生物醫(yī)用高分子材料

醫(yī)用高分子材料一、生物醫(yī)用材料的定義

〔Biomedicalmaterials〕

對(duì)生物體進(jìn)行診斷、治療和置換損壞組織、器官或增進(jìn)其功能的材料。2023/12/25材料9.1概述按材料來(lái)源分〔1〕醫(yī)用金屬和合金。主要用于承力的骨、關(guān)節(jié)和牙等硬組織的修復(fù)和替換。不銹鋼、鈷基合金、鈦及鈦合金是目前醫(yī)用合金的三大支柱。醫(yī)用合金還有鉭、鈮和貴金屬等?！?〕醫(yī)用高分子生物材料。高分子化合物是構(gòu)成人體絕大局部組織和器官的物質(zhì)，醫(yī)用高分子生物材料包括合成〔如：聚酯、硅橡膠〕和天然高分子〔如：膠原、甲殼素〕。近來(lái)，生物降解高分子材料得到重視?！?〕醫(yī)用生物陶瓷。有惰性生物陶瓷和活性生物陶瓷〔羥基磷灰石陶瓷、可吸收磷酸三鈣陶瓷等〕〔4〕醫(yī)用生物復(fù)合材料。如羥基磷灰石涂復(fù)鈦合金，炭纖維或生物活性玻璃纖維增強(qiáng)聚乳酸等高分子材料?！?〕生物衍生材料。這類(lèi)材料是將活性的生物體組織，包括自體和異體組織，經(jīng)處理改性而獲得的無(wú)活性的生物材料。2023/12/25材料

二、生物醫(yī)用材料的分類(lèi)生物衍生材料①取自患者自體的組織

例如：采用自身隱靜脈作為冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)的血管替代物②取自其他人的同種組織例如：利用他人角膜治療患者的角膜疾?、蹃?lái)自其它動(dòng)物的異種組織例如：采用豬的心臟瓣膜代替人的心臟瓣膜，治療心臟病等。2023/12/25材料2023/12/25材料聚四氟乙烯人工關(guān)節(jié)2023/12/25材料例如：德國(guó)產(chǎn)品UHMWPE材料ISO5834-2ASTMF648可用為人工關(guān)節(jié)、人工骨骼植入人體極低的能耗……人工心臟瓣膜2023/12/25材料組織工程人工骨缺損修復(fù)示意圖2023/12/25材料2023/12/25材料三、生物醫(yī)用高分子材料分類(lèi)用途制備2023/12/25材料按用途分類(lèi)手術(shù)治療用高分子材料縫合線(xiàn)，黏膠劑，止血?jiǎng)鞣N導(dǎo)管，引流管，一次性輸血輸液器材藥用及藥物傳遞用高分子材料靶向性高分子載體〔肝靶向性，腫瘤靶向性〕，高分子藥物〔干擾素，降膽敏〕，高分子控制釋放載體〔膠囊，水凝膠，脂質(zhì)體〕人造器官或組織人造皮膚，血管，骨，關(guān)節(jié)，腸道，心臟，腎等2023/12/25材料1.分類(lèi)2023/12/25材料制備生物醫(yī)用高分子材料？化學(xué)家合成原始材料并檢測(cè)各項(xiàng)理化指標(biāo)生物學(xué)家檢測(cè)材料生物毒性及生物相容性醫(yī)學(xué)家做臨床動(dòng)物試驗(yàn)-人體試驗(yàn)化學(xué)工程師制造生物醫(yī)用高分子材料臨床應(yīng)用2023/12/25材料化學(xué)家來(lái)做第一步2.生物醫(yī)用材料市場(chǎng)開(kāi)展概況2023/12/25材料全球生物醫(yī)用材料市場(chǎng)2023/12/25材料中國(guó)生物醫(yī)用材料市場(chǎng)我國(guó)生物醫(yī)學(xué)材料的生物醫(yī)學(xué)工程產(chǎn)業(yè)的市場(chǎng)增長(zhǎng)率高達(dá)28％(全球市場(chǎng)增長(zhǎng)率20%),居全球之首。我國(guó)人工關(guān)節(jié)替換年增長(zhǎng)率高達(dá)30％，遠(yuǎn)高于美國(guó)的4％。

----------------國(guó)家科技部資料2023/12/25材料775萬(wàn)肢殘患者和每年新增的300萬(wàn)骨損傷患者 --------需要大量骨修復(fù)材料2000萬(wàn)心血管病患者 --------每年需要24萬(wàn)套人工心瓣膜腎衰患者 --------每年需要12萬(wàn)個(gè)腎透析器……2023/12/25材料2023/12/25材料3.Historyofpolymericbiomaterials1943年賽璐珞薄膜開(kāi)始用于血液透析1949年

美國(guó)首先發(fā)表了醫(yī)用高分子的展望性論文。在文章中，第一次介紹了利用PMMA作為人的頭蓋骨、關(guān)節(jié)和股骨，利用聚酰胺纖維作為手術(shù)縫合線(xiàn)的臨床應(yīng)用情況。50年代，有機(jī)硅聚合物被用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，使人工器官的應(yīng)用范圍大大擴(kuò)大，包括器官替代和整容等許多方面。

DrugcontrolledreleaseTissueengineeringGenetherapy此后，一大批人工器官在50年代試用于臨床。如人工尿道〔1950年〕、人工血管〔1951年〕、人工食道〔1951年〕、人工心臟瓣膜〔1952〕、人工心肺〔1953年〕、人工關(guān)節(jié)〔1954年〕、人工肝〔1958年〕等。進(jìn)入60年代，醫(yī)用高分子材料開(kāi)始進(jìn)入一個(gè)嶄新的開(kāi)展時(shí)期。2023/12/25材料1960s可生物降解聚合物，如：Polylactide(PLA)1970-80s隱形眼鏡〔Contactlens〕，藥物控制釋放(drugcontrolledrelease)1990s-聚合物在生物醫(yī)用材料中的占有率超過(guò)一半2023/12/25材料2023/12/25材料

高分子材料雖然不是萬(wàn)能的，不可能指望它解決一切醫(yī)學(xué)問(wèn)題，但通過(guò)分子設(shè)計(jì)的途徑，合成出具有生物醫(yī)學(xué)功能的理想醫(yī)用高分子材料的前景是十分廣闊的。有人預(yù)計(jì)，在21世紀(jì)，醫(yī)用高分子將進(jìn)入一個(gè)全新的時(shí)代。除了大腦之外，人體的所有部位和臟器都可用高分子材料來(lái)取代。仿生人也將比想象中更快地來(lái)到世上。2023/12/25材料4.醫(yī)用高分子材料的要求〔Requirementsforbiomedicalpolymers〕Basicrequirements平安性Biocompatibility/Biostability/Biodegradability滅菌性Sterilizability2023/12/25材料2023/12/25材料RequirementsforbiomedicalpolymersOtherrequirementsaccordingtospecificapplications加工成型性machine-shapingproperties機(jī)械性能與穩(wěn)定性Mechanicalproperties環(huán)境敏感性Environmentalsensitivity外表性能與結(jié)構(gòu)多空性Surfaceproperties/Porosity親疏水性Hydrophilicity/hydrophobicity……2023/12/25材料①不會(huì)致癌

根據(jù)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理論認(rèn)為，人體致癌的原因是由于正常細(xì)胞發(fā)生了變異。當(dāng)這些變異細(xì)胞以極其迅速的速度增長(zhǎng)并擴(kuò)散時(shí)，就形成了癌。而引起細(xì)胞變異的因素是多方面的，有化學(xué)因素、物理因素，也有病毒引起的原因。平安性②具有良好的血液相容性

當(dāng)高分子材料用于人工臟器植入人體后，必然要長(zhǎng)時(shí)間與體內(nèi)的血液接觸。因此，應(yīng)用高分子對(duì)血液的相容性是所有性能中最重要的。2023/12/25材料通常，當(dāng)人體的表皮受到損傷時(shí)，流出的血液會(huì)自動(dòng)凝固，稱(chēng)為血栓。血液相容性指材料在體內(nèi)與血液接觸后不發(fā)生凝血、溶血現(xiàn)象，不形成血栓。實(shí)際上，血液在受到以下因素影響時(shí)，都可能發(fā)生血栓：①血管壁特性與狀態(tài)發(fā)生變化；②血液的性質(zhì)發(fā)生變化；③血液的流動(dòng)狀態(tài)發(fā)生變化。2023/12/25材料③具有良好的組織相容性有些高分子材料本身對(duì)人體有害，不能用作醫(yī)用材料。而有些高分子材料本身對(duì)人體組織并無(wú)不良的影響，但在合成、加工過(guò)程中不可防止地會(huì)殘留一些單體，或使用一些添加劑。當(dāng)材料植入人體以后，這些單體和添加劑會(huì)慢慢從內(nèi)部遷移到外表，從而對(duì)周?chē)M織發(fā)生作用，引起炎癥或組織畸變，嚴(yán)重的可引起全身性反響。2023/12/25材料滅菌性

高分子材料在植入體內(nèi)之前，都要經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的滅菌消毒。目前滅菌處理一般有三種方法：蒸汽滅菌、化學(xué)滅菌、γ射線(xiàn)滅菌。國(guó)內(nèi)大多采用前兩種方法。因此在選擇材料時(shí)，要考慮能否耐受得了。2023/12/25材料能經(jīng)受必要的清潔消毒措施而不產(chǎn)生變性機(jī)械強(qiáng)度2023/12/25材料2023/12/25材料表9-1高分子材料在狗體內(nèi)的機(jī)械穩(wěn)定性材料名稱(chēng)植入天數(shù)機(jī)械強(qiáng)度損失/％尼龍-676174.6107380.7滌綸樹(shù)脂78011.4聚四氟乙烯6775.35.材料界面性質(zhì)對(duì)血液相容性的關(guān)系材料界面性質(zhì)與血液界面性能的不同可能造成吸附改變蛋白質(zhì)的形狀以及排列，產(chǎn)生溶血、凝血或者血栓改善措施強(qiáng)親水或強(qiáng)疏水外表親水或疏水微相別離的聚合物外表引入生物相容性物質(zhì)〔肝素、白蛋白等〕引入負(fù)離子〔血液中多組分呈負(fù)電性〕生成偽內(nèi)膜2023/12/25材料①高分子材料外表親/疏水性的改善強(qiáng)疏水：對(duì)血液成分吸附能力小，因此血液相容性好，如：聚四氟乙烯強(qiáng)親水：吸水后與血液外表性能接近，減小對(duì)蛋白質(zhì)的吸附，如：聚氧化乙烯〔非常重要的抗凝血材料〕添加聚氧化乙烯〔分子量6000〕于凝血酶溶液中，可防止凝血酶對(duì)玻璃的吸附。2023/12/25材料通過(guò)接枝改性調(diào)節(jié)高分子材料外表分子結(jié)構(gòu)中的親水基團(tuán)與疏水基團(tuán)的比例，使其到達(dá)一個(gè)最正確值，也是改善材料血液相容性的有效方法。2023/12/25材料②制備具有微相別離結(jié)構(gòu)的材料研究發(fā)現(xiàn)，具有微相別離結(jié)構(gòu)的高分子材料對(duì)血液相容性有十分重要的作用。2023/12/25材料它們根本上是嵌段共聚物和接枝共聚物。其中研究得較多的是聚氨酯嵌段共聚物，即由軟段和硬段組成的多嵌段共聚物，其中軟段一般為聚醚、聚丁二烯、聚二甲基硅氧烷等，形成連續(xù)相；硬段包含脲基和氨基甲酸酯基，形成分散相。2023/12/25材料美國(guó)Ethicon公司推薦的四種醫(yī)用聚醚氨酯：Biomer，Pellethane，Tecoflex和Cardiothane根本上都屬于這一類(lèi)聚合物。原因被認(rèn)為是親水和疏水的蛋白質(zhì)被吸附于不同的微相區(qū)間，不會(huì)激活血小板外表的糖蛋白，血小板的特異識(shí)別功能表現(xiàn)不出來(lái)。2023/12/25材料③高分子材料的肝素化肝素是一種硫酸多糖類(lèi)物質(zhì)〔見(jiàn)下式〕，含有—SO3-，—COO-及—NHSO3-等功能基團(tuán)。是最早被認(rèn)識(shí)的天然抗凝血產(chǎn)物之一。2023/12/25材料將肝素通過(guò)接枝方法固定在高分子材料外表上以提高其抗凝血性，是使材料的抗凝血性改變的重要途徑。在高分子材料結(jié)構(gòu)中引入肝素后，在使用過(guò)程中，肝素慢慢地釋放，能明顯提高抗血栓性。2023/12/25材料2023/12/25材料人工合成的仿肝素共聚物，同樣具有較好的抗凝血功能④使材料外表帶上負(fù)電荷的基團(tuán)例如：將芝加哥酸〔1-氨基-8-萘酚-2,4-二磺酸萘〕〔見(jiàn)下式〕引入聚合物外表后，可減少血小板在聚合物外表上的粘附量，抗疑血性提高。2023/12/25材料⑤材料外表偽內(nèi)膜化人們發(fā)現(xiàn)，大局部高分子材料的外表容易沉漬血纖蛋白而凝血。如果有意將某些高分子的外表制成纖維林立狀態(tài)，當(dāng)血液流過(guò)這種粗糙的外表時(shí)，迅速形成穩(wěn)定的凝固血栓膜，但不擴(kuò)展成血栓，然后誘導(dǎo)出血管內(nèi)皮細(xì)胞。這樣就相當(dāng)于在材料外表上覆蓋了一層光滑的生物層—偽內(nèi)膜。這種偽內(nèi)膜與人體心臟和血管一樣，具有光滑的外表，從而達(dá)到永久性的抗血栓。2023/12/25材料9.2生物惰性醫(yī)用高分子材料聚氯乙烯有機(jī)硅類(lèi)滌綸聚四氟乙烯聚丙烯高密度聚乙烯聚丙烯酸酯類(lèi)聚氨酯室溫固化環(huán)氧樹(shù)酯精制天然橡膠無(wú)機(jī)高分子聚磷腈2023/12/25材料2023/12/25材料表9-2用于人工臟器的局部高分子材料人工臟器高分子材料心臟嵌段聚醚氨酯彈性體、硅橡膠腎臟銅氨法再生纖維素，醋酸纖維素，聚甲基丙烯酸甲酯，聚丙烯腈，聚砜，乙烯-乙烯醇共聚物（EVA），聚丙烯，聚碳酸酯，聚甲基丙烯酸-β-羥乙酯肝臟賽璐玢（cellophane），聚甲基丙烯酸-β-羥乙酯胰臟共聚丙烯酸酯中空纖維肺硅橡膠，聚丙烯中空纖維，聚烷砜關(guān)節(jié)、骨超高分子量聚乙烯，高密度聚乙烯，聚甲基丙烯酸甲酯，尼龍，聚酯皮膚硝基纖維素，聚硅酮-尼龍復(fù)合物，聚酯，甲殼素角膜聚甲基丙烯酸甲酯，聚甲基丙烯酸-β-羥乙酯，硅橡膠玻璃體硅油，聚甲基丙烯酸-β-羥乙酯鼻、耳硅橡膠，聚乙烯血管聚酯纖維，聚四氟乙烯，嵌段聚醚氨酯人工紅血球全氟烴人工血漿羥乙基淀粉，聚乙烯基吡咯烷酮膽管硅橡膠2023/12/25材料表9-2用于人工臟器的局部高分子材料2023/12/25材料BiodegradablepolymersPoly(anhydride)sPoly(lactide-co-glycolide)PLGAPolylactidePLAPolyglycolidePGAPoly(ε-caprolactone)PCLPoly(1,3-trimethylenecarbonate)PTMCAliphaticpolyestersAliphaticpolycarbonatesPolyphosphates聚乳酸聚2-羥基乙酸9.3可降解生物高分子材料

〔biodegradablepolymers〕結(jié)構(gòu)與性能合成應(yīng)用2023/12/25材料2023/12/25材料2023/12/25材料2023/12/25材料2023/12/25材料合成可降解高分子材料〔syntheticbiodegradablepolymers〕

聚酯聚碳酸酯聚磷酸酯聚酸酐2023/12/25材料聚乳酸聚2-羥基乙酸2023/12/25材料

-羥基丙酸2023/12/25材料〔乳酸二聚體〕2023/12/25材料用途手術(shù)縫合線(xiàn)骨固定材料組織修補(bǔ)材料藥物控制釋放材料2023/12/25材料聚2-羥基乙酸〔聚乙交酯〕商品名：Dexon，體內(nèi)降解速度快，用于手術(shù)縫合線(xiàn)，適合2-4周愈合的傷口2023/12/25材料聚〔丙交酯-乙交酯〕2023/12/25材料2023/12/25材料天然可降解高分子材料膠原蛋白，纖維蛋白甲殼素、殼聚糖、淀粉、纖維素海藻酸鈉衍生物可吸收縫線(xiàn)藥物控釋載體人工皮膚2023/12/25材料2023/12/25材料甲殼質(zhì)甲殼素與殼聚糖甲殼素是一種的線(xiàn)性多糖。昆蟲(chóng)殼皮、蝦蟹殼中均含有豐富的甲殼素。殼聚糖為甲殼素的脫乙酰衍生物，由甲殼素在40％～50％濃度的氫氧化鈉水溶液中110～120℃下水解2～4h得到。2023/12/25材料

甲殼素能為肌體組織中的溶菌酶所分解，已用于制造吸收型手術(shù)縫合線(xiàn)。其抗拉強(qiáng)度優(yōu)于其他類(lèi)型的手術(shù)縫合線(xiàn)。在兔體內(nèi)試驗(yàn)觀察，甲殼素手術(shù)縫合線(xiàn)4個(gè)月可以完全吸收。甲殼素還具有促進(jìn)傷口愈合的功能，可用作傷口包扎材料。甲殼素膜用于覆蓋外傷或新鮮燒傷的皮膚創(chuàng)傷面時(shí)，具有減輕疼痛和促進(jìn)表皮形成的作用，因此是一種良好的人造皮膚材料。2023/12/25材料2023/12/25材料2023/12/25材料2023/12/25材料膠原膠原是人體組織中最根本的蛋白質(zhì)類(lèi)物質(zhì)，至今已經(jīng)鑒別出13種膠原，其中I～I(xiàn)II、V和XI型膠原為成纖維膠原。I型膠原在動(dòng)物體內(nèi)含量最多，已被廣泛應(yīng)用于生物醫(yī)用材料和生化試劑。牛和豬的肌腱、生皮、骨骼是生產(chǎn)膠原的主要原料。2023/12/25材料2023/12/25材料由各種物種和肌體組織制備的膠原差異很小。最根本的膠原結(jié)構(gòu)為由三條分子量大約為1×105的肽鏈組成的三股螺旋繩狀結(jié)構(gòu)，直徑為1～1.5nm，長(zhǎng)約300nm，每條肽鏈都具有左手螺旋二級(jí)結(jié)構(gòu)。膠原分子的兩端存在兩個(gè)小的短鏈肽，稱(chēng)為端肽，不參與三股螺旋繩狀結(jié)構(gòu)。研究證明，端肽是免疫原性識(shí)別點(diǎn)，可通過(guò)酶解將其除去。除去端肽的膠原稱(chēng)為不全膠原，可用作生物醫(yī)學(xué)材料。2023/12/25材料

膠原可以用于制造止血海綿、創(chuàng)傷輔料、人工皮膚、手術(shù)縫合線(xiàn)、組織工程基質(zhì)等。膠原在應(yīng)用時(shí)必須交聯(lián)，以控制其物理性質(zhì)和生物可吸收性。2023/12/25材料

纖維蛋白

纖維蛋白是纖維蛋白原的聚合產(chǎn)物。纖維蛋白原是一種血漿蛋白質(zhì)，存在于動(dòng)物體的血液中。纖維蛋白原在人體內(nèi)的主要功能是參與凝血過(guò)程。2023/12/25材料2023/12/25材料

纖維蛋白具有良好的生物相容性，具有止血、促進(jìn)組織愈合等功能，在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域有著重要用途。纖維蛋白的降解包括酶降解和細(xì)胞吞噬兩種過(guò)程，降解產(chǎn)物可以被肌體完全吸收。降解速度隨產(chǎn)品不同從幾天到幾個(gè)月不等。通過(guò)交聯(lián)和改變其聚集狀態(tài)是控制其降解速度的重要手段。2023/12/25材料天然可降解高分子材料的優(yōu)點(diǎn)原料來(lái)源豐富，廉價(jià)易得可用常規(guī)方法加工成型具有良好的生物相容性不引起異體反響2023/12/25材料藥用高分子高分子藥物高分子藥物載體靶向藥物高分子導(dǎo)向材料2023/12/25材料高分子藥物1.高分子骨架本身具有藥理活性2023/12/25材料p331聚乙烯N-氧吡啶是一種具有藥理活性的高分子，能溶于水中。注射其水溶液或吸入其煙霧劑，對(duì)于治療因大量吸入含游離二氧化硅粉塵所引起的急性和慢性矽肺病有較好效果．并有較好的預(yù)防效果2023/12/25材料聚乙烯磺酸鈉是一種具有抗凝血作用的聚合物．聚乙烯磺酸鈉的聚合單體是乙烯基磺酸鈉。由于磺酸鈉基團(tuán)的強(qiáng)烈電斥作用，單體不易靠攏，因此，通過(guò)自由基聚合很難得到聚合物。有效的方法是采用等離子引發(fā)聚合。2023/12/25材料

血漿增量劑，用于治療外傷性急性出血及其他原因引起的血容量減少2023/12/25材料

將青霉素與乙烯醇-乙烯胺共聚物以酰胺鍵相結(jié)合，得到水溶性的藥物高分子。這種高分子青霉素在人體內(nèi)停留時(shí)間比低分子青霉素長(zhǎng)30-40倍。高分子載體藥物2023/12/25材料藥物控制釋放目的：使藥物以最小的劑量在特定部位產(chǎn)生療效；優(yōu)化藥物釋放速率以提高療效，降低毒副作用；2023/12/25材料高分子藥物緩釋材料控釋藥物的劑型與技術(shù)口服注射制劑植入制劑噴霧劑經(jīng)皮給藥粘膜貼劑……2023/12/25材料緩釋技術(shù)時(shí)間控制體系靶向技術(shù)部位控制體系智能控制釋放反響控制體系……緩釋機(jī)理擴(kuò)散控制化學(xué)反響控制溶劑活化控制體系磁控制體系2023/12/25材料口服緩釋制劑：新康泰克2023/12/25材料2023/12/25材料2023/12/25材料納米樹(shù)形高分子〔納米在藥物輸運(yùn)中的應(yīng)用〕作為藥物載體的樹(shù)狀高分子把樹(shù)形高分子設(shè)計(jì)得只在適當(dāng)?shù)挠|發(fā)分子存在的情況下自動(dòng)地膨脹并釋放出藥物使定制的樹(shù)形高分子恰好在需要治療的組織或器官內(nèi)釋放出其運(yùn)載的藥物。代表性藥物控釋系統(tǒng)及公司2023/12/25材料產(chǎn)品領(lǐng)域公司POLYOXWSR控制藥物釋放載體DowChem.Co,USA抗癌藥物增效系統(tǒng)Johnson&Johnson，USA(原Alza)吸收增效劑EastmanChem.Co,USA蛋白質(zhì)藥物釋放AltusBiologiesInc.USA靶向釋放端粒治療TargesomeInc.USA注射制劑PharmaceuticalProfiles,UK治療細(xì)胞,生長(zhǎng)因子釋放RegenTecLtd.UK吸入藥物釋放AcruxLtd.Australia基因轉(zhuǎn)染的新脂質(zhì)體釋放系統(tǒng)NovosomAG,German2023/12/25材料

壁虎膠帶——仿生干型高分子粘合材料聚酰亞胺薄膜利用全范德華力作用原理微制造而成具有緊密排列的規(guī)整微突起結(jié)構(gòu)

1cm2:～3N(300g)蜘蛛人玩具:高15cm重40g覆蓋0.5cm2壁虎膠帶AutumnK.,etal,Nature,2000,405:681-685AutumnK