神經(jīng)肽y的生理效應(yīng)

神經(jīng)肽y的生理效應(yīng)

神經(jīng)激素y（npy）是1982年首次從豬腦中發(fā)現(xiàn)并提取的36個(gè)氨基酸殘基。它屬于胰豆科植物區(qū)系的一個(gè)成員，廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍的許多器官。它與飲食行為、血壓、心率、呼吸調(diào)節(jié)、平滑肌舒縮以及下丘腦神經(jīng)內(nèi)分泌功能等重要的生理過(guò)程的調(diào)節(jié)密切相關(guān)。NPY的重要生物學(xué)效應(yīng)已越來(lái)越受到人們的重視,成為當(dāng)今研究的熱點(diǎn)。本文就神經(jīng)肽Y在物質(zhì)代謝和神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)中的作用進(jìn)行綜述。一、nby在弓狀核調(diào)節(jié)中的作用眾所周知,中樞神經(jīng)系統(tǒng)是攝食行為的重要調(diào)節(jié)者。但對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)能量攝取和能量消耗的機(jī)制了解甚少。下丘腦損傷和腦區(qū)的直接刺激研究提示,腦調(diào)節(jié)能量代謝的部位多集中在下丘腦。日益增多的事實(shí)證明,在下丘腦中NPY有刺激攝食的作用。在腦室中注射NPY可引起多種動(dòng)物,例如大鼠、小鼠、豬等的食欲增加。Zarjevski等發(fā)現(xiàn)當(dāng)長(zhǎng)期在腦室中給予NPY,導(dǎo)致多食、體重增加,血甘油三酯增高,增加肝和白色脂肪組織的生脂活性。Wilding對(duì)生理性多食模型—妊娠、哺乳期動(dòng)物進(jìn)行研究,發(fā)現(xiàn)妊娠,哺乳期進(jìn)食較對(duì)照組明顯增加,其弓狀核NPY的mRNA也較對(duì)照增加,血中胰島素及血糖水平和對(duì)照組無(wú)差異。外源性給予NPY與多食的生理模型均證明,NPY具有刺激攝食的作用。NPY與肥胖之間也存在著密切的聯(lián)系,用原位雜交證實(shí)有肥胖傾向的SD大鼠較抵抗進(jìn)食的SD大鼠弓狀核的NPYmRNA高39%,飲食限制和高脂飲食均不能改變已升高的弓狀核NPY的mRNA水平,說(shuō)明NPY的調(diào)節(jié)失控可導(dǎo)致肥胖。對(duì)遺傳性肥胖鼠(例fa/fa鼠和cp/cp鼠)的研究也證實(shí),其下丘腦NPY的mRNA和蛋白質(zhì)含量均增高。用正常血糖高胰島素鉗夾技術(shù)證明,腦室灌注NPY使腹股溝及子宮旁脂肪組織對(duì)糖的利用增加,而肌肉組織對(duì)糖的利用下降。腹股溝脂肪組織中GLUT4的表達(dá)及蛋白含量均增高。Billington等進(jìn)一步研究證實(shí),腦室內(nèi)注射NPY后棕色脂肪產(chǎn)熱蛋白—非耦聯(lián)蛋白的mRNA表達(dá)下降,增加白色脂肪的脂蛋白酯酶的mRNA水平,有利于脂肪的堆積,產(chǎn)生肥胖。定位研究提示NPY對(duì)攝食的影響主要是發(fā)生于下丘腦的室旁核或接近于穹周區(qū),高濃度的NPY通常被發(fā)現(xiàn)在室旁核,而室旁核主要是接受弓狀核和其它腦區(qū)的軸突。對(duì)NPYmRNA的研究表明弓狀核的濃度最高。通過(guò)對(duì)食物剝奪及給食試驗(yàn)證實(shí)NPY的濃度變化在室旁核,而NPY的mRNA表達(dá)在弓狀核。提示NPY在弓狀核合成,然后通過(guò)軸突輸送到室旁核,經(jīng)室旁核分泌而參與攝食的調(diào)節(jié)。近年發(fā)現(xiàn)由脂肪組織合成的瘦素(Leptin),其參與攝食及體內(nèi)能量代謝的調(diào)節(jié),也是通過(guò)NPY而發(fā)揮作用的。由于肥胖基因的突變,使體內(nèi)瘦素表達(dá)為一種無(wú)活性的蛋白質(zhì)。瘦素的缺乏,使大鼠出現(xiàn)多食、血糖增高、肥胖及弓狀核NPY的mRNA水平的增高。給予外源性瘦素,可使弓狀核NPY的mRNA表達(dá)接近正常,而使多食、血糖增高及肥胖等癥狀逆轉(zhuǎn)。瘦素注射入血中能迅速進(jìn)入下丘腦的內(nèi)側(cè)基底部及弓狀核及附近的腦區(qū),與這些部位的瘦素受體結(jié)合,對(duì)NPYmRNA的表達(dá)進(jìn)行調(diào)控。對(duì)ob/ob具有肥胖癥狀的小鼠造成NPY的基因變異,使之缺乏瘦素也缺乏NPY,與原ob/ob鼠對(duì)照,發(fā)現(xiàn)攝食下降,能量消耗增加,發(fā)生糖尿病、不育、生長(zhǎng)發(fā)育遲緩的傾向明顯降低。從而進(jìn)一步證實(shí)瘦素通過(guò)NPY對(duì)體內(nèi)代謝發(fā)生作用。二、npy對(duì)肌肉組織胰島素系統(tǒng)活性的影響胰腺的內(nèi)分泌及外分泌組織中均有NPY陽(yáng)性的神經(jīng)纖維分布。胰島的內(nèi)分泌細(xì)胞中也具有NPY的陽(yáng)性細(xì)胞和NPY的mRNA表達(dá)。提示NPY既可通過(guò)神經(jīng)內(nèi)分泌,也可通過(guò)旁分泌和自分泌來(lái)調(diào)節(jié)胰島素的分泌。腦室內(nèi)灌注NPY可增加胰島素的分泌。在大鼠腦內(nèi)灌注NPY,每天10μg,共7天,發(fā)現(xiàn)血中胰島素水平較對(duì)照組明顯增高,血糖水平灌注組和對(duì)照組間無(wú)明顯差異。利用正常血糖高胰島素鉗夾結(jié)合3H標(biāo)記葡萄糖技術(shù)測(cè)定體內(nèi)糖的利用,發(fā)現(xiàn)NPY給予組存在胰島素抵抗。NPY使白色脂肪組織胰島素介導(dǎo)的糖的攝取增加,而使肌肉組織胰島素介導(dǎo)的糖的利用降低。白色脂肪對(duì)糖的轉(zhuǎn)運(yùn)能力增高,可能與高胰島素血癥和GLUT4的mRNA表達(dá)及蛋白量增多有關(guān)。NPY所致肌肉的胰島素抵抗的機(jī)理尚不清楚。有些學(xué)者認(rèn)為腦室給予NPY所致胰島素分泌增高,可能與血糖增高有關(guān)。NPY致胰島素分泌的機(jī)制還不十分清楚,人們對(duì)此進(jìn)行了進(jìn)一步的研究。用靜脈給予NPY或?qū)σ认?、胰島進(jìn)行NPY灌注,觀察NPY對(duì)胰島素分泌的影響。Petterson等發(fā)現(xiàn)靜脈注射NPY可促進(jìn)小鼠和大鼠胰島素的基礎(chǔ)分泌,但對(duì)葡萄糖誘發(fā)的胰島素分泌卻有抑制作用。Dunning等發(fā)現(xiàn),大劑量的NPY能刺激狗胰島素和胰升糖素的分泌。采用豬胰動(dòng)脈灌注的方法,Ahren等觀察到,低劑量的NPY能減少胰腺血流量,并抑制胰升糖素的分泌,高劑量的NPY才抑制胰島素的分泌。Skoglund給大鼠胰腺動(dòng)脈灌注NPY,發(fā)現(xiàn)0.1~10nmol/L的濃度都可抑制糖刺激的胰島素分泌,其抑制作用弱,即使在10nmol/L的濃度,NPY只減少胰島素流出的30%。Wang等對(duì)胰島細(xì)胞進(jìn)行表面灌注發(fā)現(xiàn),用100nmol/LNPY灌注對(duì)胰島素分泌呈抑制作用。雖然NPY對(duì)胰島素分泌調(diào)節(jié)的試驗(yàn)結(jié)果目前尚不完全一致,但可以肯定NPY對(duì)胰島素的調(diào)節(jié)起著一定的作用。三、弓狀核及其室周核神經(jīng)型神經(jīng)元表達(dá)肥胖鼠的體長(zhǎng)較正常鼠短,其生長(zhǎng)激素(GH)的分泌下降,在ob/ob鼠并同時(shí)造成NPY基因突變者,體長(zhǎng)較ob/ob鼠明顯增長(zhǎng),而GH的分泌增加。Barker等對(duì)卵巢切除的母羊,給予豐富食物和限制食物的對(duì)照研究,發(fā)現(xiàn)限制食物組的GH分泌減少,且其下丘腦弓狀核NPY的mRNA增高,提示食物對(duì)GH的影響可能受下丘腦特定腦區(qū)NPY的調(diào)節(jié)。NPY參與GH分泌的確切機(jī)制尚不太清楚,目前研究提示NPY通過(guò)參與GH的反饋調(diào)節(jié)機(jī)制而發(fā)揮其生理作用。GH的分泌是受生長(zhǎng)激素釋放激素和生長(zhǎng)抑素調(diào)節(jié)的,同時(shí)也受自身的反饋調(diào)節(jié)。將鼠的GH注射到弓狀核和室周核,可致GH分泌的抑制,而注射到其它腦區(qū)無(wú)效。GH注射后可發(fā)現(xiàn)弓狀核及室周核c-fos基因(神經(jīng)元活性標(biāo)志)的表達(dá)。在弓狀核c-fos基因在NPY神經(jīng)元表達(dá),在室周核為生長(zhǎng)激素神經(jīng)元表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)生長(zhǎng)抑素神經(jīng)元上有GH受體,位于弓狀核的生長(zhǎng)激素釋放激素神經(jīng)元上幾乎沒(méi)有GH受體,NPY神經(jīng)元上卻有GH受體,且GH作用可引起NPY神經(jīng)元早期應(yīng)激基因c-fos的表達(dá),故推測(cè)NPY參與GH的反饋調(diào)節(jié)。四、防止gnrh誘導(dǎo)的lh信號(hào)突變?cè)缭?984年,Kalra等報(bào)道,給去卵巢大鼠的第三腦室注射NPY后,血清黃體生成素(LH)的水平明顯降低。但若先用雌二醇(E2)預(yù)處理去卵巢大鼠,再向第三腦室注入NPY則能明顯促進(jìn)LH的分泌。用去卵巢動(dòng)物和正常動(dòng)物下丘腦及垂體進(jìn)行體外灌注,也證實(shí)NPY對(duì)去卵巢動(dòng)物促性腺激素釋放激素(GnRH)及LH無(wú)反應(yīng),而對(duì)正常動(dòng)物或用E2預(yù)處理后的去卵巢動(dòng)物的組織有刺激GnRH和LH釋放的作用。NPY對(duì)促卵泡激素和催乳素?zé)o反應(yīng)。對(duì)下丘腦的前部和基底內(nèi)側(cè)部灌注NPY,能刺激GnRH的分泌;NPY灌注腺垂體可刺激LH的分泌;NPY和GnRH同時(shí)灌注腺垂體,可增強(qiáng)GnRH刺激LH的釋放。因此認(rèn)為NPY可通過(guò)兩個(gè)環(huán)節(jié)實(shí)現(xiàn)其促LH分泌效應(yīng)。一是直接作用于下丘腦,促進(jìn)GnRH分泌,后者再促進(jìn)垂體分泌LH;二是作用于垂體水平直接刺激LH的分泌,同時(shí)還增強(qiáng)垂體對(duì)GnRH的敏感性。NPY對(duì)GnRH和LH分泌調(diào)節(jié)的機(jī)制還不清楚,有人認(rèn)為可能是通過(guò)開關(guān)位于突觸前膜或后膜上不同類型的NPY受體。另一些人認(rèn)為NPY是通過(guò)α-腎上腺旁路來(lái)調(diào)節(jié)GnRH和LH的分泌。外源性NPY在性激素存在的情況下能增加GnRH和LH的分泌。對(duì)卵巢切除和排卵后期動(dòng)物,NPY無(wú)增加GnRH和LH分泌的作用。因此推測(cè)NPY具有在體內(nèi)參與排卵前LH峰產(chǎn)生的生理作用。為了證實(shí)這個(gè)假說(shuō),測(cè)定鼠月經(jīng)周期中不同時(shí)期垂體門脈血及下丘腦組織中NPY的含量,在LH峰時(shí)NPY的含量增高。Bauer-Dantoin等用原位雜交技術(shù)也證實(shí)在LH峰值時(shí)下丘腦弓狀核的NPYmRNA增多,并認(rèn)為NPY單獨(dú)給予無(wú)論是1μg還是5μg均不能明顯的增加血中LH的分泌。只有當(dāng)NPY和GnRH同時(shí)給予,才能產(chǎn)生LH分泌峰。因此認(rèn)為NPY參與LH排卵前峰值的產(chǎn)生是通過(guò)增加腺垂體對(duì)GnRH的敏感性而發(fā)揮作用。Knox等發(fā)現(xiàn)排卵前垂體灌注NPY有增加FSH分泌的作用。在雄性動(dòng)物NPY也有增加GnRH刺激LH分泌的作用,并與睪酮的存在有關(guān)。也有少數(shù)研究發(fā)現(xiàn)NPY沒(méi)有促進(jìn)促性腺激素分泌的作用。可能與不同的實(shí)驗(yàn)方法和垂體細(xì)胞處于不同條件(如月經(jīng)期的不同時(shí)期)等有關(guān)。在性腺及生殖管道也有NPY陽(yáng)性的神經(jīng)纖維分布。NPY可調(diào)節(jié)生殖管道的舒縮。在性腺除有NPY的陽(yáng)性神經(jīng)纖維外,也證實(shí)有NPY的mRNA的表達(dá)。提示NPY既可通過(guò)神經(jīng)遞質(zhì),也可通過(guò)旁分泌、自分泌來(lái)調(diào)節(jié)生殖功能。ob/ob肥胖鼠生育能力下降,如同時(shí)造成NPY基因突變,可使生育功能有所恢復(fù),也證實(shí)NPY參與生殖功能的調(diào)節(jié)。NPY從多個(gè)層次來(lái)調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-性腺軸。五、防止crf在信號(hào)和肌肉中的代謝活性Wahlestedt等用NPY灌注清醒、自由活動(dòng)鼠的室旁核和腦室,可使ACTH和皮質(zhì)激素分泌增加。用免疫組化技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)在富含CRF神經(jīng)元的下丘腦室旁核中,有密集的NPY陽(yáng)性纖維叢分布于CRF神經(jīng)元周圍,推測(cè)NPY通過(guò)直接刺激CRF的分泌來(lái)調(diào)節(jié)ACTH及皮質(zhì)酮的分泌。Sainbury等也證實(shí)長(zhǎng)期給予NPY可引起高皮質(zhì)酮血癥及肥胖,對(duì)切除腎上腺的鼠再灌注NPY則不發(fā)生肥胖。Mazzocchi等發(fā)現(xiàn),腦室灌注NPY能提高正常大鼠血漿中醛固酮的水平,同時(shí)使球狀帶細(xì)胞內(nèi)11-β-羥化酶和18-羥化酶的活性升高。在用藥物阻斷下丘腦垂體軸和腎素血管緊張素系統(tǒng)的活動(dòng)后,NPY仍具有刺激醛固酮分泌的作用。表明NPY是直接作用于腎上腺皮質(zhì),而不是通過(guò)ACTH或血管緊張素發(fā)揮作用。NPY不僅刺激醛固酮分泌,而且還促進(jìn)大鼠球狀帶的生長(zhǎng),并增加細(xì)胞內(nèi)類固醇的含量。綜上所述,NPY對(duì)下丘腦-垂體-腎上腺軸的活動(dòng)具有肯定的調(diào)控作用。六、pmy的臨床意義1.腦室內(nèi)注射npy-y1受體NPY是有效的中樞性進(jìn)食刺激劑,提示NPY在食欲亢進(jìn)和肥胖中起著重要的作用。對(duì)NPY的受體研究表明腦室內(nèi)注射NPY-Y1受體拮抗劑(1229U91)明顯地抑制饑餓過(guò)夜后的進(jìn)食行為。最近克隆出與Y1受體類似并與Y1受體在腦內(nèi)平行分布的Y5受體,一個(gè)弱的Y5受體選擇性激動(dòng)劑NPY的[D-Tyr34],給鼠注射后也產(chǎn)生一個(gè)具有統(tǒng)計(jì)意義的進(jìn)食增加。對(duì)Y1和Y5受體拮抗劑的研究將有助于貪食和肥胖的治療。2.型糖尿病的臨床病理改變?cè)?型糖尿病模型(STZ鼠、BB鼠等)中,發(fā)現(xiàn)下丘腦NPY明顯增多,認(rèn)為NPY參與多飲、多食生長(zhǎng)發(fā)育遲緩等病理生理過(guò)程,并與糖尿病自主神經(jīng)病變,血管病變,腎臟病變及糖尿病眼病等并發(fā)癥的發(fā)病有關(guān)。在2型糖尿病的研究中,發(fā)現(xiàn)下丘腦NPY的含量增高,腦室灌注NPY出現(xiàn)的多食、肥胖、高胰島素血癥等與2型糖尿病的特征相似。雖然NPY是否是2型糖尿病的致病因素還不清楚,但對(duì)NPY與糖尿病的關(guān)系的研究將有助于對(duì)糖尿病發(fā)病機(jī)制的進(jìn)一步認(rèn)識(shí),并有望為糖尿病的治療開辟新的途徑。3.神經(jīng)肽y對(duì)dcy治療的意義在自發(fā)性高血壓大鼠中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)NPY含量不同于正常大鼠,認(rèn)為NPY與高血壓的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。在充血性心力衰竭患者血漿NPY含