PD-1癌癥免疫治療 (2)課件

Pd-1抗癌免疫療法

——顛覆癌癥治療的黑科技

PD-1癌癥免疫治療(2)PD-1抗體藥物的首秀TheFirstPD-1AntibodyDrug第一款PD-1抗體藥物-Keytruda(pembrolizumab)12美國前總統(tǒng)的“代言”PD-1癌癥免疫治療(2)機(jī)體抗腫瘤免疫反應(yīng)概況免疫系統(tǒng)通過抗原呈遞細(xì)胞對腫瘤抗原的處理和呈遞促使抗腫瘤CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞（CTL）和CD4+輔助T細(xì)胞的激活和增值，并殺傷腫瘤細(xì)胞。血管淋巴結(jié)腫瘤T細(xì)胞動(dòng)員和激活（抗原呈遞細(xì)胞&T細(xì)胞）T細(xì)胞遷移至腫瘤（細(xì)胞毒性T細(xì)胞）T細(xì)胞浸潤腫瘤（細(xì)胞毒性T細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞）識(shí)別腫瘤細(xì)胞（細(xì)胞毒性T細(xì)胞，腫瘤細(xì)胞）殺傷腫瘤細(xì)胞腫瘤細(xì)胞抗原釋放腫瘤抗原呈遞（樹突狀細(xì)胞、抗原呈遞細(xì)胞）ChenDS,MellmanI.Immunity.2013;39(1):1-10.3PD-1癌癥免疫治療(2)T細(xì)胞動(dòng)員和激活T細(xì)胞遷移至腫瘤T細(xì)胞浸潤腫瘤識(shí)別腫瘤細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞腫瘤細(xì)胞抗原釋放腫瘤抗原呈遞腫瘤免疫循環(huán)受到正向/負(fù)向調(diào)節(jié)血管淋巴結(jié)腫瘤ChenDS,MellmanI.Immunity.2013;39(1):1-10.腫瘤免疫循環(huán)4PD-1癌癥免疫治療(2)逃避免疫清除是腫瘤的基本特征持續(xù)血管生成侵襲&轉(zhuǎn)移促腫瘤炎癥基因組不穩(wěn)定性和突變

抵抗細(xì)胞死亡無限復(fù)制逃避免疫清除細(xì)胞能量異常持續(xù)的增殖信號(hào)逃避生長抑制HanahanD,etal.Cell.

2011Mar4;144(5):646-74.2011年《Cell》雜志上的一篇經(jīng)典綜述，總結(jié)了腫瘤細(xì)胞的十大基本特征。5PD-1癌癥免疫治療(2)免疫平衡影響腫瘤結(jié)局腫瘤誘導(dǎo)的免疫抑制作用，與機(jī)體抗腫瘤作用的平衡影響腫瘤清除或是進(jìn)展的結(jié)局。腫瘤清除腫瘤進(jìn)展KorangyF,etal.ExpertRevGastroenterolHepatol.2010;4(3):345-53.腫瘤誘導(dǎo)的免疫抑制抗腫瘤免疫作用6PD-1癌癥免疫治療(2)腫瘤免疫循環(huán)中的潛在治療靶點(diǎn)血管淋巴結(jié)腫瘤T細(xì)胞動(dòng)員和激活T細(xì)胞遷移至腫瘤T細(xì)胞浸潤腫瘤識(shí)別腫瘤細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞腫瘤細(xì)胞抗原釋放腫瘤抗原呈遞Anti-CTLA4Anti-CD137Anti-OX40Anti-CD27IL-2IL-12Anti-VEGF過繼免疫細(xì)胞Anti-PD-L1/PD-1化療、放療、小分子靶向療法腫瘤疫苗IFN-αGM-CSFAnti-CD40TLR拮抗劑ChenDS,MellmanI.Immunity.2013;39(1):1-10.7PD-1癌癥免疫治療(2)免疫檢查點(diǎn)

ImmuneCheckpoint腫瘤細(xì)胞利用人體免疫系統(tǒng)這一特性，通過過度表達(dá)免疫檢查點(diǎn)分子，抑制人體免疫系統(tǒng)反應(yīng)，逃脫人體免疫監(jiān)視與殺傷，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長。免疫檢查點(diǎn)本是人體免疫系統(tǒng)中起保護(hù)作用的分子，起類似剎車的作用，防止T細(xì)胞過度激活導(dǎo)致的炎癥損傷等。免疫檢查點(diǎn)免疫剎車免疫逃逸PD-1癌癥免疫治療(2)免疫檢查點(diǎn)阻斷劑T細(xì)胞的抗腫瘤反應(yīng)受到復(fù)雜的激活信號(hào)和抑制信號(hào)（”檢查點(diǎn)”）的平衡調(diào)控。這些信號(hào)受體是免疫治療的重要潛在靶點(diǎn)。阻斷抑制受體是目前的研究熱點(diǎn)。激活受體抑制受體——”免疫檢查點(diǎn)”T細(xì)胞抗腫瘤活性MellmanI,etal.Nature.2011;480(7378):480-9.激動(dòng)型單抗阻斷型單抗9PD-1癌癥免疫治療(2)免疫檢查點(diǎn)阻斷劑：抗CTLA-4單抗T細(xì)胞激活T細(xì)胞激活受抑T細(xì)胞激活CTLA-4(又名CD152)是T細(xì)胞上的一種跨膜受體，與CD28共同享有B7分子配體。CTLA-4參與免疫反應(yīng)的負(fù)調(diào)節(jié)，與B7分子結(jié)合后導(dǎo)致誘導(dǎo)T細(xì)胞無反應(yīng)性。阻斷CTLA-4可提高T細(xì)胞的抗腫瘤反應(yīng)，如antiCTLA-4單抗Ipilimumab。ShepherdFA,etal.JThoracOncol.2011;6(10):1763-73.10PD-1癌癥免疫治療(2)免疫檢查點(diǎn)阻斷劑:抗PD-1/PD-L1單抗SuzanneLouiseTopalian,etal.JClinOncol31,2013(suppl;abstr3002^).PD-1主要在激活的T細(xì)胞中表達(dá)，功能是抑制細(xì)胞的激活和作用。腫瘤微環(huán)境會(huì)誘導(dǎo)T細(xì)胞高表達(dá)PD-1分子，而腫瘤細(xì)胞高表達(dá)PD-1的配體PD-L1和PD-L2，抑制T細(xì)胞功能。阻斷這一通路可以部分恢復(fù)T細(xì)胞的功能，使這些細(xì)胞能夠繼續(xù)殺傷腫瘤細(xì)胞。如antiPD-1單抗Nivolumab、pembrolizumab。淋巴結(jié)腫瘤Anti-PD-1如：Nivolumab抗原呈遞11PD-1癌癥免疫治療(2)PD-1簡介1992年，日本京都大學(xué)本庶佑教授偶然發(fā)現(xiàn)了免疫細(xì)胞上有一個(gè)蛋白PD-1。但并沒有研究出它在免疫調(diào)節(jié)的作用。1999年到2000年間，華裔科學(xué)家陳列平和他的團(tuán)隊(duì)率先發(fā)現(xiàn)腫瘤微環(huán)境中，特別是腫瘤細(xì)胞上過度產(chǎn)生一個(gè)免疫球蛋白樣的分子，并將其命名為B7-H1（又稱PD-L1），但當(dāng)時(shí)他并不知道PD-1與PD-L1的聯(lián)系。美國哈佛大學(xué)教授弗雷曼發(fā)現(xiàn)上述兩人各自發(fā)現(xiàn)的分子居然是相互反應(yīng)的兩個(gè)分子，由此誕生一個(gè)免疫調(diào)節(jié)的分子信號(hào)通路，被稱作PD-L1/PD-1免疫負(fù)調(diào)節(jié)信號(hào)通路。截至到目前，F(xiàn)DA已經(jīng)批準(zhǔn)了5個(gè)PD-1/PD-L1抗體藥物PD-1癌癥免疫治療(2)PD-1是什么？PD-1全稱程序性死亡受體1（programmeddeath1），是一種重要的免疫抑制分子，為CD28超家族成員。以PD-1為靶點(diǎn)的免疫調(diào)節(jié)在抗腫瘤、抗感染、抗自身免疫性疾病及器官移植存活等方面均有重要的意義。其配體PD-L1也可作為靶點(diǎn)，相應(yīng)的抗體也可以起到相同的作用。PD-L1全稱程序性死亡受體-配體1（programmedcelldeath-Ligand1），是大小為40kDa的第一型跨膜蛋白。正常情形下免疫系統(tǒng)會(huì)對聚集在淋巴結(jié)或脾臟的外來抗原產(chǎn)生反應(yīng)，促進(jìn)具有抗原特異性的T細(xì)胞增生。而細(xì)胞程序化死亡受體-1（PD-1）與細(xì)胞程式死亡-配體1（PD-L1）結(jié)合，可以傳導(dǎo)抑制性的信號(hào)，減低T細(xì)胞的增生。PD-1癌癥免疫治療(2)T-細(xì)胞的免疫應(yīng)答機(jī)制T細(xì)胞活化的條件（雙信號(hào)激活）信號(hào)1：TCR-Ag-MHC三元體的形成，在此過程中，CD3分子將抗原信息傳遞到細(xì)胞內(nèi)，啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)的活化過程。信號(hào)2：CD28-B7、CD2-LFA-3、LFA-1-ICAM-1等，增強(qiáng)了T細(xì)胞與APC間的粘附作用；同時(shí)向T細(xì)胞傳遞協(xié)同刺激信號(hào)，使之活化并產(chǎn)生多種細(xì)胞因子(MAF、MCF、MIF、LT、IFN-γ等)。如無第二信號(hào)，則T細(xì)胞處于不應(yīng)答狀態(tài)。PD-1癌癥免疫治療(2)PD-1受體表達(dá)與T細(xì)胞表面和初級(jí)B細(xì)胞的表面，在這些細(xì)胞的分化和凋亡中發(fā)揮作用。PD-1有兩個(gè)配體，分別是PD-L1(B7-HI)和PD-L2(B7-DC)。PD-L1蛋白廣泛表達(dá)于活化T、B細(xì)胞和巨噬細(xì)胞。PD-L1與T細(xì)胞上的受體PD-1相互作用，會(huì)抑制T細(xì)胞的活化，引起T細(xì)胞凋亡，在免疫應(yīng)答和負(fù)性調(diào)控方面發(fā)揮著重要作用。PD-1癌癥免疫治療(2)PD-1/PD-L1與免疫剎車及免疫逃逸PD-1癌癥免疫治療(2)腫瘤細(xì)胞逃避T細(xì)胞摧毀的一種途徑是通過在它表面產(chǎn)生PD-L1，當(dāng)免疫細(xì)胞T細(xì)胞表面的PD-1識(shí)別PD-L1后，可以傳導(dǎo)抑制行信號(hào)，T細(xì)胞就不能發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞和向腫瘤細(xì)胞發(fā)出攻擊信號(hào)。PD-1是通過解除腫瘤細(xì)胞逃避免疫系統(tǒng)的新型免疫療法。PD-1免疫療法的作用機(jī)制是針對PD-1或PD-L1設(shè)計(jì)特定的蛋白質(zhì)抗體，阻止PD-1和PD-L1的識(shí)別過程，部分恢復(fù)T細(xì)胞功能，從而使T細(xì)胞可以殺死腫瘤細(xì)胞。PD-1癌癥免疫治療(2)PD-1/PD-L1抗體的治療策略TreatmentStrategyofPD-1/PD-L1AntibodyPD-1癌癥免疫治療(2)PD-1免疫療法最新研究PD-1癌癥免疫治療(2)已獲批上市的5大PD1/PD-L1癌癥免疫藥物Bavencio（avelumab）2017年3月，輝瑞和德國默克生產(chǎn)的Bavencio20mg/ml注射液以優(yōu)先審評的方式獲FDA加速批準(zhǔn)上市，成為首個(gè)獲批用于治療12歲以上青少年及成人轉(zhuǎn)移性默克爾細(xì)胞癌（MerkelCellCarcinoma）患者。Tecentriq（atezolizumab）2016年5月，羅氏的Tecentrip獲FDA批準(zhǔn)用于尿路上皮癌（膀胱癌）的治療，是第一個(gè)上市的PD-L1抑制劑。Opdivo（nivolumab）2014年12月，百時(shí)美施貴寶的Opdivo獲FDA加速批準(zhǔn)用于晚期黑色素瘤患者。Keytruda（pembrolizumab）2014年9月，默沙東的Keytruda獲FDA批準(zhǔn)用于治療不可切除或轉(zhuǎn)移的黑色素瘤，是FDA批準(zhǔn)的首個(gè)PD-1抑制劑。Imfinzi（durvalumab）2017年5月，英國和瑞士阿斯利康生產(chǎn)的Imfinzi獲FDA加速批準(zhǔn)，用于治療在含鉑化療期間或之后或在含鉑新輔助或輔助化療12個(gè)月之內(nèi)病情惡化的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌。PD-1癌癥免疫治療(2)Tecentriq

(atezolizumab)

Tecentriq（MPDL3280A），也叫Atezolizumab，已經(jīng)被FDA批準(zhǔn)用于治療晚期的膀胱癌，是羅氏的重磅抗癌藥物，也是唯一一個(gè)獲批的PD-L1抗體藥物。Tecentriq還有很多其他腫瘤的臨床數(shù)據(jù)，包括腸癌、乳腺癌、小細(xì)胞肺癌和卵巢癌等。PD-1癌癥免疫治療(2)Keytruda

（Pembrolizumab）

Keytruda是一種程序性死亡受體-1（PD-1）阻斷劑，是PD-1的細(xì)胞通路的第一個(gè)被批準(zhǔn)的藥物。目前被批準(zhǔn)治療：黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、頭頸癌鱗狀細(xì)胞癌、經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤、尿路上皮癌、MSI-H/dMMR實(shí)體瘤。

PD-1癌癥免疫治療(2)Opdivo

（nivolumab）

Opdivo是一個(gè)人程序死亡受體-1（PD-1），適用為阻斷抗體治療。目前可用于治療：黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、腎細(xì)胞癌、經(jīng)典霍奇金淋巴瘤、頭頸癌鱗狀細(xì)胞瘤、尿路上皮癌。PD-1癌癥免疫治