納米納米納米復合材料的生物安全性

納米納米納米復合材料的生物安全性

納米是在20世紀80年代中期發(fā)展起來的一種新材料。它的納米結(jié)構(gòu)顯示了它獨特、優(yōu)秀的性能和創(chuàng)新性。它在醫(yī)學領域具有廣泛的應用前景，可以作為生物醫(yī)療材料的主要材料。納米材料在醫(yī)學領域已應用于藥物載體、癌癥治療、基因治療、抗菌材料、組織工程、醫(yī)學診斷等方面,給人類帶來了許多好處。然而,同時我們也注意到,有關納米材料的毒理學報道也很多,由于納米材料的納米特性,如小尺寸效應、表面和界面效應以及量子尺寸效應等,可能引發(fā)特殊的生物學效應,帶來負面影響,給人類健康造成威脅。1采用納米醫(yī)學領域的方法1.1提高藥物的穩(wěn)定性納米材料作為藥物輸送載體,載藥納米微粒可緩釋藥物,從而延長藥物作用時間;可達到靶向輸送目的;可增強藥物效應,減輕毒副反應;可提高藥物的穩(wěn)定性;可保護核酸類藥物,防止其被核酸酶降解;可幫助核苷酸分子高效轉(zhuǎn)染細胞,并起到靶向定位作用;可建立一些新的給藥途徑。目前,用于研究藥物載體的材料有金屬納米顆粒、生物降解性高分子納米顆粒及生物活性納米顆粒等1.2藥物基因治療癌癥治療方面:臨床使用的抗癌藥物,大多利用高毒性殺死細胞,在殺死癌細胞的同時,也嚴重損害了正常細胞,同時不可避免地殺死人體正常細胞和破壞免疫系統(tǒng)。納米載藥系統(tǒng)將納米技術與現(xiàn)代藥劑學結(jié)合,具有的藥物緩、控釋性和靶向性等特性,可以大幅度提高藥物的生物利用率、降低用藥量、減少毒副作用,已成為國際腫瘤藥物研制中的熱點和前沿。基因治療方面:基因治療的關鍵是基因?qū)胂到y(tǒng)、基因表達的可控性以及更多更好的治療基因。常規(guī)病毒載體的使用常伴隨著對宿主產(chǎn)生免疫、炎癥反應和引起疾病等負面影響。采用納米材料作為基因傳遞系統(tǒng)具有顯著優(yōu)勢,如脂質(zhì)體、聚丙交酯-乙交酯(PLGA)、聚乳酸(PLA)、聚乙二醇(PEG)、殼聚糖等,由于具有良好的生物安全性,可方便有效地實現(xiàn)基因靶向性及高效表達和緩釋,成為制備高效、靶向基因治療載體系統(tǒng)的良好介質(zhì),日益在基因治療載體系統(tǒng)中受到廣泛重視。1.3抗菌劑的使用抗菌材料是指具有抗菌或殺菌功能的材料,抗菌機理主要有以下幾點:(1)干擾細胞壁的合成;(2)損傷細胞膜;(3)抑制蛋白質(zhì)的合成;(4)干擾核酸的合成。目前,材料領域使用的方法主要是通過添加抗菌劑的辦法達到抗菌的效果。王瀟婕等人,對納米二氧化鈦樹脂基托材料抗菌性能進行了研究,結(jié)果表明樹脂基托在體外表現(xiàn)了一定的抗變形鏈球菌和抗白色念珠菌的效果,當樹脂基托中抗菌劑的濃度達到3%時,即可達到滿意抗菌效果。三峽大學第一臨床醫(yī)學院的郭春蘭報道,對142例患者進行納米銀醫(yī)用抗菌敷料護理手術切口,效果十分顯著,所有切口均無感染并Ⅰ期愈合,同常規(guī)使用普通無菌敷貼覆蓋切口的方法相比,平均每例的愈合時間提前1.69d。1.4納米骨材料填充材料臨床上各種原因造成的骨缺損(包括牙槽骨的缺損),以往采取自體骨如髂骨、腓骨、肋骨來填充,但是難以滿足大的骨缺損的需求。研制的納米骨材料可注射和自成型,填充各種類型的骨缺損,具有很好的重塑型,而且無毒、組織相容性好,能促進骨組織生長和功能恢復。植入體內(nèi)數(shù)周后,充填的納米骨材料的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)內(nèi)可生長出很多新生的骨細胞,而充填的納米骨材料完全降解消失,骨缺損部完全被新生骨取代。在器官移植領域,只要在人工器官外面涂上納米粒子,就可預防人工器官移植的排斥反應。1.5納米技術的診斷疾病診斷是臨床醫(yī)學中非常重要的一部分,準確、高精度的診斷是高效治療的重要前提。在最近的幾年中,納米技術的研究大大推動了疾病診斷技術的快速發(fā)展,主要體現(xiàn)在以下幾個方面:(1)影像學診斷。1997年12月,清華大學研制成功一種新型的納米影像學診斷工具——光學相干層析術(OCT)。其分辨率可達1個微米級,較CT和核磁共振的精密度高出上千倍,但卻不會像X線、CT、磁共振那樣損害活細胞。據(jù)此可以對疾病進行早發(fā)現(xiàn)、早治療。(2)實驗室診斷。微小探針技術據(jù)不同的診斷和檢測目的,將納米探針植入并定位于體內(nèi)不同部位,或隨血液在體內(nèi)運行,隨時將體內(nèi)各種生物信息反饋于體外的記錄裝置。此項技術有可能成為21世紀醫(yī)學界常用的手段。(3)遺傳病診斷:為判斷胎兒是否具有遺傳缺陷,以前常采用價格昂貴并對人體有損害的羊水診斷技術,如今應用納米技術,可簡便安全地達到目的。婦女懷孕8周左右,在血液中開始出現(xiàn)非常少量的胎兒細胞,用納米微粒很容易將這些胎兒細胞分離出來進行診斷。(4)腫瘤早期診斷:中國醫(yī)科大學研制了超順磁性氧化鐵超微顆粒脂質(zhì)體,通過動物實驗證明,可診斷直徑3mm以下的肝臟腫瘤,開創(chuàng)了納米技術在肝癌診斷方面的應用。納米生物傳感器,通過靶向分子與腫瘤細胞表面標志物分子結(jié)合,利用物理方法來測量傳感器中的磁信號、光信號等,可實現(xiàn)腫瘤的定位和顯象,有利于腫瘤的早期診斷。2原料的安全性目前,雖然納米材料在醫(yī)學領域的應用越來越廣泛,但是由于納米材料具有特異的性能(表面效應、小尺寸效應、量子尺寸效應和宏觀量子隧道效應),原本無毒或毒性不強的物質(zhì)或材料,在生物體內(nèi)開始出現(xiàn)毒性或毒性明顯加強,其安全性問題大大限制了醫(yī)學領域的應用范圍。2.1組織液的內(nèi)循環(huán)進入組織的自由當納米材料進入生物體后首先是通過體液流動滲透進入血液循環(huán)系統(tǒng),通過內(nèi)循環(huán)進入組織液,淋巴等。隨著體液的流動,納米材料將進入其它的器官或在組織中蓄積,而納米粒子十分微小,可以穿過血腦屏障、血眼屏障,極有可能在這些地方蓄積并起破壞作用。2.1.1小鼠肺功能優(yōu)化納米顆粒在肺部吸收、轉(zhuǎn)移、分布,可能引起嚴重的肺部炎癥、上皮細胞增生、肺部纖維化及肺部腫瘤,以及死亡。Shvedova等使用含少量雜質(zhì)的SWCNTs在10~40g/kg劑量時,觀察到隨著小鼠肺功能降低,肺纖維化產(chǎn)生,出現(xiàn)急性炎癥反應。病理學觀察表明,納米TiO2可以引起炎癥、肺細胞增生等病理改變。2.1.2評估還原型谷胱甘肽含量Oberdorster研究發(fā)現(xiàn),幼年大嘴黑鱸魚在接觸0.5ppm無涂層C60水溶懸膠體48h后,出現(xiàn)大腦脂質(zhì)過氧化損傷;同時,腮中的還原型谷胱甘肽含量降低。這與C60具有氧化還原活性和親脂性有關,說明一定濃度的C60可能對水生魚類大腦造成損傷。王江雪等用50mg/Kg的劑量給CD雌性小鼠隔天鼻腔滴注TiO2水懸浮液,同時顆粒設立對照組,測量TiO2在小腦中的蓄積和對小腦單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的影響,結(jié)果表明TiO2顆?？梢越?jīng)鼻黏膜吸收入腦并蓄積于腦組織,影響腦中單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的代謝。2.1.3樣品濃度的影響Hussain等研究了不同粒徑的多種金屬或金屬氧化物顆粒對BRL3A大鼠肝細胞的毒性作用,包括Ag(15,100nm)、MoO3(150nm)、Al(103nm)、Fe3O4(30,47nm)、TiO2(40nm)、CdO(1m)、MnO2(1~2m)、W(27m)。研究發(fā)現(xiàn),當試驗樣品濃度≥100g/ml時各組肝細胞均出現(xiàn)萎縮或其他形態(tài)異常改變,而劑量低于10g/ml時并無毒性表現(xiàn);濃度相同時,不同種類的金屬納米顆粒毒性不同。2.2納米材料的影響納米材料在體液中游動時,有可能會與細胞表面的載體通道、各種受體等結(jié)合,使蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)構(gòu)象發(fā)生轉(zhuǎn)變,活性體等變性,在分子水平上引起細胞功能的受阻,這種情況下進入細胞內(nèi)的納米粒子的破壞作用則更加強烈。納米材料對細胞的影響是多方面的,能誘導細胞凋亡,擾亂細胞周期(G1期阻滯、G2PM期阻滯),誘導炎性因子(TNF2、IL28)的釋放,誘導氧化應激,降低細胞黏附力等。龐小峰等用MTT比色分析技術研究了納米氧化鈦(100和1000nm)對人肝細胞(L02細胞株)的影響,發(fā)現(xiàn)納米氧化鈦游離于細胞之間,阻礙了胞間通信,降低細胞的生長速度。Hussain等研究了不同粒徑的多種金屬或金屬氧化物顆粒對BRL3A大鼠肝細胞的毒性作用,發(fā)現(xiàn)Ag納米顆粒使細胞線粒體功能顯著下降、GSH減少,線粒體膜電位下降和活性氧(ROS)水平升高,表明氧化應激可能是Ag納米材料導致細胞損傷的主要機制。3鈉米材料的安全性評價納米材料在醫(yī)學領域有著廣泛的應用前景,為醫(yī)學領域開辟了一個巨大的市場,但是一