抗高血壓一線藥物氯沙坦鉀的研發(fā)現(xiàn)狀

抗高血壓一線藥物氯沙坦鉀的研發(fā)現(xiàn)狀

非洲醇受體抑制劑（at）或ag）被稱為“saltan”，這是一種抗高血壓藥物，具有新的降壓機(jī)制。該藥物具有穩(wěn)定的降壓效果、較強(qiáng)的愈合效果和較強(qiáng)的患者適應(yīng)性。根據(jù)其依據(jù)結(jié)構(gòu)，可分為三種類型：聯(lián)苯四氮唑類（包括氯磺酸、乙二醇、坎地沙坦、其他苯基四氮唑類、氧普沙坦和硫賽坦）。到目前相繼有纈沙坦(Valsartan)、坎地沙坦酯(Candesartancilextetil)、厄貝沙坦(Irbesartan)、依普沙坦(Eprosartan)、他索沙坦(Tasosartan)、替米沙坦(Telmisartan)和奧美沙坦酯(Olmesartanmedoxomil)8個(gè)單方制劑和4個(gè)復(fù)方制劑經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)上市。目前唯一的一只處于臨床試驗(yàn)?zāi)┢诘膭?chuàng)新型沙坦類藥物是武田公司的阿齊沙坦(Azilsartan、TAK-491),該藥物是坎地沙坦酯的下一代產(chǎn)品,預(yù)計(jì)該品2011年上市。目前研發(fā)線中的大部分藥物是現(xiàn)有的沙坦類藥物與其它抗高血壓藥組成的復(fù)方制劑(包括ARB/HCT、ARB/CCB、ARB/HCT/CCB,其中HCT為氫氯噻嗪,CCB為苯磺酸氨氯地平或阿折地平)或正進(jìn)行治療糖尿病、心衰的臨床研究。1制造市場(chǎng)1.1氯沙坦鉀片的銷售概況氯沙坦鉀是由默克公司開發(fā)的第一代口服非肽類血管緊張素Ⅱ受體抑制劑,在全球沙坦類藥物中名列榜首。1994年6月首先在瑞典上市,現(xiàn)已在全球75個(gè)國家作為臨床治療藥物廣泛應(yīng)用。產(chǎn)品專利到期時(shí)間為2010年2月,其與利尿劑氫氯噻嗪的復(fù)方制劑Cozaarcomp于1995年首次在美國上市銷售,1996年氯沙坦鉀在中國獲得行政保護(hù),杭州默沙東制藥公司進(jìn)口分裝的產(chǎn)品氯沙坦鉀片劑,于1998年7月在我國正式上市,為《國家基本醫(yī)療保險(xiǎn)藥品目錄》中乙類藥品。2000年SFDA批準(zhǔn)國內(nèi)企業(yè)生產(chǎn),目前國內(nèi)該產(chǎn)品的原料生產(chǎn)文號(hào)16個(gè),制劑文號(hào)10個(gè),其中復(fù)方制劑氯沙坦鉀氫氯噻嗪4個(gè)。氯沙坦鉀是抗高血壓的一線用藥,其藥效強(qiáng)、作用時(shí)間長(zhǎng)、耐受性好,極少引起干咳,具有對(duì)腎臟的保護(hù)作用機(jī)制。其為默克公司3個(gè)暢銷藥品之一,與氫氯噻嗪的復(fù)方制劑在歐美上市后,再次推動(dòng)了該系列產(chǎn)品市場(chǎng)份額的上升。1996年其銷售額為3.39億美元;1999年銷售業(yè)績(jī)比1996年增長(zhǎng)了近4倍,為13.85億美元;2000年的銷售額已達(dá)17.15億美元;2001年的銷售額又創(chuàng)新高,已達(dá)19.05億美元(也是其上市銷售最好的時(shí)期),同比增長(zhǎng)11.1%,在世界最暢銷處方藥中排名第19位。氯沙坦作為國內(nèi)該類最早上市的品種,1998~2005年市場(chǎng)份額一直占據(jù)在該類藥物市場(chǎng)份額的50%以上,其在中國入網(wǎng)醫(yī)院銷售也表現(xiàn)十分良好,但是隨著國內(nèi)其它沙坦類藥物的上市,其市場(chǎng)份額自2006年出現(xiàn)了快速下滑,2009年的市場(chǎng)份額僅為17.78%,而且明顯后勁不足。該藥主要由默沙東壟斷,價(jià)格昂貴,如果能夠下調(diào)價(jià)格,占據(jù)ARB的低端市場(chǎng),在銷售數(shù)量上有所突破,也許能改變當(dāng)前的不利狀況。1.2溶血酸酯抑制劑在中國的應(yīng)用纈沙坦是第2個(gè)AngⅡ受體抑制劑,由瑞典汽巴制藥和瑞士諾華公司開發(fā),在德國上市,1996年獲得美國FDA批準(zhǔn),1998年由北京諾華公司進(jìn)口分裝并在國內(nèi)上市,爾后在日本上市,其與利尿劑氫氯噻嗪的復(fù)方制劑CoDiovan(Valsartan/HCTZ)于1998年首次在德國上市銷售。產(chǎn)品專利到期時(shí)間為2012年9月。2000年SFDA批準(zhǔn)國內(nèi)企業(yè)生產(chǎn),目前國內(nèi)該產(chǎn)品的原料生產(chǎn)文號(hào)7個(gè),制劑文號(hào)29個(gè),其中復(fù)方制劑纈沙坦氫氯噻嗪11個(gè)。纈沙坦是目前全球處方量最大的血管緊張素II受體拮抗劑(ARB),也是高血壓用藥市場(chǎng)上銷售增長(zhǎng)最快的藥物,目前在90個(gè)國家為抗高血壓的一線用藥,也是此類藥物中(ARB抑制劑)中唯一在世界范圍內(nèi)用于高血壓、心衰和提高心臟病幸存患者生存率的藥物,2007年美國FDA批準(zhǔn)了該品用于治療6~16歲人群的高血壓。1998年在全球的銷售額為2.18億美元,2001年達(dá)11.13億美元,2006年達(dá)42.2億美元,該品一直為全球的暢銷藥品。其在中國入網(wǎng)醫(yī)院銷售也表現(xiàn)十分良好,入網(wǎng)醫(yī)院銷售數(shù)據(jù)顯示,其為是國內(nèi)第2個(gè)上市的ARB,2006~2009年來無論是銷售額還是銷售數(shù)量均具首位,并一直保持著較快的增長(zhǎng)速度,2005~2009年的銷售額復(fù)合增長(zhǎng)率為56.98%,大大高于同期醫(yī)院銷售額復(fù)合增長(zhǎng)率21.98%的水平,這主要得益于諾華優(yōu)秀的臨床推廣能力。另外,國內(nèi)企業(yè)及時(shí)跟進(jìn),在價(jià)格上與諾華互為補(bǔ)充,形成了良好的價(jià)格梯度,高端和低端市場(chǎng)雙管齊下,因此市場(chǎng)呈現(xiàn)出一派欣欣向榮的景象。1.3藥用品的生產(chǎn)厄貝沙坦是法國賽諾菲圣德拉堡與百時(shí)美施貴寶公司共同開發(fā)的產(chǎn)品,1997年9月先后在英國、德國、意大利和西班牙上市,1997年10月獲FDA批準(zhǔn),爾后在多國上市。其與利尿劑氫氯噻嗪的復(fù)方制劑Coaprovel(Irbesartan/HCTZ)作為治療高血壓的一線藥物于1998年8月獲FDA批準(zhǔn),產(chǎn)品專利到期時(shí)間為2011年9月。該品在國內(nèi)有許多科研單位與企業(yè)合作研制開發(fā),2000年8月31日經(jīng)SDA批準(zhǔn)已有多家企業(yè)生產(chǎn)。賽諾菲制藥百時(shí)美施貴寶股份公司于2000年9月6日在中國獲得該藥品行政保護(hù),已于2008年3月6日期限屆滿。目前國內(nèi)該產(chǎn)品的原料生產(chǎn)文號(hào)8個(gè),制劑文號(hào)24個(gè),其中復(fù)方制劑厄貝沙坦氫氯噻嗪5個(gè)。厄貝沙坦為長(zhǎng)效及強(qiáng)效AT1受體抑制劑,口服后迅速吸收,副反應(yīng)小,比氯沙坦鉀和纈沙坦的降壓效果更好。該藥還是歐盟首次批準(zhǔn)用于治療高血壓、2型糖尿病、腎病患者的主要降壓用藥。2000年,百時(shí)美施貴寶銷售的厄貝沙坦已達(dá)3.81億美元,同比增長(zhǎng)了49%。賽諾菲圣德拉堡的銷售額為3億歐元,同比增長(zhǎng)54%,2001年該產(chǎn)品在全球的銷售額估計(jì)同比增長(zhǎng)28%左右,兩大公司的銷售額達(dá)8.89億美元。在口服非肽類AngⅡ受體抑制劑的銷售排名中上升至第2位。其在中國入網(wǎng)醫(yī)院銷售帶動(dòng)了沙坦類藥物格局的調(diào)整,促進(jìn)了其廣泛使用,國內(nèi)市場(chǎng)由杭州賽諾菲圣德拉堡公司和國內(nèi)其它企業(yè)共同瓜分其市場(chǎng),該產(chǎn)品在該類藥物的銷售額穩(wěn)步上升,并保持市場(chǎng)份額均為26%。厄貝沙坦在2007年入網(wǎng)醫(yī)院銷售額超過氯沙坦,成為僅次于纈沙坦的ARB的第二大品種。1.4日本武田公司cokenzehain坎地沙坦是20世紀(jì)末由日本武田公司研發(fā)成功的新產(chǎn)品,并與阿斯利康公司合作開發(fā),1997年底在瑞典首先上市,同年在芬蘭、丹麥、英國用于臨床治療,1998年后在美、法、意、日、加拿大、西班牙、澳大利亞多國上市。其與利尿劑氫氯噻嗪的復(fù)方制劑Cokenzenandhytacand于2000年3月在法國上市,產(chǎn)品專利到期時(shí)間為2012年6月。目前國內(nèi)該產(chǎn)品的原料生產(chǎn)文號(hào)10個(gè),單方制劑文號(hào)18個(gè),復(fù)方制劑坎地沙坦氫氯噻嗪未見國內(nèi)批產(chǎn)。該藥以無活性的前體藥酯形式口服后,在胃腸道吸收過程中完全水解,轉(zhuǎn)化為活性代謝物,發(fā)揮其降血壓作用。1998年在全球的銷售額為0.44億美元,2000年達(dá)到5.02億美元。2001年日本武田公司銷售額為4.16億美元,比上年增長(zhǎng)99.2%;阿斯利康公司銷售額達(dá)4.14億美元,也增長(zhǎng)了41.3%,是被市場(chǎng)普遍看好的產(chǎn)品之一,但其在中國入網(wǎng)醫(yī)院銷售表現(xiàn)一般,2009年其銷售額僅有3600多萬元,這可能與該產(chǎn)品進(jìn)入中國市場(chǎng)較晚有關(guān),也與原研企業(yè)日本制藥公司在國內(nèi)的推廣能力略遜于歐美有關(guān),預(yù)計(jì)很難超越前面的品種。1.5蘇威制劑u2004依普沙坦由史克必成公司于1997年開發(fā)成功,1997年12月美國FDA批準(zhǔn)在美上市,1998年在德國上市,商品名Teveten。其與利尿劑氫氯噻嗪的復(fù)方制劑TevetenPlus于2002年在德國上市,產(chǎn)品專利到期時(shí)間為2010年2月。2007年12月SFDA批準(zhǔn)蘇威制藥(SolvayPharmaceuticalsBV)進(jìn)口依普沙坦片,目前未見國內(nèi)廠家關(guān)于本品的申報(bào)。該藥為選擇性ATⅠ受體抑制劑,臨床研究表明,其口服吸收迅速,生物利用度為13%,蛋白結(jié)合率為98%,肝腎功能不全者或飽食后服用本品,血藥濃度峰值和AUC均可增加約50%,對(duì)老年病人可增加2~3倍。據(jù)Datamonitor預(yù)測(cè),依普沙坦2010年銷售收入達(dá)6億美元,未見該品在中國16城市入網(wǎng)醫(yī)院銷售統(tǒng)計(jì)情況。1.6替米沙坦—替米沙坦(Telmisartan/Micardis泰米沙坦)替米沙坦是由德國勃林格殷格翰、葛蘭素惠康開發(fā)的選擇性ATⅠ受體抑制劑,1999年3月首先在美國上市,同月在德國獲準(zhǔn)上市,2000年2月在英國上市。其與利尿劑氫氯噻嗪的復(fù)方制劑MicardisHCT于2001年12月在美國上市。產(chǎn)品專利到期時(shí)間為2014年1月。我國2001年已有替米沙坦進(jìn)口,國內(nèi)也已有單位作為4類新藥上報(bào)臨床備案。目前國內(nèi)該產(chǎn)品的原料生產(chǎn)文號(hào)45個(gè),單方制劑文號(hào)75個(gè),復(fù)方制劑替米沙坦氫氯噻嗪文號(hào)1個(gè)。該藥能特異性抑制ATⅡ的作用,從而可完全阻滯腎素-血管緊張素系統(tǒng),是抗高血壓新藥。臨床療效與經(jīng)濟(jì)學(xué)角度認(rèn)為,該品對(duì)高血壓病人的舒張壓降低作用比氯沙坦鉀或氨氯地平的作用更佳,比ACE抑制劑更安全、更理想。2009年10月美國FDA批準(zhǔn)Micardis(替米沙坦,Telmisartan)擴(kuò)大適應(yīng)癥,用于降低不能服用降用血管緊張肽轉(zhuǎn)變酶(ACE)抑制劑降壓藥的55歲以上人群的心臟病發(fā)作、中風(fēng)和死亡風(fēng)險(xiǎn)。其在中國入網(wǎng)醫(yī)院銷售也表現(xiàn)良好,替米沙坦由勃林格殷格翰引進(jìn)中國,是國內(nèi)增長(zhǎng)速度最快的沙坦類藥物,2005~2009年的銷售額復(fù)合增長(zhǎng)率為76.42%。1.7降壓藥的量效關(guān)系和穩(wěn)定性他索沙坦是美國家庭用品公司研制的新型沙坦類藥物,于1998年上市。能有效降低高血壓,且在降壓方面顯示出量效關(guān)系,口服后易被胃腸道吸收,1h達(dá)血藥濃度峰值,半衰期為6.6h,作用時(shí)間可持續(xù)24h以上,目前未見國內(nèi)關(guān)于本品的進(jìn)口和新藥申請(qǐng)的報(bào)道。1.8奧美沙坦酯樣品奧美沙坦是由(日本)Sankyo公司和(美國)ForestLaboratories共同開發(fā)的新型抗高血壓藥物,于2002年5月獲得美國FDA批準(zhǔn)上市,同年6月在美國上市,商品名為Banicar,2002年8月在德國獲批準(zhǔn)上市。2006年4月獲得中國SFDA上市許可,截至到目前,奧美沙坦酯已在32個(gè)國家和地區(qū)上市。2003年FDA批準(zhǔn)日本三共制藥公司的奧美沙坦酯和氫氯噻嗪復(fù)方制劑作為高血壓二線治療藥物上市,名為BenicarHCT。產(chǎn)品專利到期時(shí)間為2016年4月。目前國內(nèi)該產(chǎn)品的原料生產(chǎn)文號(hào)1個(gè)(由于專利原因現(xiàn)在不能批產(chǎn)),單方制劑文號(hào)3個(gè),其中有2個(gè)文號(hào)為原研企業(yè)第一三共制藥在中國的合資公司——第一三共制藥(上海)有限公司申報(bào)。奧美沙坦酯在美國的上市獲得了極大的成功,目前,其處方量已升至ARB類藥物的第3位,僅次于氯沙坦鉀和纈沙坦。其突出特點(diǎn)是半衰期較長(zhǎng),1天服用1次,即可在1d內(nèi)有效控制血壓,因此服用較為方便。2沙坦類藥物市場(chǎng)的競(jìng)爭(zhēng)格局將更加突出盡管沙坦類藥物2004年市場(chǎng)銷售占?xì)W洲抗高血壓藥物額度的19.5%,2008~2009年全球銷售達(dá)到208億美元和214億美元,但是隨著科素亞2010年專利期滿,以及未來5年內(nèi)勃林格殷格翰公司的“美卡素”、諾華公司的“代文”、默沙東公司的“科素亞”和賽諾菲-安萬特公司的厄貝沙坦等5只銷售最好的沙坦類藥物的專利都將陸續(xù)期滿,將會(huì)導(dǎo)致沙