基于鈣抗劑的中國高血壓綜合治療方案

基于鈣抗劑的中國高血壓綜合治療方案

隨著社會經(jīng)濟(jì)和人們生活方式的變化，中國高血壓的發(fā)病率日益增長。我國現(xiàn)有2億高血壓患者,每年有1000萬新增加高血壓患者。高血壓的人群知曉率,治療率和控制率很低,2002年調(diào)查僅分別為30%,25%和6%。由于以高血壓為代表的危險(xiǎn)因素未得到有效控制,故與血壓有關(guān)的疾病如腦卒中,心肌梗死,腎臟病等發(fā)病率與死亡率居高不下,心腦血管病成為我國居民的首位死亡原因。我國每年高血壓直接醫(yī)療費(fèi)約400億元,高血壓就診人數(shù)占門診慢性病就診人數(shù)的首位。高血壓已成為重大公共衛(wèi)生問題。是政府和居民的重要負(fù)擔(dān)。高血壓控制率低的原因是多方面的,與醫(yī)生的觀念,患者的認(rèn)識,經(jīng)濟(jì)狀況,用藥不當(dāng)?shù)染嘘P(guān)。針對以上情況,國家十一五科技支撐計(jì)劃課題《中國高血壓綜合防治研究》(CHIEF)應(yīng)運(yùn)而生。CHIEF研究目的是探討以鈣拮抗劑(CCB)為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療方案,是否可進(jìn)一步降低高血壓患者心血管事件的風(fēng)險(xiǎn);提出適合中國特點(diǎn)的高血壓綜合治療方案。本文重點(diǎn)論述以CCB為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療高血壓方案的設(shè)計(jì)背景和依據(jù)及研究現(xiàn)狀。1提高高血壓患者的血壓控制率目前,我國高血壓治療領(lǐng)域最突出的問題是知曉率低、治療率低、控制率低。我國人群70%不知道有高血壓,75%的高血壓患者未進(jìn)行治療,90%的血壓未得到控制。提高知曉率、治療率應(yīng)從政策、宣傳、教育、培訓(xùn)諸方面入手。提高血壓控制率除了政策、宣傳、教育外,還應(yīng)探討有效治療方案。以往以單藥為起始的階梯式治療,病人依從性差,達(dá)標(biāo)率低。臨床實(shí)踐表明,2/3的高血壓患者需要聯(lián)合治療血壓才能達(dá)標(biāo),聯(lián)合治療成為大部分高血壓患者血壓達(dá)標(biāo)的關(guān)鍵。我國是腦卒中高發(fā)區(qū),每年新發(fā)腦卒中200萬人,是心肌梗死的4倍。我國心血管病預(yù)防的重點(diǎn)是腦卒中。許多隊(duì)列和觀察研究表明,血壓水平與腦卒中發(fā)生危險(xiǎn)密切相關(guān)。一系列抗高血壓臨床試驗(yàn)也表明,降低血壓水平是降低腦卒中風(fēng)險(xiǎn)的根本。血壓水平與心肌梗死發(fā)生危險(xiǎn)也相關(guān)。以控制高血壓為主的預(yù)防戰(zhàn)略符合國情。2氨氯地平的臨床試驗(yàn)選用以二氫吡啶類CCB為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療方案主要依據(jù)如下。二氫吡啶CCB的第3代產(chǎn)品氨氯地平降壓作用強(qiáng),該類產(chǎn)品具有較高的脂溶性和受體結(jié)合力,可長時(shí)間儲存細(xì)胞膜脂質(zhì)深層和作用位點(diǎn),從而突顯起效慢,作用持久,幾乎無反射性興奮心臟和交感神經(jīng)活性等優(yōu)點(diǎn),其在降壓治療中居有重要地位。許多研究表明,氨氯地平治療高血壓患者,降壓幅度較大,作用較強(qiáng),降壓作用時(shí)間維持超過24h以上,每天早上口服一次,可維持全天血壓平穩(wěn),且不良反應(yīng)較小,病人依從性好。氨氯地平對靶器官保護(hù)作用明確。研究提示氨氯地平可阻遏頸動(dòng)脈和冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程,有效逆轉(zhuǎn)左室肥厚;改善動(dòng)脈彈性功能;延緩腎小球?yàn)V過率下降的速度。氨氯地平對糖脂代謝及電解質(zhì)無不良影響。氨氯地平降壓治療證據(jù)多。許多大樣本多中心隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)提供了氨氯地平降壓治療的證據(jù)。美國降壓治療預(yù)防心臟發(fā)作試驗(yàn)(ALLHAT),氨氯地平和依那普利預(yù)防血栓試驗(yàn)(CAMELOT),纈沙坦長期抗高血壓評估研究(VALUE),北歐心臟后果試驗(yàn)一降壓分支(ASCOT-BPLA)等試驗(yàn)的研究人群包括了伴危險(xiǎn)因素的高血壓、冠心病、糖尿病患者,研究隨訪2～5年,均以心腦血管事件為主要終點(diǎn)。ALLHAT是美國政府資助的以社區(qū)為基礎(chǔ)的以冠病事件為終點(diǎn)的研究,納入患者4萬多人。研究結(jié)果表明,苯磺酸氨氯地平與利尿劑,血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)對冠心病事件的影響是相似的,且氨氯地平降低腦卒中風(fēng)險(xiǎn)較ACEI強(qiáng)。氨氯地平對癌癥,消化道出血,腎功能影響均是安全的。VALUE研究結(jié)果提示,氨氯地平與纈沙坦對主要研究終點(diǎn)影響是一樣的。但氨氯地平組心肌梗死危險(xiǎn)減少了19%。CAMELOT研究在已接受常規(guī)治療基礎(chǔ)上冠心病患者中比較氨氯地平,賴諾普利或安慰劑對心血管終點(diǎn)事件的影響。結(jié)果示氨氯地平較安慰劑組顯著減少心血管事件(31%,P<0.003)。說明氨氯地平治療穩(wěn)定型冠心病是安全的。ASCOT-BPLA研究比較氨氯地平±培哚普利與阿替洛爾±芐氟噻嗪治療對總冠心病事件的影響。結(jié)果,前者較后者顯著降低了心血管死亡率和總死亡率,亞組分析也顯示了新型抗高血壓藥組合較老藥組合優(yōu)勢明顯,即CCB+ACEI方案優(yōu)于β阻滯劑十利尿劑方案。我國學(xué)者匯總分析了氨氯地平治療高血壓、冠心病或糖尿病腎病的臨床試驗(yàn)結(jié)果,納入12個(gè)試驗(yàn)94338例病人,分析表明氨氯地平與其他藥相比,可降低腦卒中風(fēng)險(xiǎn)19%、心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)7%;與安慰劑相比,可降低腦卒中風(fēng)險(xiǎn)37%、心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)29%。說明氨氯地平預(yù)防腦卒中事件有一定的優(yōu)勢。3氫吡啶類ccb的臨床應(yīng)用據(jù)中國藥學(xué)會醫(yī)藥信息網(wǎng)分析報(bào)道;二氫吡啶類CCB占中國抗高血壓藥市場銷售額首位,占整個(gè)心血管用藥總金額的16.4%。而苯磺酸氨氯地平則占二氫吡啶類CCB的首位。有調(diào)查提示全國高血壓藥物治療的病人中,CCB使用率達(dá)42%。2005年中國高血壓聯(lián)盟和中國醫(yī)師協(xié)會組織北京、上海、廣州門診高血壓調(diào)查25000例,結(jié)果表明CCB使用率占55%。為什么二氫吡啶類CCB在國人高血壓治療中居首位,原因是多方面的,可能與以下情況有關(guān):1)CCB適用于中國高血壓患者,降壓療效肯定,不良反應(yīng)少。2)我國從80年代開始,均以二氫吡啶類CCB為抗高血壓試驗(yàn)的研究藥。劉力生教授牽頭的七·五國家攻關(guān)課題中國老年收縮期高血壓試驗(yàn)(Syst-China)用尼群地平治療,龔蘭生教授牽頭的老年高血壓試驗(yàn)(STONE)用硝苯地平治療,成都高血壓干預(yù)研究也用硝苯地平,我國九五攻關(guān)課題非洛地平減少事件試驗(yàn)(FEVER)用非洛地平治療。以上4項(xiàng)中國大樣本抗高血壓隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)結(jié)果均證實(shí),二氫吡啶類CCB可降低高血壓患者血壓,明顯降低腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),減少其他心血管事件。二氫吡啶類CCB治療中國高血壓的證據(jù)最多,適用于中國原發(fā)性高血壓患者的治療。3)國產(chǎn)的中短效CCB價(jià)格便宜,適用于廣大農(nóng)村或低收入高血壓患者的經(jīng)濟(jì)承受能力。目前國產(chǎn)的長效CCB如安內(nèi)真等價(jià)格也大幅度下調(diào)。當(dāng)然,經(jīng)濟(jì)條件允許的話,盡量使用價(jià)格適中的長效CCB。4)我國為高鹽飲食和飲酒多的國家,二氫吡啶類CCB對食用酒精、高鹽飲食的高血壓患者治療,影響降壓療效甚少。5)其他因素,包括市場推廣等。4優(yōu)化組合治療方案,確立主導(dǎo)地位聯(lián)合治療是血壓達(dá)標(biāo)的關(guān)鍵:在大多數(shù)抗高血壓試驗(yàn)中,為使血壓達(dá)標(biāo),均使用兩種或兩種以上降壓藥,如英國糖尿病前瞻性研究(UKPDS),糖尿病合適控制血壓試驗(yàn)(ABCD),血壓目標(biāo)研究(HOT),非洲美國人腎臟病與高血壓研究(AASK),厄貝沙坦糖尿病腎病試驗(yàn)(IDNT),VALUE等試驗(yàn)使用了2～4種降壓藥。聯(lián)合治療組合方案優(yōu)劣比較;ASCOT隨機(jī)用基礎(chǔ)氨氯地平或阿替洛爾治療,血壓未達(dá)標(biāo)的分別加培哚普利或芐氟噻嗪。結(jié)果氨氯地平±培哚普利的組合方案明顯降低心血管事件,優(yōu)于阿替洛爾芐氟噻嗪的組合方案。收縮期高血壓聯(lián)合治療避免心血管事件試驗(yàn)(ACCOMPLISH)是真正意義上的第一個(gè)初始聯(lián)合治療收縮期高血壓的臨床試驗(yàn),比較血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)+氨氯地平和ACEI+利尿劑的組合方案的效果。結(jié)果,ACEI+氨氯地平組合方案優(yōu)于后者,明顯降低了復(fù)合心血管事件。但ACEI為基礎(chǔ)的組合方案不一定完全適合于中國高血壓患者的治療,中國病人對ACEI耐受性值得思考,其咳嗽發(fā)生率10%～30%,香港報(bào)道達(dá)50%。該試驗(yàn)入選的對象是以老年人為主的收縮期高血壓患者,對伴危險(xiǎn)因素的輕中度高血壓患者是否同樣有益,尚需進(jìn)一步研究。CHIEF是國家十一五科技支撐計(jì)劃課題,是國家科技部立項(xiàng)和資助的項(xiàng)目,是國際上第一個(gè)以CCB為基礎(chǔ)的聯(lián)合降壓治療大型綜合干預(yù)臨床試驗(yàn),包括了起始小劑量聯(lián)合降壓、適度調(diào)脂和生活方式綜合干預(yù)。150家單位聯(lián)合攻關(guān),計(jì)劃隨機(jī)12000例高血壓伴心血管危險(xiǎn)因素的患者,起始用小劑量氨氯地平(安內(nèi)真2.5mg/d)十替米沙坦(安內(nèi)強(qiáng)40mg/d)或氨氯地平(2.5mg/d)+復(fù)方阿米洛利(安內(nèi)亞半片/d),如血壓未達(dá)標(biāo),研究藥物可逐漸加量,此后未達(dá)標(biāo)還可加其他降壓藥。主要研究終點(diǎn)是心血管事件。計(jì)劃治療隨訪3～4年,預(yù)期氨氯地平+替米沙坦組合治療方案血壓控制率達(dá)到75%以上,可能進(jìn)一步降低心血管事件,減少糖尿病的發(fā)生危險(xiǎn)和改善生活質(zhì)量。氨氯地平降壓作用強(qiáng),減少心血管事件證據(jù)明確。替米沙坦為長效血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB),保護(hù)靶器官作用較強(qiáng),對糖脂代謝無不良影響,且無咳嗽等不良反應(yīng),最近發(fā)布的腦卒中二級預(yù)防試驗(yàn)(PROFESS)結(jié)果提示,替米沙坦與安慰劑比較,可降低腦卒中風(fēng)險(xiǎn)12%。故氨氯地平與替米沙坦聯(lián)合應(yīng)用,可能是一種適合中國高血壓患者的最佳治療方案。CHIEF研究于2006年中標(biāo),2007年3月啟動(dòng)研究,10月開始隨機(jī)治療病人,至2008年7月20日已隨機(jī)治療患者8000例,計(jì)劃于2008年12月前完成隨機(jī)任務(wù)12000例,研究結(jié)束于2011年。屆時(shí)將對氨氯地平+替米沙坦組合方案的優(yōu)勢做出循證評估。最近德國專家發(fā)表了“以二氫吡啶類CCB為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療心血管高危患者的高血壓有效管理”