神經(jīng)肽y的生理效應

神經(jīng)肽y的生理效應

神經(jīng)激素y（npy）是1982年首次從豬腦中發(fā)現(xiàn)并提取的36個氨基酸殘基。它屬于胰豆科植物區(qū)系的一個成員，廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍的許多器官。它與飲食行為、血壓、心率、呼吸調節(jié)、平滑肌舒縮以及下丘腦神經(jīng)內分泌功能等重要的生理過程的調節(jié)密切相關。NPY的重要生物學效應已越來越受到人們的重視,成為當今研究的熱點。本文就神經(jīng)肽Y在物質代謝和神經(jīng)內分泌調節(jié)中的作用進行綜述。一、nby在弓狀核調節(jié)中的作用眾所周知,中樞神經(jīng)系統(tǒng)是攝食行為的重要調節(jié)者。但對中樞神經(jīng)系統(tǒng)調節(jié)能量攝取和能量消耗的機制了解甚少。下丘腦損傷和腦區(qū)的直接刺激研究提示,腦調節(jié)能量代謝的部位多集中在下丘腦。日益增多的事實證明,在下丘腦中NPY有刺激攝食的作用。在腦室中注射NPY可引起多種動物,例如大鼠、小鼠、豬等的食欲增加。Zarjevski等發(fā)現(xiàn)當長期在腦室中給予NPY,導致多食、體重增加,血甘油三酯增高,增加肝和白色脂肪組織的生脂活性。Wilding對生理性多食模型—妊娠、哺乳期動物進行研究,發(fā)現(xiàn)妊娠,哺乳期進食較對照組明顯增加,其弓狀核NPY的mRNA也較對照增加,血中胰島素及血糖水平和對照組無差異。外源性給予NPY與多食的生理模型均證明,NPY具有刺激攝食的作用。NPY與肥胖之間也存在著密切的聯(lián)系,用原位雜交證實有肥胖傾向的SD大鼠較抵抗進食的SD大鼠弓狀核的NPYmRNA高39%,飲食限制和高脂飲食均不能改變已升高的弓狀核NPY的mRNA水平,說明NPY的調節(jié)失控可導致肥胖。對遺傳性肥胖鼠(例fa/fa鼠和cp/cp鼠)的研究也證實,其下丘腦NPY的mRNA和蛋白質含量均增高。用正常血糖高胰島素鉗夾技術證明,腦室灌注NPY使腹股溝及子宮旁脂肪組織對糖的利用增加,而肌肉組織對糖的利用下降。腹股溝脂肪組織中GLUT4的表達及蛋白含量均增高。Billington等進一步研究證實,腦室內注射NPY后棕色脂肪產(chǎn)熱蛋白—非耦聯(lián)蛋白的mRNA表達下降,增加白色脂肪的脂蛋白酯酶的mRNA水平,有利于脂肪的堆積,產(chǎn)生肥胖。定位研究提示NPY對攝食的影響主要是發(fā)生于下丘腦的室旁核或接近于穹周區(qū),高濃度的NPY通常被發(fā)現(xiàn)在室旁核,而室旁核主要是接受弓狀核和其它腦區(qū)的軸突。對NPYmRNA的研究表明弓狀核的濃度最高。通過對食物剝奪及給食試驗證實NPY的濃度變化在室旁核,而NPY的mRNA表達在弓狀核。提示NPY在弓狀核合成,然后通過軸突輸送到室旁核,經(jīng)室旁核分泌而參與攝食的調節(jié)。近年發(fā)現(xiàn)由脂肪組織合成的瘦素(Leptin),其參與攝食及體內能量代謝的調節(jié),也是通過NPY而發(fā)揮作用的。由于肥胖基因的突變,使體內瘦素表達為一種無活性的蛋白質。瘦素的缺乏,使大鼠出現(xiàn)多食、血糖增高、肥胖及弓狀核NPY的mRNA水平的增高。給予外源性瘦素,可使弓狀核NPY的mRNA表達接近正常,而使多食、血糖增高及肥胖等癥狀逆轉。瘦素注射入血中能迅速進入下丘腦的內側基底部及弓狀核及附近的腦區(qū),與這些部位的瘦素受體結合,對NPYmRNA的表達進行調控。對ob/ob具有肥胖癥狀的小鼠造成NPY的基因變異,使之缺乏瘦素也缺乏NPY,與原ob/ob鼠對照,發(fā)現(xiàn)攝食下降,能量消耗增加,發(fā)生糖尿病、不育、生長發(fā)育遲緩的傾向明顯降低。從而進一步證實瘦素通過NPY對體內代謝發(fā)生作用。二、npy對肌肉組織胰島素系統(tǒng)活性的影響胰腺的內分泌及外分泌組織中均有NPY陽性的神經(jīng)纖維分布。胰島的內分泌細胞中也具有NPY的陽性細胞和NPY的mRNA表達。提示NPY既可通過神經(jīng)內分泌,也可通過旁分泌和自分泌來調節(jié)胰島素的分泌。腦室內灌注NPY可增加胰島素的分泌。在大鼠腦內灌注NPY,每天10μg,共7天,發(fā)現(xiàn)血中胰島素水平較對照組明顯增高,血糖水平灌注組和對照組間無明顯差異。利用正常血糖高胰島素鉗夾結合3H標記葡萄糖技術測定體內糖的利用,發(fā)現(xiàn)NPY給予組存在胰島素抵抗。NPY使白色脂肪組織胰島素介導的糖的攝取增加,而使肌肉組織胰島素介導的糖的利用降低。白色脂肪對糖的轉運能力增高,可能與高胰島素血癥和GLUT4的mRNA表達及蛋白量增多有關。NPY所致肌肉的胰島素抵抗的機理尚不清楚。有些學者認為腦室給予NPY所致胰島素分泌增高,可能與血糖增高有關。NPY致胰島素分泌的機制還不十分清楚,人們對此進行了進一步的研究。用靜脈給予NPY或對胰腺、胰島進行NPY灌注,觀察NPY對胰島素分泌的影響。Petterson等發(fā)現(xiàn)靜脈注射NPY可促進小鼠和大鼠胰島素的基礎分泌,但對葡萄糖誘發(fā)的胰島素分泌卻有抑制作用。Dunning等發(fā)現(xiàn),大劑量的NPY能刺激狗胰島素和胰升糖素的分泌。采用豬胰動脈灌注的方法,Ahren等觀察到,低劑量的NPY能減少胰腺血流量,并抑制胰升糖素的分泌,高劑量的NPY才抑制胰島素的分泌。Skoglund給大鼠胰腺動脈灌注NPY,發(fā)現(xiàn)0.1~10nmol/L的濃度都可抑制糖刺激的胰島素分泌,其抑制作用弱,即使在10nmol/L的濃度,NPY只減少胰島素流出的30%。Wang等對胰島細胞進行表面灌注發(fā)現(xiàn),用100nmol/LNPY灌注對胰島素分泌呈抑制作用。雖然NPY對胰島素分泌調節(jié)的試驗結果目前尚不完全一致,但可以肯定NPY對胰島素的調節(jié)起著一定的作用。三、弓狀核及其室周核神經(jīng)型神經(jīng)元表達肥胖鼠的體長較正常鼠短,其生長激素(GH)的分泌下降,在ob/ob鼠并同時造成NPY基因突變者,體長較ob/ob鼠明顯增長,而GH的分泌增加。Barker等對卵巢切除的母羊,給予豐富食物和限制食物的對照研究,發(fā)現(xiàn)限制食物組的GH分泌減少,且其下丘腦弓狀核NPY的mRNA增高,提示食物對GH的影響可能受下丘腦特定腦區(qū)NPY的調節(jié)。NPY參與GH分泌的確切機制尚不太清楚,目前研究提示NPY通過參與GH的反饋調節(jié)機制而發(fā)揮其生理作用。GH的分泌是受生長激素釋放激素和生長抑素調節(jié)的,同時也受自身的反饋調節(jié)。將鼠的GH注射到弓狀核和室周核,可致GH分泌的抑制,而注射到其它腦區(qū)無效。GH注射后可發(fā)現(xiàn)弓狀核及室周核c-fos基因(神經(jīng)元活性標志)的表達。在弓狀核c-fos基因在NPY神經(jīng)元表達,在室周核為生長激素神經(jīng)元表達。研究發(fā)現(xiàn)生長抑素神經(jīng)元上有GH受體,位于弓狀核的生長激素釋放激素神經(jīng)元上幾乎沒有GH受體,NPY神經(jīng)元上卻有GH受體,且GH作用可引起NPY神經(jīng)元早期應激基因c-fos的表達,故推測NPY參與GH的反饋調節(jié)。四、防止gnrh誘導的lh信號突變早在1984年,Kalra等報道,給去卵巢大鼠的第三腦室注射NPY后,血清黃體生成素(LH)的水平明顯降低。但若先用雌二醇(E2)預處理去卵巢大鼠,再向第三腦室注入NPY則能明顯促進LH的分泌。用去卵巢動物和正常動物下丘腦及垂體進行體外灌注,也證實NPY對去卵巢動物促性腺激素釋放激素(GnRH)及LH無反應,而對正常動物或用E2預處理后的去卵巢動物的組織有刺激GnRH和LH釋放的作用。NPY對促卵泡激素和催乳素無反應。對下丘腦的前部和基底內側部灌注NPY,能刺激GnRH的分泌;NPY灌注腺垂體可刺激LH的分泌;NPY和GnRH同時灌注腺垂體,可增強GnRH刺激LH的釋放。因此認為NPY可通過兩個環(huán)節(jié)實現(xiàn)其促LH分泌效應。一是直接作用于下丘腦,促進GnRH分泌,后者再促進垂體分泌LH;二是作用于垂體水平直接刺激LH的分泌,同時還增強垂體對GnRH的敏感性。NPY對GnRH和LH分泌調節(jié)的機制還不清楚,有人認為可能是通過開關位于突觸前膜或后膜上不同類型的NPY受體。另一些人認為NPY是通過α-腎上腺旁路來調節(jié)GnRH和LH的分泌。外源性NPY在性激素存在的情況下能增加GnRH和LH的分泌。對卵巢切除和排卵后期動物,NPY無增加GnRH和LH分泌的作用。因此推測NPY具有在體內參與排卵前LH峰產(chǎn)生的生理作用。為了證實這個假說,測定鼠月經(jīng)周期中不同時期垂體門脈血及下丘腦組織中NPY的含量,在LH峰時NPY的含量增高。Bauer-Dantoin等用原位雜交技術也證實在LH峰值時下丘腦弓狀核的NPYmRNA增多,并認為NPY單獨給予無論是1μg還是5μg均不能明顯的增加血中LH的分泌。只有當NPY和GnRH同時給予,才能產(chǎn)生LH分泌峰。因此認為NPY參與LH排卵前峰值的產(chǎn)生是通過增加腺垂體對GnRH的敏感性而發(fā)揮作用。Knox等發(fā)現(xiàn)排卵前垂體灌注NPY有增加FSH分泌的作用。在雄性動物NPY也有增加GnRH刺激LH分泌的作用,并與睪酮的存在有關。也有少數(shù)研究發(fā)現(xiàn)NPY沒有促進促性腺激素分泌的作用。可能與不同的實驗方法和垂體細胞處于不同條件(如月經(jīng)期的不同時期)等有關。在性腺及生殖管道也有NPY陽性的神經(jīng)纖維分布。NPY可調節(jié)生殖管道的舒縮。在性腺除有NPY的陽性神經(jīng)纖維外,也證實有NPY的mRNA的表達。提示NPY既可通過神經(jīng)遞質,也可通過旁分泌、自分泌來調節(jié)生殖功能。ob/ob肥胖鼠生育能力下降,如同時造成NPY基因突變,可使生育功能有所恢復,也證實NPY參與生殖功能的調節(jié)。NPY從多個層次來調節(jié)下丘腦-垂體-性腺軸。五、防止crf在信號和肌肉中的代謝活性Wahlestedt等用NPY灌注清醒、自由活動鼠的室旁核和腦室,可使ACTH和皮質激素分泌增加。用免疫組化技術研究發(fā)現(xiàn)在富含CRF神經(jīng)元的下丘腦室旁核中,有密集的NPY陽性纖維叢分布于CRF神經(jīng)元周圍,推測NPY通過直接刺激CRF的分泌來調節(jié)ACTH及皮質酮的分泌。Sainbury等也證實長期給予NPY可引起高皮質酮血癥及肥胖,對切除腎上腺的鼠再灌注NPY則不發(fā)生肥胖。Mazzocchi等發(fā)現(xiàn),腦室灌注NPY能提高正常大鼠血漿中醛固酮的水平,同時使球狀帶細胞內11-β-羥化酶和18-羥化酶的活性升高。在用藥物阻斷下丘腦垂體軸和腎素血管緊張素系統(tǒng)的活動后,NPY仍具有刺激醛固酮分泌的作用。表明NPY是直接作用于腎上腺皮質,而不是通過ACTH或血管緊張素發(fā)揮作用。NPY不僅刺激醛固酮分泌,而且還促進大鼠球狀帶的生長,并增加細胞內類固醇的含量。綜上所述,NPY對下丘腦-垂體-腎上腺軸的活動具有肯定的調控作用。六、pmy的臨床意義1.腦室內注射npy-y1受體NPY是有效的中樞性進食刺激劑,提示NPY在食欲亢進和肥胖中起著重要的作用。對NPY的受體研究表明腦室內注射NPY-Y1受體拮抗劑(1229U91)明顯地抑制饑餓過夜后的進食行為。最近克隆出與Y1受體類似并與Y1受體在腦內平行分布的Y5受體,一個弱的Y5受體選擇性激動劑NPY的[D-Tyr34],給鼠注射后也產(chǎn)生一個具有統(tǒng)計意義的進食增加。對Y1和Y5受體拮抗劑的研究將有助于貪食和肥胖的治療。2.型糖尿病的臨床病理改變在1型糖尿病模型(STZ鼠、BB鼠等)中,發(fā)現(xiàn)下丘腦NPY明顯增多,認為NPY參與多飲、多食生長發(fā)育遲緩等病理生理過程,并與糖尿病自主神經(jīng)病變,血管病變,腎臟病變及糖尿病眼病等并發(fā)癥的發(fā)病有關。在2型糖尿病的研究中,發(fā)現(xiàn)下丘腦NPY的含量增高,腦室灌注NPY出現(xiàn)的多食、肥胖、高胰島素血癥等與2型糖尿病的特征相似。雖然NPY是否是2型糖尿病的致病因素還不清楚,但對NPY與糖尿病的關系的研究將有助于對糖尿病發(fā)病機制的進一步認識,并有望為糖尿病的治療開辟新的途徑。3.神經(jīng)肽y對dcy治療的意義在自發(fā)性高血壓大鼠中樞神經(jīng)系統(tǒng)內NPY含量不同于正常大鼠,認為NPY與高血壓的發(fā)病機制有關。在充血性心力衰竭患者血漿NPY含