HER2+ 晚期乳腺癌全線治療進展盤點2023

HER2+HER2陽性乳腺癌相比其他亞型，往往預后較差。在曲妥珠單抗等抗HER2藥物出現(xiàn)后，這部分患者的預后得以顯著改善。而隨著抗HER2治療從單靶時代進入了雙靶時代，患者的總生存也得以顯著延長，從最初的15個月延長到CLEOPATRA研究的56.5個月。自抗HER2治療改變了HER2陽性晚期乳腺癌的治療結局---慢病時代Na.ofpatientsatrnsk鑿0圖1:HER2陽性晚期乳腺癌的治療進入了慢病時代在晚期乳腺癌的治療中，有兩個非常重要的目標：延長患者的總生存，腦轉移乳腺癌患者的管理以及新型診療模式的探索幾個方面為大家做HER2陽性晚期乳腺癌的一線治療已進入雙靶時代，目前有曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗的曲帕雙靶和曲妥珠單抗聯(lián)合吡咯替尼的大小分子一項針對我國抗HER2一線治療方案選擇的調(diào)查結果顯示,目前臨床上選擇曲帕雙靶的患者占24%,選擇大小分子聯(lián)合雙靶的患者占28%,選擇曲妥珠單抗單靶的患者占26%,其他方案占22%。CLEOPATRA研究是第一項在HER2陽性晚期乳腺癌患者一線治療中嘗試雙靶治療的臨床研究,而后中國橋接研究PUFFIN為曲帕雙靶曲帕雙靶方案在全球多中心研究(Cleopatra)和中國橋接研究(Puffin)中均取得PFS/OS陽性結果=隨后PHILA研究探索了曲妥珠單抗聯(lián)合吡咯替尼用于晚期HER2陽性乳腺癌患者一線治療的療效，其結果在2022年ESMO大會中(95%CI9.3-12.3)(HR0.41[95%CI0.32-0證明了曲妥珠單抗聯(lián)合吡咯替尼的大小分子聯(lián)合雙靶治療方案的優(yōu)效發(fā)的IV期患者，雙靶治療同樣展現(xiàn)出了優(yōu)異的治療效果。臨床實踐中越來越多的患者使用過曲帕雙靶治療，但現(xiàn)有雙靶治療研結果提示，既往使用過曲帕雙靶的患者接受含吡咯替尼的方案治療中位PFS可以達到13.6個月(95%CI8.3-18.9),這提示對于這樣的患者，含吡咯替尼的治療方案可以成為選擇之一。EMILIA研究頭對頭比較了T-DM1和拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱用于HER2陽性晚期乳腺癌患者二線治療的療效,最終PFS(9.6個月vs.提升，目前臨床約有80%的患者將其用于二線治療。EMILIA研究顯示：*期或早在ADC類藥物越來越多的情況下，T-DXd與T-DM1頭對頭的DESTINY-Breast03研究證明了T-DXd的優(yōu)效性，使得T-DXd成為目前國際指南新的標準二線推薦方案。DESTINY-Breast02研究入組了晚期T-DM1經(jīng)治的患者，T-DXd單藥使用顯著改善了這部分患者的PFS和在今年的ESMO會議中有兩項針對HER2一項是針對有效載荷為微管抑制劑MMAEOS,證明在后線治療中DP303c開展的前劑量爬坡和擴展的臨床研究，入組了多種實體瘤晚期患者，其中乳腺癌患者66例。研究結果提示，入組的乳腺癌患者使用DP303c作為后線治療ORR可達51.5%(95%CI38.9-64.0),中位PFS可達6.44個月(95%CI4.14-8.51),提示該ADC具有改善后線HER2陽性晚期乳腺癌患者預后的潛力，另外一項是抗HER2ADC藥物SYD985的Ⅲ期臨床試驗(TULIP研究)。主要研究終點PFS達到了陽性結果，實驗組和對照組中位PFS分別為7.0個月(95%CI5.4-7.2)和4.9個月(95%CI4.0-5.5)(HR0.64,95%CI0.49-0.84;P=0.002),實驗組的中位OS可達21.0個月(95%CI18.1-25.0)。雖然FDA尚未批準其上市，但SYD985依然在歐美市場繼續(xù)努力，期待將來可以為臨總體來說，目前HER2陽性晚期乳腺癌一線治療已經(jīng)進入了雙靶時代。二線治療目前可用方案較多，有T-DM1,T-DXd以及吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱。怎樣對這些方案進行排兵布陣可能是未來探索的主要方向。對于患者的后線治療，越來越多的新型藥物也在不斷提供新的晚期后線證據(jù)，期待將來這部分患者的治療可以有更多的選擇。晚期后線NALA后線添加新證晚期腦轉移乳腺癌患者的預后往往較差，存在巨大的未被滿足的治療需求。目前除了局部治療手段比如手術和放療之外，是否有其它藥物治療可以為這部分患者帶來臨床獲益?PERMEATE研究證明，吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱用于HER2陽性且既往未接受過局部治療的晚期腦轉移乳腺癌患者，中位PFS可以達到11.3個月，顱內(nèi)控制可以達到74.6%,同時可延緩這部分患者接受針對腦轉移的放療的時間。HER2CLIMB研究探索了曲妥珠單抗聯(lián)合卡培他濱及圖卡替尼治療HER2陽性晚期腦轉移患者的療效，也果,證明大小分子聯(lián)合的雙靶治療方案可成為腦轉移患者的選擇之一。在今年ESMO會議中，研究人員將既往DESTINY-Breast01,02,03研究中入組的腦轉移患者數(shù)據(jù)進行了匯總分析，結果顯示，無論是既往經(jīng)治/穩(wěn)定性腦轉移患者還是初治/活動性腦轉移患者,T-DXd均可T-DXd有效延長局部治療后穩(wěn)定、無癥狀腦轉移患者的CNS-ORR及mPFST-DXd治療確定/活動性腦轉移期者均顯示較好的IC-ORR;T-DXd顯善延長延長CNS-PFS,活動性腦轉移患者具有更大的優(yōu)勢端圖8:T-DXd在HER2陽性晚期腦轉移患者中的研究結果除此之外,研究人員也針對其他抗HER2治療藥物在腦轉移患者中進行了多項探索,這些研究均為HER2陽性晚期腦轉移患者的治療提供目前，HER2陽性晚期乳腺癌患者可選擇的治療藥物很多，這對現(xiàn)有治療模式也會產(chǎn)生積極影響。隨著HER2陽性乳腺癌進入慢病治療的時代，患者除了控制疾病之外，同時面臨著心理、社會和家庭方面的困擾。在提高療效的同時，如何更好地融入社會也是這部分患者面臨的主要問題。因此，「以患者為中心」的診療模式成為目前探索的焦點，越來越多研究開始使用患者報告的結局指標(PRO)量表以了藥物的皮下制劑的研發(fā)同樣助力了治療模式的轉變?？鼓[瘤藥物從靜脈注射改變?yōu)槠は伦⑸淇纱蟠髢?yōu)化患者的就醫(yī)流程，在降本增效、提升院內(nèi)質(zhì)量安全管理、促進優(yōu)質(zhì)護理發(fā)展和促進藥學服務創(chuàng)新等方面 圖9:[以患者為中心的模式|曲妥珠單抗的皮下制劑目前