝入是高血壓的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。高鹽負(fù)荷可作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)引起交感神經(jīng)活性增加,參與高血壓的形成,因此中樞交感神經(jīng)系統(tǒng)過度激活參與鹽敏感性高血壓發(fā)病機(jī)理已經(jīng)引起了廣泛的重視。筆者就鹽敏感性高血壓中樞調(diào)控機(jī)制研究現(xiàn)狀作一綜述。1高血壓的發(fā)生率和年齡高血壓是一種常見疾病。早在公元前1700年前,《黃帝內(nèi)經(jīng)·素問》就提出“夫鹽之味咸者,其氣令器津泄”。近一個(gè)世紀(jì)以來,流行病學(xué)和臨床研究也提示鹽的攝入與高血壓有關(guān)。20世紀(jì)流行病學(xué)研究顯示鹽的攝入量與高血壓發(fā)病率呈正相關(guān),鹽的攝入量<3g/d,不發(fā)生高血壓,而鹽的攝入量>20g/d,高血壓的發(fā)生率很高,但其中的原因卻很難闡明。關(guān)于鹽的攝入量在3～20g/d,國際上有幾個(gè)多中心大型臨床研究,其中最具影響力的是尿電解質(zhì)與血壓關(guān)系研究(INTERSALT)和心血管疾病和消化疾病比較研究(CARDIAC)。INTERSALT研究了世界52個(gè)臨床研究中心10079名20～59歲人群的24h鹽排泄量與血壓的關(guān)系,發(fā)現(xiàn)鹽排泄量與血壓水平顯著相關(guān)。CARDIAC研究了25個(gè)國家60個(gè)臨床研究中心的50～54歲的3681名男性和3653名女性的24h鹽排泄量與血壓的關(guān)系,但是多中心相關(guān)分析顯示有顯著相關(guān)性的只有男性。在對48～56歲2212名女性的研究中,排除了年齡、體質(zhì)量指數(shù)和24h尿鉀排泄量的影響,只在絕經(jīng)后的女性中24h鹽排泄量與血壓具有顯著正相關(guān),而在未絕經(jīng)女性中沒有此相關(guān)性。在對其他哺乳動(dòng)物,如大鼠、豬、狒狒和大猩猩的研究中發(fā)現(xiàn)鹽攝入量與血壓水平有正相關(guān)性。2日生小方人類的血壓對于鹽攝入量急劇改變或利尿劑有很大改變的反應(yīng)稱為鹽敏感性。Vasdev等檢測鹽敏感性的標(biāo)準(zhǔn)為:4h內(nèi)輸注2L生理鹽水后,鹽攝入量為10mmol/d,同時(shí)口服呋塞米3次,共40mg;減鹽期末的平均血壓較鹽負(fù)荷末減幅≥10mmHg者即判斷為鹽敏感者,<5mmHg者為鹽抵抗性者。根據(jù)此標(biāo)準(zhǔn),發(fā)現(xiàn)在高血壓患者中有51%是鹽敏感者,在正常血壓人群中有26%是鹽敏感者。在高血壓人群和正常血壓人群中鹽敏感性和抵抗性都呈正態(tài)分布。1987年在中國陜西漢中農(nóng)村對4623名6～15歲在校學(xué)生進(jìn)行血壓等相關(guān)因素調(diào)查的基礎(chǔ)上,選310名兒童經(jīng)口服鹽水負(fù)荷與速尿利鈉縮容試驗(yàn)方法,確定鹽敏感性,其中鹽敏感組101例,鹽不敏感組209例,于2005年進(jìn)行隨訪,鹽敏感組兒童18年后血壓增幅較大,無論收縮壓還是舒張壓均顯著大于鹽不敏感者。3去竇弓神經(jīng)大鼠和壓力感受器對腎鈉的等溫影響較早提出的是動(dòng)脈壓力感受器機(jī)制。動(dòng)脈壓力感受器位于主動(dòng)脈弓和頸動(dòng)脈竇,對壓力敏感,負(fù)反饋調(diào)節(jié)血壓,使血壓保持動(dòng)態(tài)平衡。血壓增高刺激動(dòng)脈壓力感受器,其向阻力血管和心臟發(fā)放的交感神經(jīng)沖動(dòng)減少,最終使血壓降低。另外,腎交感神經(jīng)興奮性增強(qiáng)可增加腎小管對鈉的重吸收,反之則減少腎小管對鈉的重吸收,尿鈉增加。對SD正常大鼠和去竇弓神經(jīng)大鼠的研究發(fā)現(xiàn)壓力感受器通過壓力-利尿鈉機(jī)制調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)水鹽平衡,從而調(diào)節(jié)血壓。在高鹽飲食下,去竇弓神經(jīng)大鼠腎鈉潴留增加,最終導(dǎo)致鹽敏感性高血壓。隨著研究的深入,有研究提出腎微血管和腎小管間質(zhì)損傷導(dǎo)致了鹽敏感性高血壓,尿酸增加、內(nèi)皮功能失調(diào)和交感神經(jīng)的過度激活在發(fā)病中有重要作用。最近有研究指出中樞神經(jīng)系統(tǒng)在鹽敏感性高血壓發(fā)病中有重要作用,其中包括鈉離子轉(zhuǎn)運(yùn)異常和交感神經(jīng)興奮性增高。4室周器官血管室周器官(Circumventricularorgans,CVOs)、AV3V區(qū)域、室旁核(paraventricularnucleus,PVN)和頭端延髓腹外側(cè)區(qū)(rostralventrolateralmedulla,RVLM)對鹽敏感性高血壓的調(diào)節(jié)有重要作用。中樞神經(jīng)系統(tǒng)大部分被血腦屏障所包裹,除了脈絡(luò)膜叢和第三、第四腦室正中的一些部位,這些缺乏血腦屏障的部位被稱為室周器官(CVOs)。室周器官毛細(xì)血管具有膜孔的結(jié)構(gòu),使大分子和極性物質(zhì)很容易由血液到達(dá)室周器官血管周圍,使血液可與大腦的物質(zhì)交換。此外,室周器官還有室管膜細(xì)胞,這些細(xì)胞通過很多途徑與腦脊液相聯(lián)系,穹隆下器(subfornicalorgan,SFO)、終板血管器官(organumvasculosumlaminaeterminalis,OVLT)和延髓最后區(qū)(areapostrema,AP)組成室周器官的感受器。SFO及OVLT通過很多區(qū)域與室旁核和視上核都有聯(lián)系。AV3V區(qū)域部分包括室周、下丘腦和視前核中部,而且AV3V區(qū)域還深入到下丘腦前部和室旁核。已有實(shí)驗(yàn)利用此區(qū)域研究大鼠下丘腦對血壓的調(diào)控機(jī)制。在對Dahl鹽敏感性高血壓大鼠的機(jī)制研究中發(fā)現(xiàn)AV3V區(qū)域的損毀可導(dǎo)致血管加壓素釋放減少而降低血壓。室旁核(PVN)是整合中心,具有許多生理功能?？拷芯€處是小細(xì)胞性區(qū)域,靠近背側(cè)是大細(xì)胞性區(qū)域。小細(xì)胞性區(qū)域的一些神經(jīng)元細(xì)胞與RVLM、孤束核(nucleustractussolitarius,NTS)和脊髓交感神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元直接聯(lián)系。有研究提示室旁核對高血壓和心力衰竭的病理過程都有調(diào)節(jié)作用。RVLM也是一個(gè)重要的整合中樞,是心血管交感活動(dòng)的基本中樞。RVLM接受來自外周多種感受傳入及中樞某些與心血管調(diào)節(jié)相關(guān)核團(tuán)(如孤束核延髓尾端腹外側(cè)區(qū)、中縫核群、藍(lán)斑、下丘腦、中腦等)廣泛傳入投射,并通過下行投射軸突在延髓走行,下行興奮脊髓中間外側(cè)柱(spinalintermediolateralcellcolumn,IML)交感節(jié)前神經(jīng)元。高鹽和血管緊張素共同作用于SFO-PVN-RVLM及OVLT-PVN-RVLM途徑使交感神經(jīng)活性增高而導(dǎo)致血壓增高(圖1)。5血管緊張素受體一氧化氮、血管緊張素、利鈉肽、血管加壓素(AVP)、血清素(5-HT)、γ氨基丁酸和哇巴因等都對鹽敏感性高血壓有調(diào)節(jié)作用,目前認(rèn)為血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)最為重要。血管緊張素是一種寡肽類激素,是腎素血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensinsystem,RAS)的重要組成部分。血管緊張素受體已經(jīng)被證實(shí)存在于大腦神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞中。AngⅡ調(diào)節(jié)電壓門控離子通道,導(dǎo)致去極化,神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)鈣離子增加。AngⅡ有兩個(gè)受體AT1和AT2,許多功能由AT1受體介導(dǎo)完成,AT1R是G蛋白耦聯(lián)受體。免疫組化和電生理研究顯示血管緊張素通過第三腦室、SFO、OVLT、視交叉和下丘腦前部起作用。這些部位相互作用,還通過室旁核和視上核的神經(jīng)元細(xì)胞分泌AVP和催產(chǎn)素到大腦髓質(zhì)和脊髓對血壓起到調(diào)控作用。在大鼠的大腦靜脈或OVLT和中視交叉部位微量注射AngⅡ可引起交感神經(jīng)興奮性增加和血壓升高,當(dāng)同時(shí)給以高鹽飲食,AngⅡ的這種升壓效應(yīng)會(huì)增加。在腦室或下丘腦微量注射血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素受體拮抗劑,鹽敏感性高血壓大鼠Dahl的血壓會(huì)降低,交感神經(jīng)興奮性也會(huì)降低,而正常大鼠的血壓不受影響。6dahp基因?qū)Ω哐獕捍笫笫袌鰴C(jī)制的影響在Dahl鹽敏感性高血壓大鼠中,大腦靜脈中的鈉離子是Dahl鹽抵抗性大鼠的5倍,說明Dahl鹽敏感性大鼠的血腦屏障的通透性是Dahl鹽抵抗性大鼠的5倍,這個(gè)實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)8%的NaCl飲食,Dahl鹽敏感性大鼠大腦中,腦脊液和水的容量都較Dahl鹽抵抗性大鼠多。SFO、OVLT和中視前核(MnPO)中有對腦脊液中鈉離子敏感的鈉通道Nax,此通道是鹽敏感性的特異通道,SON和PVN神經(jīng)元細(xì)胞上有對腦脊液滲透壓敏感的非選擇性陽離子通道的表達(dá),SON和PVN的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞上有對滲透壓敏感的容積調(diào)控陰離子通道。高鹽激活SFO、OVLT和MnPO處的Nax通道,高滲透壓激活SON和PVN神經(jīng)元細(xì)胞非選擇性陽離子通道和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞容積調(diào)控陰離子通道,高鹽和高滲透壓同時(shí)作用于SON和PVN大細(xì)胞性神經(jīng)元細(xì)胞,使其分泌AVP。由于神經(jīng)的相互聯(lián)結(jié),鹽敏感性(在OVLT,SFO和MnPO中)和滲透壓敏感性(在SON和PVN中)機(jī)制是通過相互作用調(diào)節(jié)水鹽平衡和血壓。在鹽敏感性高血壓中交感神經(jīng)活性增高。在對Dahl鹽敏感性高血壓大鼠研究中發(fā)現(xiàn)去神經(jīng)的血管阻力減小,提示在Dahl鹽敏感性高血壓大鼠交感神經(jīng)活性增加。同樣在對鹽敏感性高血壓大鼠主動(dòng)脈縮窄的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)去神經(jīng)的下肢血管阻力較正常血壓大鼠小。實(shí)驗(yàn)證明Dahl鹽敏感性高血壓大鼠鹽攝入量與交感神經(jīng)活性呈正相關(guān)。體液中滲透壓和鹽濃度的改變會(huì)引起體液調(diào)節(jié)和神經(jīng)調(diào)節(jié),實(shí)驗(yàn)證明機(jī)體滲透壓和鹽濃度升高會(huì)導(dǎo)致血壓、心率和腎交感神經(jīng)活性增高。AngⅡ一方面可以激活下丘腦室旁核和視上核的大細(xì)胞性神經(jīng)細(xì)胞(MNCs),另一方面可以與室旁核的AT1受體相結(jié)合,從而調(diào)節(jié)交感神經(jīng)活性。由于CVOs血腦屏障不全,因此血漿中鈉離子可以由此進(jìn)入細(xì)胞間隙,前腦終板和下丘腦大細(xì)胞性神經(jīng)細(xì)胞(MNCs)感受器可以感受中樞滲透壓和AngⅡ的改變。除此之外,MNCs上的離子通道有牽拉失活通道(stretchinactivatedchannels,SICs),滲透壓增高和AngⅡ可激活此通道引起內(nèi)向離子流,SICs目前被認(rèn)為是MNCs在高滲鹽和AngⅡ作用下去極化的原因。在體的電生理和功能研究已經(jīng)證明在血漿AngⅡ和滲透壓的增高引起交感神經(jīng)活性增高的作用中,前腦和下丘腦之間的突觸連接是關(guān)鍵,SFO和OVLT可以通過PVN調(diào)節(jié)交感神經(jīng)活性。用化學(xué)消融的方法損毀SFO和OVLT可導(dǎo)致PVN在高滲鹽的刺激下對交感神經(jīng)的調(diào)節(jié)作用大為減弱,而中樞高滲鹽或電刺激SFO可引起心率、血壓、交感神經(jīng)放電和PVN神經(jīng)元放電增加,證明PVN在高滲鹽作用下對心血管系統(tǒng)和交感神經(jīng)的調(diào)節(jié)作用受SFO和OVLT的調(diào)控。下丘腦視旁核通過幾個(gè)傳出途徑調(diào)控交感神經(jīng)活性。其中最重要的一條途徑是單突觸途徑,此途徑通過刺激