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文檔簡介
流產(chǎn)物遺傳因素分析自然流產(chǎn)的發(fā)病率日趨升高,其主要原因
為染色體異常,分析胚胎染色體的核型對
尋找自然流產(chǎn)的原因具有重要意義.
§§流行病學數(shù)據(jù)自然流產(chǎn)的流行病學在臨床可識別的妊娠中,最終失敗的比例為
10-20%
植入后1-19天流產(chǎn)率18%(Sweeney
et.
al.)
在美國的已婚婦女中4%曾經(jīng)經(jīng)歷過2次失敗的可識別妊娠1%曾經(jīng)經(jīng)歷過3次或3次以上失敗的可識別妊娠
流行病學數(shù)據(jù)
隱性流產(chǎn)定義:指在受孕至有明確停經(jīng)史之前發(fā)生的流產(chǎn),
表現(xiàn)為沒有任何癥狀,臨床
上不可識別臨床前的隱性妊娠失敗率:22%臨床可識別的妊娠失敗率:12%(Wilcox
et.
al.)
流行病學數(shù)據(jù)有臨床表現(xiàn)的流產(chǎn)率
可識別的妊娠在前3個月內(nèi)的流產(chǎn)率為10-12%(Simpon
et.
al.)只有3%的自然流產(chǎn)是發(fā)生在妊娠8周以后的
(
Simpon
et.
al.
)維持妊娠至16周后,發(fā)生自然流產(chǎn)的幾率是1%
所以大多數(shù)9-12周發(fā)生的流產(chǎn),往往已胎死宮內(nèi)
數(shù)周(過期流產(chǎn))
流行病學數(shù)據(jù)流產(chǎn)的高危因素
母親的年齡40歲的孕婦發(fā)生自然流產(chǎn)的危險是20歲婦女的2
倍
(Stein
et.
al.
)母親既往孕史流產(chǎn)發(fā)生的比例隨著母親既往流產(chǎn)次數(shù)的增加而
上升;有過3次或以上流產(chǎn)的母親再次妊娠失敗率
為25-30%(Warburton
et.
al.
)流行病學數(shù)據(jù)臨床妊娠失敗的病因
胚胎形態(tài)異常染色體異常
流行病學數(shù)據(jù)胚胎形態(tài)異常形態(tài)表現(xiàn)多種多樣,偏大或偏小,不均勻
很可能是遺傳學因素所致異常形態(tài)胚胎中,57-78%存在染色體異常
非整倍體異常
25%嵌合異常
22%多倍體異常
13%Munne
et.
al.流行病學數(shù)據(jù)染色體異常
多為非整倍體異常:三倍體、
嵌合
、多倍體異常等
正常形態(tài)的胚胎中25%仍然存在染色體異
常
采用熒光原位雜交(FISH)技術(shù),發(fā)現(xiàn)形態(tài)
正常胚胎中染色體異??筛哌_50%小結(jié)
染色體異常時流產(chǎn)的最主要因素
著床前的胚胎中
染色體異常的比例很
高(50%)
在形態(tài)正常的胚胎中
有25%存在染色
體的異常
在形態(tài)異常的胚胎中
有50-70%存在
染色體異常染色體核型分析正常人體細胞具有23對染色體常見的染色體異常類型易位倒位
導致流產(chǎn)的染色體異常類型
常染色體三體早期妊娠流產(chǎn)中最常見的染色體異常除1號染色體三體外,其余的三體都在流產(chǎn)胚胎中發(fā)
現(xiàn)過,但13,16,18,21和22號染色體三體最常見90%的常染色體三體是在母親生殖細胞減數(shù)分裂時發(fā)生的,其中75-90%發(fā)生在第一次減數(shù)分裂過程中
第15,21,16,18號染色體的研究均已證實上述結(jié)論
(Robinson
et
al)母親的減數(shù)分裂錯誤率受到母親年齡的影響(Xoon
et
al)
導致流產(chǎn)的染色體異常類型妊娠囊形態(tài)與染色體三體
空妊娠囊常見于2,4,7,9,14,15,20,21對染色體三體可辨認的胚胎組織常見于
X,
12,
13,
15,
18,
20,
22
對染色體三體與能存活的染色體三體比較,不能存活的染色體三體
胚胎往往生長更緩慢(warburton
et.
al.)
導致流產(chǎn)的染色體異常類型
X染色體單體第二位的染色體異常原因,占所有自發(fā)流產(chǎn)的
15-20%80%為父源性染色體缺失(Chandley
et.
al.)自然流產(chǎn)的胚胎可能只具備一個臍帶的殘端,
或已具備Turner的某些特征妊娠晚期胚胎的典型表現(xiàn)是囊性水囊瘤和全身
水腫
導致流產(chǎn)的染色體異常類型
多倍體異常三倍體(3n=69)和四倍體(4n=92)三倍體核型多為69,XXY和69,XXX機制:主要由雙精入卵導致三倍體胚胎妊娠囊偏大,胎盤絨毛呈囊樣變性退化三倍體胎兒可出現(xiàn)神經(jīng)管缺陷、臍膨出,面部畸形和肢
體異常也有報道四倍體胚胎早期即流產(chǎn),很少能發(fā)育到4-5周,足月期更
為少見(生殖中心較為常見)
導致流產(chǎn)的染色體異常類型
結(jié)構(gòu)性染色體重組是造成反復自然流產(chǎn)的重要原因,最常見的染
色體結(jié)構(gòu)重組就是易位重組(如易位)可以是在配子形成過程中新發(fā)
生的,或者來自父母中攜帶“平衡”易位者的
遺傳易位攜帶者的表型依據(jù)易位后染色體片斷的不
同而不同,有平衡易位的一些新生兒不但可存
活,而且表型正常導致流產(chǎn)的染色體異常類型平衡易位對于生育的影響簡易示意圖導致流產(chǎn)的染色體異常類型羅氏易位對于生育的影響示意圖
導致流產(chǎn)的染色體異常類型
性染色多體47,XXY和47,XYY占男性活產(chǎn)新生兒的1/800-1000
47,XXX在女性活產(chǎn)新生兒中的比例也是1/800左右來源:在47,XXX個體中母親的第一次減數(shù)分裂錯誤
母親的第二次減數(shù)分裂錯誤
父親的第一或第二次減數(shù)分裂
合子形成以后59%16%6%19%(MacDonald
et
al.)
導致流產(chǎn)的染色體異常類型
性染色多體47,XXY一半來源于父親,另一半來源于母親,后者通常起源于第一次減數(shù)分裂錯誤(MacDonald
et
al.,1994)幾乎所有的47,XYY都是來源于父親的(Hassold
et
al.,1991)導致胚胎染色體異常的危險因素
1.遺傳因素:2.抗胚胎抗體陽性3.宮內(nèi)環(huán)境異常4.環(huán)境因素:如孕期接觸電離輻射,化學物品和微生物感染。流產(chǎn)組織染色體檢查的意義流產(chǎn)組織染色體異常檢測,通過采集流產(chǎn)組織、刮
宮組織、引產(chǎn)組織等樣品,從中挑取由受精卵發(fā)育
成的胎兒、胚胎或絨毛等細胞提取DNA,然后對
其進行下一代高通量測序(NGS),并通過生物信息
學分析,即可準確分析流產(chǎn)樣本染色體數(shù)目異常及
1M以上的染色體缺失/重復異常的狀況。通過這種
對流產(chǎn)組織染色體異常狀況進行分析,再結(jié)合夫妻
雙方的遺傳背景,即可輔助分析造成流產(chǎn)的遺傳因
素,為后續(xù)的診斷治療提供科學依據(jù),從而將有助
于尋找到流產(chǎn)發(fā)生的根源所在,便可提示醫(yī)生從更
科學的角度合理的指導夫婦再次備孕。①流產(chǎn)最常見的原因?約60%由胚胎染色體數(shù)目異常導致,隨機發(fā)生。
②其他導致流產(chǎn)的遺傳因素?染色體異常胚胎,導致自然流產(chǎn)。流產(chǎn)組織染色體檢查的意義夫婦一方染色體存在易位,會存在產(chǎn)生異常配子可能,形成綜述-早期自然流產(chǎn)樣本染色體核型分析結(jié)果該綜述分析13項研究,7012個樣品的染色體核型分析結(jié)果,核型分析檢測成功率79%
染色體異常陽性率約45%,其中三體63%,多倍體17%,X單體11%,結(jié)構(gòu)異常6%Mm
V
D
B,
van
Maarle
M
C,
Van
W
M,
et
al.
Genetics
of
early
miscarriage.[J].
Biochimica
Et
Biophysica
Acta,
2012,
182流產(chǎn)物染色體核型結(jié)果統(tǒng)計
流產(chǎn)組織/絨毛全染色體篩查:與傳統(tǒng)染色體核型方法相比,檢測準確度明顯提高最小可檢測1MB的缺失/重復等染色體異常,并且檢測時間明顯縮短,最快一周發(fā)報告
不存在培養(yǎng)失敗等風險,穩(wěn)定性高本中心數(shù)據(jù)正常單染色體重復/缺失多染色體缺失/重復微重復/微缺失例數(shù)41336610861比例43.56%38.61%11.39%6.43%核型分析驗證100%100%100%N/A*生殖中心患者流產(chǎn)組織染色異常比例高于一般人群正常
,
或
,共計共計三倍體,,,0.2共計四倍體,,0.05性染色體單體共計共計結(jié)構(gòu)異常共計2.25(
),,共計2.84(
)自發(fā)流產(chǎn)的染色體異常類型類型發(fā)生頻率%46
XX
46
XY43.65(
)1.1(
)69
XXX0.3(單項)69
XYX0.2(單項)69
XXY0.4(單項)其他(單項)0.35(
)92
XXXX0.25(單項)92
XXYY0.05(單項)未描述(單項)X8.21(
)6.43(
)性染色體多體47
XXX1.25(單項)47
XXY1.05(單項)常染色體單體%35.17常染色體三體發(fā)生頻率類型發(fā)生頻率類型發(fā)生頻率%常染色體三體
1012
0.9921.06131.0730.18141.5440.55151.9750.74166.3560.12170.9370.76184.1580.81190.4491.33200.51100.21216.19111.01224.26小結(jié)遺傳學因素是流產(chǎn)的首要因素流產(chǎn)的遺傳因素中染色體遺傳占據(jù)絕大多數(shù),其中染色體三體比例最高新一代測序可
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