替米沙坦的抗糖尿病作用

替米沙坦的抗糖尿病作用

過(guò)去，許多科學(xué)家認(rèn)為，各種血管緊張素受體阻滯劑（arb）主要用于預(yù)防和治療心腦血管疾病，但近年來(lái)，人們注意到了代米薩坦反應(yīng)的類似于死去酶體（ppar）體的參與。還發(fā)現(xiàn)氯沙坦能治療肌營(yíng)養(yǎng)不良及抗C型肝炎肝硬化等疾病。因此,又引起ARB有沒(méi)有降壓外作用的討論。ARB在臨床應(yīng)用中,除了降壓以外,也可能像他汀類藥物一樣,具有多種作用。表現(xiàn)為:抗糖尿病,抗纖維化,保護(hù)腦組織抗卒中、治療神經(jīng)肌肉疾病,治療C型肝炎的肝硬化、降尿酸、抗房顫(AF)、治療舒張期心力衰竭等。1替米沙坦virt替米沙坦與其他ARB藥比較,抗糖尿病作用最明顯,主要原因是其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)。該藥脂溶性特強(qiáng),分布容積大(約500L),因此較易進(jìn)入細(xì)胞內(nèi),作用于PPARγ受體。它的化學(xué)結(jié)構(gòu)易與PPARγ的受體結(jié)合區(qū)的主要氨基酸殘基結(jié)合。替米沙坦與噻唑烷二酮不一樣,是一種PPARγ的部分興奮劑,對(duì)基因表達(dá)只起部分作用,因此不像羅格列酮、吡格列酮等有水腫和增加體質(zhì)量等不良反應(yīng)。替米沙坦有比較肯定的抗糖尿病效果。曾有研究用替米沙坦80mg/d與氯沙坦50mg/d比較,治療糖尿病人,發(fā)現(xiàn)替米沙坦,除了降壓外,能使病人空腹血糖下降8%,胰島素抵抗(HOMA-IR)下降26%,糖基化血紅蛋白(HbA1c)下降0.9%,空腹胰島素下降10%。氯沙坦未見這些作用(CardiovascDiabetol,2005,4:6-13)。以后又有報(bào)告119例高血壓糖尿病人分別服用替米沙坦40mg/d,伊貝沙坦600mg/d,或安慰劑12月,替米沙坦明顯降總膽固醇(TC)、LDL、三酰甘油(TG),而伊貝沙坦無(wú)效。還有一組病人用纈沙坦80mg/d或坎地沙坦40mg/d治療>6月后,轉(zhuǎn)用替米沙坦(40mg/d)治療,發(fā)現(xiàn)血漿胰島素、TG明顯下降,脂聯(lián)素增加,高敏C反應(yīng)蛋白下降(DiabetesCare,2005,28:757-758)。最近一系列報(bào)道都發(fā)現(xiàn)替米沙坦有獨(dú)特的對(duì)糖與脂代謝良好效果,認(rèn)為替米沙坦具有ARB與PPARγ的部分興奮劑雙重作用,在預(yù)防治療動(dòng)脈粥樣硬化性疾病方面可能有更良好前景。已有2個(gè)大規(guī)模研究正在進(jìn)行,一個(gè)是替米沙坦單用或與雷米普利合用治療研究OngoingTelmisartanAloneandinCombinationwithRamiprilGlobalEndpointTrial(ONTARGET),收治高危心血管病人25260名;另一個(gè)ACEITolerantSubjectWithCardiovascularDisease(TRANSCEND),收治5926名不能耐受ACEI,改用替米沙坦的高危病人預(yù)防治療效果(AmHeartJ,2004,148:52-61)。2高血壓病人腦卒中ARB與其他降壓藥物相比較,預(yù)防腦卒中效果顯著?！疤悄虿⌒难懿±i沙坦高血壓終點(diǎn)減少試驗(yàn)”(LIFE)研究氯沙坦與氨酰心安,在同等降壓時(shí),氯沙坦組腦卒中減少25%,其中單純性收縮期高血壓(ISH)病人腦卒中減少40%。其后,“老年人預(yù)后與認(rèn)知研究”(SCOPE)也證明坎地沙坦比一般降壓藥,腦卒中減少23%,對(duì)ISH病人療效尤為顯著,腦卒中減少40%。最近發(fā)表的腦卒中后依普沙坦與硝苯地平二級(jí)預(yù)防研究(MOSES)(Stroke,2005,36:1218-1226),Eprosartan(伊普沙坦)與尼群地平比較,在降壓相同的情況下,高血壓病人腦卒中再發(fā)率減少25%?！袄i沙坦或氨氯地平對(duì)高危心血管病治療試驗(yàn)”(VALUE)研究在初期(0～6月),氨氯地平降壓效果快,纈沙坦降壓效果較慢,氨氯地平組腦卒中較少。到了隨訪后期,兩組BP差別不大,纈沙坦組雖然血壓高1.7mmHg,腦卒中反而減少25%。學(xué)者認(rèn)為ARB對(duì)腦卒中的保護(hù)作用機(jī)制主要是:ARB在阻斷血管緊張素Ⅱ1型受體(AT1R)同時(shí),興奮血管緊張素Ⅱ2型受體(AT2R),增加局部血管擴(kuò)張,增加缺血區(qū)血流,缺血區(qū)AT2R上調(diào)。3tgf-活性骨骼肌受損后有迅速修復(fù)能力,馬凡氏綜合征的病人因?yàn)槿狈?xì)胞外纖絲素(Fibrillin-1),?；加屑〔?盡管努力做體育鍛煉,也不能增加肌肉質(zhì)量,轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(TGF-β)在體外培養(yǎng)時(shí)可抑制成肌細(xì)胞分化。美國(guó)約翰、霍普金斯大學(xué)Dietz等人發(fā)現(xiàn),在體內(nèi)TGF-β能抑制缺乏肌絲素的小鼠肌肉再生、用TGF-β抗體或氯沙坦可抑制TGF-β,使肌肉結(jié)構(gòu)正?；?功能恢復(fù)。在Duchenne肌營(yíng)養(yǎng)不良小鼠模型用氯沙坦治療6月后,患鼠情況明顯改善,前后爪的抓握力量都有所加強(qiáng)(NatureMedicine,2007,13:204)。目前針對(duì)Duchenne肌營(yíng)養(yǎng)不良只有一種療法,而且不良反應(yīng)較大。氯沙坦對(duì)兒童的安全性早已證實(shí),正在此基礎(chǔ)上研究該病的治療方法。4對(duì)肝纖維化的影響哈佛醫(yī)學(xué)院Lukivskava醫(yī)師,用肝硬化模型(TAA200mg/kg,ip每周2次,共3月)大鼠,氯沙坦治療(5mg/kg)合用其他抗纖維化新藥如雷酚酸、干擾素、吡格列酮等。TAA處理后肝臟形成小結(jié)節(jié)硬化、膠原纖維沉著,用氯沙坦、白介素、雷酚酸,氯沙坦+白介素,氯沙坦+雷酚酸等都可明顯減少肝小結(jié)節(jié)纖維化,但只有氯沙坦減少總的羥脯氨酸含量,增加MMP-14的mRNA表達(dá),減少纖維化的TGF-β1基因表達(dá),PAI-1表達(dá)也明顯減少,對(duì)膠原1型與TIMP-1表達(dá)無(wú)作用。研究表明氯沙坦+雷酚酸與氯沙坦+干擾素對(duì)抗肝纖維化模型最有效[JHepatology,2006,44(Suppl2):226-227]。阿根廷醫(yī)師Sookoian用氯沙坦治療14名慢性C型肝炎對(duì)干擾素加病毒唑無(wú)效病人,血管內(nèi)皮下纖維化以數(shù)字顯像評(píng)分,另有病情、年齡、性別配對(duì)9名病人做對(duì)照。觀察證明,6月后氯沙坦組肝活檢纖維化評(píng)分減少(0.5±1.3),對(duì)照組增加(0.89±1.27,P=0.03)。血管內(nèi)皮下纖維化減輕7/14vs對(duì)照組1/9(P=0.04)。白蛋白、血小板計(jì)數(shù)明顯增加[JHepatology,2006,44(Suppl2):76-77]。這些實(shí)驗(yàn)室與臨床研究都證明氯沙坦有明顯抗肝纖維化作用。5抑制血管內(nèi)皮ang血管中40%血管緊張素(Ang)Ⅱ是通過(guò)糜酶途徑產(chǎn)生。動(dòng)脈粥樣硬化血管內(nèi)AngⅡ生成,更多依賴糜酶。有研究證明血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)如賴諾普利只能阻斷10%的組織內(nèi)AngⅡ,90%組織內(nèi)AngⅡ是被糜酶阻斷劑阻滯。AngⅡ增加血管內(nèi)皮細(xì)胞植物血凝素樣受體與氧化型低密度脂蛋白(LDL)受體表達(dá),這些受體與氧化LDL結(jié)合,加重動(dòng)脈粥樣硬化。氯沙坦可以抑制氧化型LDL受體。最近還有奧美沙坦的報(bào)道,在無(wú)降壓的情況下,也能明顯減少猴飼喂高膽固醇飲食后形成動(dòng)脈斑塊。6ang在血管內(nèi)皮功能損害作用AngⅡ通過(guò)AT1R增加還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶活性,增加反應(yīng)性氧族(ROS),引起血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙,內(nèi)皮細(xì)胞凋亡,Bcl-2蛋白抗凋亡作用削弱。AngⅡ還通過(guò)失活細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(ERK),上調(diào)絲裂原活化蛋白激酶(MAPK),使抑制細(xì)胞凋亡的Bcl-2的作用受抑制。ROS在動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病、腎病、內(nèi)皮功能障礙、微血管滲透性方面都起重要作用。ARB與ACEI通過(guò)活化超氧歧化酶消除ROS作用。7降尿酸、降水尿酸在心腦血管疾病中的作用,頗有爭(zhēng)論。最近的文獻(xiàn)似乎對(duì)高尿酸與高血壓,心血管病與腦卒中的關(guān)系又感興趣。高尿酸可以引起炎癥,血管內(nèi)皮功能障礙,血小板黏附聚集。氯沙坦對(duì)糖尿病病人的LIFE研究證明尿酸基礎(chǔ)值與心腦血管并發(fā)癥密切相關(guān)。氯沙坦能明顯減少腦卒中,部分原因可能與降尿酸有關(guān)。最近有報(bào)告,比較氯沙坦與坎地沙坦對(duì)降尿酸效果(AmJHypertension,2006,19:205-213)。59名高血壓、高尿酸≥420μmol/L(7mg%),30名用氯沙坦50～100mg/d;29名用坎地沙坦8～16mg/d,治療6月,兩組降壓效果類似,纖維蛋白原從4.39g/L下降到4.01g/L(P<0.02)。氯沙坦與坎地沙坦組血清尿酸基礎(chǔ)值類似(分別為440與460μmol/L)。24周后,只有氯沙坦組降為390μmol/L,坎地沙坦組無(wú)變化。8聯(lián)合用藥組好幾個(gè)研究證明ARB能減少AF復(fù)發(fā)或防止新發(fā)AF。一個(gè)前瞻隨機(jī)研究證明79例房顫病人轉(zhuǎn)復(fù)為竇性心律后,用伊貝沙坦(150～300mg/d)加胺碘酮(400mg/d)治療以保持竇性心律;另75名單用胺碘酮(400mg/d)。觀察254d后,聯(lián)合用藥組保持竇性心律為79.5%vs單用組55.9%。LIFE研究9913名中8851名高血壓并左室肥厚(LVH)的病人,入選時(shí)無(wú)AF,隨訪(4.8±1.0)年,氯沙坦組與氨酰心安組發(fā)生AF為3.4%vs5.3%(P=0.001)。氯沙坦使心房重建減輕。犬的研究也證明坎地沙坦能防止心房重建,減輕間質(zhì)纖維化,縮短誘發(fā)AF持續(xù)時(shí)間。9血漿腦利鈉肽的基因組化nt-pro-bnp與血壓相關(guān)性研究由于注意到沙坦類藥物有抗纖維化作用。高血壓、糖尿病、肥厚性心肌病等相當(dāng)部分的心肌肥厚是由于纖維化引起。有一研究20名非阻塞性肥厚性心肌病人用氯沙坦100mg/d治療,對(duì)照組10名未接受治療。6月后,氯沙坦組明顯減少左房?jī)?nèi)徑(P<0.01),組織Doppler早期二尖瓣環(huán)速度(Ea)增加(P=0.003),E/Ea比例下降(P=0.0002),血漿腦利鈉肽的氨基端斷片(NT-proBNP)從860pg/mL減為606pg/mL(P=0.01),NT-pro-BNP與E/Ea比顯著相關(guān)(r=0.61,P=0.002)(AmJofCardiology,2005,96:1563-1567)。這些結(jié)果證明氯沙坦治療肥厚性心肌病在與血壓無(wú)關(guān)的情況下,有明顯改善心臟舒張功能的作用。結(jié)語(yǔ):血管緊張素Ⅱ不僅起血管收縮作用,它有多種損害靶器官的毒性作用,可以把它認(rèn)為是一種多種作用的心血管腎臟毒素,例如AngⅡ活化交感神經(jīng)系統(tǒng),產(chǎn)生反應(yīng)性氧化物(ROS)促進(jìn)細(xì)胞增殖,心血管炎癥反應(yīng),通過(guò)醛固酮促進(jìn)心血管纖維化。不同種類的沙坦,由于結(jié)構(gòu),化學(xué)特性不同,可能有不同的降壓外作用(如替米沙坦的獨(dú)特PPARγ配體作用)。在沒(méi)有降血壓的情況下(如抗糖尿病,抗肌營(yíng)養(yǎng)不良),沙坦類藥物的這些多種多樣的作用不能用一句“降壓是硬道理”來(lái)概括。沙坦類藥物的降壓外作用的進(jìn)一步發(fā)掘?qū)?huì)與他汀類藥物一樣,展現(xiàn)更為廣泛的臨床應(yīng)用前景?！ず?jiǎn)訊·cr卡維地洛爾卡維地洛爾是一種β、β2及α1腎上腺受體阻滯劑用于治療高血壓(AmJofCardiology,2006,98:S32-38)。一般半衰期7～10h,一天需服2～3次。現(xiàn)在有一種1次/d控釋片(CR)。該文系總結(jié)一個(gè)雙盲、隨機(jī)、多中心、安慰劑對(duì)照,平行研究?？偣?38名高血壓病人[坐位舒張壓(DBP)≥90,≤109mmHg],隨機(jī)分別服用CR卡維地洛爾20、40、80mg或安慰劑6周。首要結(jié)果是:與安