肌萎縮側(cè)索硬化癥療效評價指標的隨機平行對照研究

肌萎縮側(cè)索硬化癥療效評價指標的隨機平行對照研究

1數(shù)據(jù)和方法1.1研究主題1.1.1醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科就診的als病人年齡情況所有病例均為2005年至2008年在黎明醫(yī)院神經(jīng)物理學(xué)診斷和治療125例als患者。男74例，女51例，年齡18～79歲，平均年齡為（55±13）歲。病程范圍在5年以內(nèi)。1.1.2納入及排除標準(1）病例納入標準：(1)符合痿病中醫(yī)診斷標準及ALS西醫(yī)診斷標準;(2)年齡18～85歲；(3)病程范圍在5年以內(nèi)；(4)自愿作為受試對象，并能接受試驗藥物，保證完成療程者。(2）排除標準：(1)不符合上述西醫(yī)診斷標準和中醫(yī)診斷標準者；(2)年齡在18歲以下，85歲以上者；(3)有其它神經(jīng)系統(tǒng)疾病、未控制的其它系統(tǒng)疾病者；(4)精神病或癡呆患者；(5)濫用藥物、同時用其它研究性藥物者；(6)病情危重，難以對試驗藥物的有效性和安全性作出確切評價者。1.1.3標準的刪除試驗期間未能按規(guī)定用藥或中途退出者。1.1.4停止和撤銷臨床試驗的基準(1)不能堅持治療者；(2)出現(xiàn)嚴重副作用者；(3)臨床試驗過程中出現(xiàn)嚴重其它并發(fā)疾病者。1.2復(fù)元生肌顆粒采用隨機、對照的臨床研究，將125例病人按照隨機數(shù)字表分為復(fù)元生肌顆粒組100例，力如太組25例。對照用藥方法：治療組：復(fù)元生肌顆粒每次15g，每日2次口服；對照組：采用西藥力如太50mg，每日2次口服；療程均12周。1.3改善肌肉功能(1)ALS功能量表評分：按照《改良的Norris量表》計分，分為延髓功能（吹氣、吹口哨、鼓腮、下頜運動、舌抖動、伸舌、舌抵頰部、舌抵腭部、咳嗽、鼻音、言語咕噥、吞咽食物）和肢體功能（抬頭、床上翻身、坐于床上、寫字、扣紐扣、自己穿上衣、自己穿裙褲、用刀切食物、持叉或筷、往杯中倒水、顆粒水、站立握手、梳頭、刷牙、書架上取書、持筆、改變上肢位置、登樓、行走一個街區(qū)、獨立行走、扶助行走、站立），以上每個分為正常、受損、明顯受損、不能4級，分別予以3、2、1、0分。（2）檢查肌電圖：治療前后進行肌電圖檢查，測定正中神經(jīng)復(fù)合肌肉動作電位波幅大?。╟onpoundmusleactionpotential,CAMP），均記錄右側(cè)。（3）血、尿、便常規(guī)，肝、腎功能。1.4評估有效性和安全性的參考1.4.1es量表積分國際公認肌萎縮側(cè)索硬化癥療效評價指標ALS功能量表：以《改良的Norris量表》積分為主要參考指標，計算公式為：[（治療前積分-治療后積分）/治療前積分]×100%，以百分數(shù)表示。評定標準：顯效：治療后積分增加≥30%；有效：治療后積分增加≥15%；無效：治療后積分增加<15%。1.4.2安全性檢查無異常1級：安全，無任何不良反應(yīng)，安全性指標檢查無異常；2級：比較安全，如有不良反應(yīng)，不需做任何處理或繼續(xù)治療，安全性指標檢查無異常；3級：有安全性問題，有中等程度的不良反應(yīng)，做處理后可繼續(xù)治療，或安全性指標檢查有輕度異常；4級：因不良反應(yīng)中止研究，或安全性指標檢查有明顯異常。1.5受試者康復(fù)與nd輕度：受試者可忍受，不影響治療，不需要特別處理，對受試者康復(fù)無影響。中度：受試者難以忍受，需要撤藥中止研究或需特殊處理，對受試者康復(fù)有直接影響；重度：危及受試者生命，致死或致殘，需要立即撤藥或做緊急處理。1.6資料和等級分析患者治療前后計量資料用t檢驗，計數(shù)資料用χ2檢驗，等級資料用Riddit分析。結(jié)果用均數(shù)±標準差（x—±s）表示，P<0.05為有顯著意義。2結(jié)果2.1一般情況下入組患者125例，分為治療組100例和對照組25例，臨床指標均無顯著性差異，提示兩組有較好的可比性（見表1）。2.2緩沖器的als功能分析經(jīng)檢驗均為P>0.05，無統(tǒng)計學(xué)差異，提示復(fù)元生肌顆粒與力如太在延緩ALS功能量表進展方面的作用相似（見表2）。經(jīng)Riddit分析P>0.05，說明通過ALS功能量表判斷，兩組在延緩ALS病情進展方面的療效相似（見表3）。2.4復(fù)元生肌顆粒與力兩組治療前后療效性實驗室指標的比較經(jīng)配對t檢驗及成組t檢驗比較，均P>0.05，提示經(jīng)12周治療后，復(fù)元生肌顆粒與力如太均無明顯改變血清免疫球蛋白、肌酶的作用（見表4）。2.5復(fù)元生肌顆粒與力經(jīng)配對t檢驗及成組t檢驗，以及卡方檢驗比較，均P>0.05，提示經(jīng)12周治療后，復(fù)元生肌顆粒與力如太均無明顯影響血常規(guī)、肝腎功能、尿常規(guī)的作用，均具有良好的安全性（見表5）。2.6肌顆粒與力如太對cmp的影響經(jīng)配對t檢驗及成組t檢驗比較，均P>0.05，提示經(jīng)12周治療后，復(fù)元生肌顆粒與力如太對CMAP均無明顯改變，二者影響CMAP的作用無顯著統(tǒng)計學(xué)差異，CMAP治療組治療前為54.79±5.74，治療后為54.57±5.06，對照組治療前為54.18±2.94，治療后為53.57±3.96。2.7復(fù)元生肌顆粒服用12周的安全性分析在整個試驗過程中，復(fù)元生肌顆粒組患者未出現(xiàn)藥物相關(guān)性異常惡心、嘔吐、胃納減退、腹脹、腹瀉等胃腸道癥狀和皮膚過敏等情況，提示復(fù)元生肌顆粒服用12周不會導(dǎo)致胃腸道癥狀及皮膚副作用，有良好的安全性。3復(fù)元生肌顆粒治療肌渙縮側(cè)索硬化癥的臨床療效分析西醫(yī)研究方面，肌萎縮側(cè)索硬化的病因尚不明確，目前在分子生物學(xué)、免疫、生化及病毒感染、金屬類中毒等病因研究方面已取得一定進展，現(xiàn)已公認SOD1基因突變與肌萎縮側(cè)索硬化（ALS）有關(guān)。上述不同領(lǐng)域的研究正在深入進行中。目前獲認可具有肯定臨床療效的藥物只有力如太，它能抑制谷氨酸釋放，阻斷興奮性氨基酸受體，抑制電壓依賴性鈉通道的作用，從而對抗細胞內(nèi)谷氨酸的興奮毒性作用。國外的兩項前瞻性、隨機、雙盲、平行分組、安慰劑對照的多中心臨床實驗表明：力如太治療組患者在12個月及18個月時的存活率高于安慰劑治療組患者，這種療效在延髓首發(fā)型和肢體首發(fā)型患者中均可見到，每日100mg的劑量療效最佳。但力如太并未能改善患者的運動功能，力如太治療延長了患者從輕或中等受損的健康狀況進展到重或終末期的時間，其副作用包括：肌無力、肌痙攣、轉(zhuǎn)氨酶升高及血壓升高，且此藥價格昂貴。因為其昂貴的價格使其應(yīng)用受到限制。有學(xué)者認為ALS是一類異質(zhì)性疾病，致病因素多重且相互影響，故治療就必須是多種療法的聯(lián)合應(yīng)用，但其療效有待進一步研究證實。根據(jù)我院對ALS的長期臨床觀察，我們認為，ALS的病機主要是由于外邪或內(nèi)傷導(dǎo)致津液灼傷，氣血虧虛，臟腑不足，筋脈肌肉失養(yǎng)。其病性有虛有實，或虛實夾雜，但總體而言，以虛居多，既或有實證，亦多為本虛標實，故我們選用益氣扶正的中藥，制成復(fù)元生肌顆粒。本研究采用隨機、對照的研究方法對復(fù)元生肌顆粒治療肌萎縮側(cè)索硬化癥的臨床療效進行觀察，結(jié)果顯示復(fù)元生肌顆粒在延緩ALS功能量表積分進展的效果與力如太相當(dāng)。通過整個療程的觀察，提示復(fù)元生肌顆粒服用12周不會導(dǎo)致胃腸道癥狀及皮膚副作用，有良好的安全性。該研究為開發(fā)國內(nèi)首個治療ALS/痿病的中藥顆粒制劑奠定堅實的臨床基礎(chǔ)。由于本實驗為一小樣本、短期的臨床觀察，結(jié)果提示復(fù)元生肌顆粒治療ALS有初步的療效，由于ALS病程常為3～5年，進行性加重，直至死亡。因此12周的觀察療程未必能完整的反映ALS整個病情的發(fā)展過程，我們將繼續(xù)隨訪ALS病例，對復(fù)元生肌顆粒影響ALS的整個病程的情況，包括生活質(zhì)量、生存期等進一步深入研究。今后將開展大樣本、多中心、隨機對照、長期的臨床觀察，以肯定其治療價值。肌萎縮側(cè)索硬化癥（amyotrophiclateralsclerosis,ALS）是一組主要累及上、下運動神經(jīng)元的慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，病變范圍包括脊髓前角細胞、腦干運動神經(jīng)元、皮質(zhì)錐體細胞及錐體束。臨床表現(xiàn)為下運動神經(jīng)元損害引起肌群萎縮、無力和上運動神經(jīng)元損害的特征，累及延髓可出現(xiàn)構(gòu)音不清、飲食嗆咳、吞咽困難等延髓麻痹癥狀。由于肌萎縮側(cè)索硬化癥的病因和發(fā)病機制不明，西醫(yī)目前尚缺乏有效的治療手段和藥物。中醫(yī)的整體觀念和辨證論治有其自身的特色，因此，能否運用中醫(yī)獨特的醫(yī)療體系及多樣化的治療手段為本病的治療尋找出路是擺在我們面前的重大課